Download Factores de transcripción (3° mensajeros)

Etiopatogenia de las Leucemias
CLASIFICACION
Se pueden distinguir diversos tipos de leucemias,
según el tipo de células clonadas anormalmente,
como pueden ser:
– Leucemia linfoblástica aguda.
– Leucemia linfoblastica crónica.
– Leucemia mieloblástica aguda.
– Leucemia mieloide crónica.
Etiopatogenia de las Leucemias
Aunque la causa de las leucemias no se conoce con
precisión. Se sabe que hay factores que predisponen a esta
hemopatías.
Gemelos
• Geneticos
Ambientales
Ataxia Telangiectasia
Cromosomopatias
S. Dawn
• Inmunodeficiencias
Radiaciones
Ionizantes
S. De con
W Aldrich
Klinefelter
Tratamientos
radiaciones
por otras neoplasias
• Factores
ambientales
EBV
Agamaglobulinemia
Farmacos
sustancias Qcas,
Bloom(Benzol y sus derivados)
• oVirus
HTLV-1
Pesticidas
S. Schwachman
Fanconi
Citostaticos
Factores solubles (1° mensajero)
TK
(2° mensajeros)
Factores de transcripción (3°
mensajeros)
Los genes que codifican las proteínas implicadas en la
regulación de la división celular parecen ser las
responsables de la trasformación neoplásica.
Regulación del Ciclo Celular
•Ciclinas
Son una familia de proteinas que como lo indican
su nombre son sintetizadas y destruidas durante
el ciclo celular
•CKD (Quinasas Dependientes de Ciclinas)
Catalizan la tranferencias de grupos fosfatos
desde el ATP a la proteina
•Inhibidores de quinasas dependientes de cilcinas
Base genética de las Leucemias
Los cambios genéticos adquiridos contribuyen de una maneras
importante a la patogénesis de leucemias y tienen importantes
implicaciones para la diagnosis y el tratamiento.
Las lesiones genéticas adquiridas incluyen
• Cambios en el número modal de los cromosomas de las células
leucémicas
• Alteraciones estructurales de los cromosomas.
Protooncogenes
Son genes normales que controlan el crecimiento,
desarrollo y diferenciación celular y que por algún
motivo se transforma en oncogenes en las células
cancerosas
La alteración en la actividad de proto-oncogenes
localizados en el sitio de ruptura comprometido en la
translocación o cerca de él, produce generalmente
exceso de una proteína con características normales o
bien una proteína anormal con caracteres híbridos, las
que pueden desempeñar una importante función en la
transformación maligna de las células. Muy
frecuentemente estas proteínas se comportan como
factores de transcripción.
La identificacione molecular de los genes localizados en
los sitios de las alteraciones a permitido identificar
Oncogenes Promotores:
codifican para proteínas implicada en la regulación de la
división celular, su expresión puede llevar a la división
descontrolada de la célula.
Myc, jun, fos ras, etc.
Oncogenes supresores:
Genes que codifican para proteínas cuya función de
inhibición de la proliferación
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Clasificación de los oncogenes según su
participación en el sistema de información de las
células
 1.Factores de crecimiento
SIS, HST, INT-1, INT-2, FGF-5
 2.Tirosiaquinasas
-Receptores de la membrana celular
ERB B1, ERB B2 (NEU), FMS, KIT (locus W), RET, MET, TRK, ROS, SEA
-Proteínas celulares asociadas a la membrana
ICK, SRC, FGR, YES, ABL, FES
 3.Proteínas G
H-RAS, K-RAS, N-RAS, GSP, GIP
 4.Serina/treoninaquinasas citoplasmáticas
MOS, RAF/MIL, PIM1, COT
 5.Proteínas nucleares (factores de transcripción)
ERB-A, JUN, FOS, MYB, MYC, RARA, TAL-1, E2A, LYL-1, PBX,
HOX11, RBTN1, RBTN2, EVI-1, REL, VAV, ETS, SKI
GENES QUIMERICOS
Es el resultado de la unión de segmentos de 2 genes
situados originalmente en cromosomas diferentes, lo
que da lugar a un nuevo gen con características
híbridas, y que codifica una proteína anormal con
caracteres también híbridos.
Los sitios de ruptura cromosómica frecuentemente se originan
en bandas que contienen genes de las Igs o RCT
14q32 (gen IgH),
2p12 (gen IgK),
22q11 (gen IgL),
t(2;8)(p12;q
(8;22)(q24.1;q11.2)
t(8;14)(q24.1;q32)
24.1)
14q11 (complejo genético de las cadenas alfa/delta del RCT),
7q35 (gen de la cadena beta del RCT) y
7p15 (gen de la cadena gamma del RCT).
Genes quiméricos en la LLA
Producto proteico
Translocación
Genes híbridos
Características
Función
Inmunofenotipo
t(1;19)
(q23;p13)
E2A/PBX-1
Homeoproteína
FTpre-B, pro-B
t(17;19)
(q22;p13)
E2A/HLF
ZLb " "
"
t(4;11)
(q21;q23)
HRX/FEL
Ganchos A-T " "
" ,mixtas
t(11;19)
(q23;p13)
HRX/ENL " " "
""
t(9;11)
(p21;q23)
HRX/AF-9
"""
""
t(9;22)
(q34;q11)
BCR/ABL
p190,p210
Tirosinaquinasa
" ,mixtas
Genes quiméricos en la LMA
Producto proteico
Translocación
Genes híbridos
Características Función
Inmunofenotipo
t(15;17)
(q22;q21)
PML/RARA
Dedos de Zn FT
M3
t(11;17)
(q23;q21)
PLZF/RARA
""
M3
t(8;21)
(q22;q22)
AML1/ETO
No esclarecidas M2 (M1,M4)
(probable)
t(6;9)
(p23;q34)
DEK/CAN
""
M2, M4 (M1,M7)
t(4;11)
(p21;q23)
HRX/FEL
Ganchos A-T FT
M5, mixtas
t(9;11)
(p21;q23)
HRX/AF-9
" "M4,M5,mixtas
(M1,M2)
t(11;19)
(q23;p13)
HRX/ENL
" "M4,M5,mixtas
(M1,M2)
t(9;22)
(q34;q11)
BCR/ABL
p190, p210
Tirosinaquinasa
M1 (M0, M2, M4)
CONCLUSIONES
Las técnicas moleculares en el estudio de las leucemias han contribuido
extraordinariamente a un diagnóstico más preciso y también al
diagnóstico de la enfermedad residual y al reconocimiento precoz de las
recaídas subclínicas. Su empleo puede ayudar a tomar decisiones
terapéuticas oportunas en aquellos pacientes que expresen estas
alteraciones,
Conocer las alteraciones moleculares que se producen en las en
enfermedades hematológicas pueden permitir desarrollar terapias
especificas dirigidas a estos blancos
Muchas Gracias