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GENERALIDADES DE DM2
Dr. Alejandro Cob – Endocrinólogo
Hospital San Juan de Dios
Universidad de Costa Rica
Clínica Los Yoses
Clasificación
• I. Diabetes Tipo 1
– Destrucción célula ß
– Deficiencia insulina
• II. Diabetes Tipo 2
– Defecto progresivo en secreción de insulina
– Resistencia a insulina
• III. Otros tipos de DM
• IV. Diabetes gestacional
Criterios diagnósticos de DM
1. GPA ≥ 126 mg/dl (ayuno mínimo de 8h)
2. CTG oral 75 gr: glicemia ≥ 200 mg/dl 2h pos-carga
3. Glicemia al azar ≥ 200 mg/dl asociado a síntomas
clásicos de hiperglicemia
4. A1c ≥ 6.5% (laboratorio certificado y método
estandarizado)
(En caso de duda, confirmar Dx repitiendo una prueba)
Diagnóstico de DM por A1c
• Ventajas
– No requiere ayuno
– Estabilidad pre-analítica
– Menor variabilidad en
situaciones de estrés
• Desventajas
– Costo
– Menor disponibilidad
– Variabilidad étnica,
hemoglobinopatías,
anemias, transfusión,
embarazo, IRC
Categorías de riesgo aumentado de DM
(Prediabetes)
• Alteración de glicemia en ayunas
– Glicemia ay 100 – 125 mg/dl
• Intolerancia a la glucosa
– Glicemia 2hPP en CTG 75 gr 140 – 199 mg/dl
• Hb glicosilada (A1c)
– 5.7 – 6.4%
Criterios para tamizar por diabetes a adultos asintomáticos
•
1. Adultos con IMC ≥25 kg/m² y con 1 o más factores de riesgo adicionales:
– Sedentarismo
– Familiares de primer grado con diabetes
– Etnias con alto riesgo (Ej. Latinos, afroamericanos, …)
– Antec. macrosomía fetal o Dx de DMG
– PA ≥140/90 mmHg o tratamiento antihipertensivo
– HDL col < 35 mg/dl y/o Triglicéridos ˃250 mg/dl
– Mujeres con PQO
– Exámenes previos en rango de categoría de riesgo (Pre-diabetes)
– Otras condiciones clínicas asociadas a insulinorresistencia (Ej. acantosis
nigricans, obesidad severa)
– Historia de ECV
•
•
2. En ausencia de estos factores de riesgo, iniciar tamizaje a los 45 años
3. Si el resultado es normal, repetir c/3 años o menos según el riesgo. Pacientes
con prediabetes examinar cada año.
ADA Standards of Medical Care in Diabetes 2012
Resistencia a la Insulina
Factores genéticos
Factores ambientales
•
•
•
•
•
•
•
• Embarazo
• Sedentarismo
• Calidad y cantidad de
alimentos
• Pubertad, envejecimiento
• Tabaquismo
• Obesidad (Adiposidad)
PPARG
CAPN10
KCNJ11
TCF7L2
HHEXIIDE
KCNQ1
MC4R
Obesidad
↑ Citokinas
•TNF α
•IL 6
Señales inflamatorias
•NF kß
•RB prot 4
Resistencia
Insulina
Supresores
señalización de
Citokina 3
Desbalance hormonal
•↑ Leptina
•↓ Adiponectina
•↑ Glucagon
↑ Ac grasos no esterificados
•↑ diacylglicerol
•↑ acylCoA graso
SECRECIÓN POSTINGESTA DE INSULINA Y
GLUCAGÓN EN PERSONAS SIN Y CON DMT2
Glucemia
(mg%)
Insulina
(µU/ml)
Glucagón
(pg/ml)
360
330
300
270
240
110
80
Alimento
Diabetes tipo 2 (n = 12)
Personas normales (n = 11)
120
90
60
30
0
Respuesta de la insulina
tardía o disminuida
140
130
120
110
100
90
Glucagón no suprimido
-60
0
60
120 180 240 Tiempo (min)
Adaptado de Müller WA y cols. N Engl J Med
283:109,1970
Etapas de la DM2 en relación al funcionamiento
de las células Beta
Pèrdida del
50% en 5
años
100
Masa insular:
53%
75
Función
célula-beta
(%)
50
IGT
25
Hiperglucemia
Postprandial
Masa insular: 24%
Diabetes tipo
2
Diabetes tipo
Diabetes tipo
fase I
2
2
fase II y III
fase IV
0
-12 -10
-6
-2
0
2
6
10
14
Años de diagnóstico
Fuente: UKPDS
El eje enteroinsular
Señales hormonales
• GLP-1
• GIP
Glucagon
(GLP-1)
Señales neurales
Células alfa
Células beta
Pancreas
Modulación
De la
glucemia
Intestino
Insulina
(GLP-1,GIP)
Nutrientes
Adaptado con permiso de Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:75–85. Copyright © 1979 Springer-Verlag.
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
Kieffer T et al. Endocr Rev. 1999;20:876–913.
Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.
32
RESPUESTA A LA INGESTIÓN VS. INFUSIÓN DE
GLUCOSA
Glucosa oral (50 g/400 ml)
isoglucémica
Glucosa intravenosa
Insulina IR (mU/L)
2
0
1
5
1
0
1
0
5
5
0
–10 –5
80
Glucosa plasmática venosa
(mmol/L)
2
0
1
5
Diabetes tipo 2 (n=14)
60
120
180
0
–10–5
Efecto incretina normal
60
4
0
2
0
0
–10–5
* * * * * *
*
60
120
60
120
180
80
Insulina IR (mU/L)
Glucosa plasmática venosa
(mmol/L)
Controles sanos (n=8)
180
Tiempo (minutos)
*p0,05 vs. valor respectivo luego de carga oral
60
Efecto incretina disminuido
4
0
2
0
0
–10–5
* *
*
60
120
180
Tiempo (minutos)
Adaptado de Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
EN LA DIABETES TIPO 2 DISMINUYEN LOS NIVELES DE GLP-1
TNG
20
GLP-1 (pmol/l)
DMT2
15
10
5
0
0
60
120
180
240
Tiempo (min)
*p < 0,05; diabetes tipo 2 vs.
TNG
Adaptado de Toft-Nielsen MB y cols J Clin Endocrinol
Metab;86:3717.2001.
Las dos incretinas principales son
GLP-1 y GIP
• Se han identificado dos incretinas principales:
– Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1)
• Sintetizada y liberada desde las células L del íleo
• Múltiples sitios de acción: células  y  pancreáticas, tracto
gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón
• Las acciones son mediadas por receptores
– Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP)
• Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno
• Sitio de acción: predominantemente las células  pancreáticas;
también actúa sobre los adipocitos
• Las acciones son mediadas por receptores
• El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina
Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens B. Diabete
Metab. 1995;21:311-318.
Resumen
• DM 2 representa una crisis para la salud pública mundial
• Los aspectos fisiopatogénicos más importantes son
– Resistencia a la insulina
– Disfunción del islote pancreático
• Pérdida de masa de células ß
• Alteración en la secreción de insulina
• Pérdida de supresión posprandial de glucagón
• Es una enfermedad de inicio temprano, progresiva e
irreversible con el tratamiento actual
FUNCIONES DEL GLP-1
Incrementa la secreción de insulina
Disminuye la secreción de glucagon
Disminuye el vaciamiento gástrico
Disminuye la ingesta de alimentos
Es parte del freno ileal (disminuye la transición
de los alimentos al intestino distal)
Efecto potencial de protección sobre célula Beta
Las tasas de hipoglucemia severa aumentan a medida que los niveles
de HbA1c disminuyen en pacientes con diabetes
• Principal barrera para el tratamiento intensivo de diabetes
Tasa de hipoglucemia severa,
por 100 pacientes-años
120
100
80
60
40
20
Estudio en pacientes con diabetes tipo 1
0
5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 10.5
HbA1c, %
41
DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329(14):977–986.
Las tasas de hipoglucemia aumentan a medida que los niveles de HbA1c
disminuyen en pacientes con diabetes tipo 2
40
Tasa anual, %
30
Dieta, sulfonilurea
o metformina
20
10
0
0
4
5
6
7
8
9
10
11
HbA1c más reciente, %
42 con autorización de Elsevier, Inc., de Wright y cols. J Diabetes Complications. 2006;20:395–401; autorización conferida por
Reproducido
Copyright Clearance Center, Inc.
3
Factores de riesgo y consecuencias
de hipoglucemia en la diabetes tipo 2
• Factores de riesgo1
– Uso de secretagogos de insulina y tratamiento con
insulina
– Comidas omitidas o irregulares
– Edad avanzada
– Duración de la diabetes
– Conocimientos deficientes sobre hipoglucemia
• Consecuencias2,3
– Control glucémico subóptimo
– Otros efectos en la salud
1. Amiel SA y cols. Diabet Med. 2008;25(3):245–254.
2. Landstedt-Hallin L y cols. J Intern Med. 1999;246(3):299–307.
3. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868–870.
Complicaciones y efectos de la
hipoglucemia severa
Nivel de glucosa plasmática
6
110
100
5 90
80
4
70
60
3
50
40
2
30
1 20
mmol/l
10
mg/dl
44
1. Landstedt-Hallin
L y cols. J Intern Med. 1999;246:299–307.
2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868–870.
Riesgo mayor de arritmia
cardiaca1
Neuroglucopenia
progresiva2
• Repolarización cardiaca
prolongada anormal —
↑ QTc y QTd
• Alteración cognitiva
• Muerte súbita
• Conducta inusual
• Crisis convulsivas
• Coma
• Muerte cerebral
Patrones de inicio de terapia hipoglicemiante en DM 2
Tratamiento previo
HbA1c (%)
•
•
•
•
8.6
8.8
9.1
9.6
Cambios en estilo de vida
Metformina
Sulfonilurea
SU + metformina
5,798 pacientes
1994 – 2002
Según NHANES
Manejo conservador de la glucemia:
acercamiento gradual tradicional
10
Dieta y
ejercicio
OAD
ajuste ascendente
OAD
OAD
de
la
dósis
de
monoterapia
combinación
monoterapia
OAD +
insulina basal
OAD +
múltiples inyecciones
de insulina a diario
9
Media
HbA1c
(%)1 8
7
6
Duración de la diabetes
Complicaciones2
1Adaptado
de Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625–631.
15
2Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412.
Manejo pro-activo de la glucemia:
acercamiento de combinación temprana
10
9
HbA1c
(%)1 8
Dieta y
ejercicio
OAD
monoterapia
OAD
ajuste ascendente
de la dosis
OAD +
insulina basal
OAD + múltiples
inyecciones de insulina
a diario
OAD
combinación
Media
7
6
Duración de la diabetes
Complicaciones2
1Adaptado
de Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.
17
2Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412.
Medicamentos hipoglicemiantes aprobados por FDA
Medicamento
1. Insulina
2. Sulfonilureas
3. Biguanidas
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Año aprobación
1921
1946
1957
– Metformina
1995
Inh. α glucosidasa
Glinidas
Tiazoledinedionas
Análogos GLP-1
Análogos Amilina
Inh. DPP-IV
Bromocriptina
1995
1997
1999
2005
2005
2006
2011
Vía Administración
Parenteral
Oral
Oral
Oral
Oral
Oral
Parenteral
Parenteral
Oral
Oral
Consideraciones para escoger una droga
hipoglicemiante
• Riesgo de eventos adversos
• A1c inicial
• Estado clínico
– Hipoglicemias
– ICC
– Fracturas
• Evolución historia natural
• Costo
• Presencia de co-morbilidades
• Actividades propias del
paciente
• Peso
• Factores de riesgo
cardiovascular
– Oficio
– Estilo de vida
• Preferencia del paciente
Diabetes Care, Diabetologia.
19 April 2012 [Epub ahead of print]
Ventajas de Metformina
1. ˃50 años de experiencia
2. UKPDS: Reducción de IM y mortalidad general
• Mejoría en marcadores de función endotelial e inflamación
3. No hay ↑ peso
4. Combinación aprobada con cualquier otro agente
Metformina
Desventajas y precauciones
• Tolerancia gastrointestinal 10-50%
– Diarrea, dolor abdominal, náuseas
• Riesgo de acidosis láctica
– Fallo renal moderado-severo
– Falla aguda ventricular izquierda
– Uso de medio de contraste yodado
Sulfonilureas
Asociación mas usada
Mayor eficacia
Mayor experiencia
Menos costo
Tiazolidinedionas
Análogos de GLP-1
Inhibidores de DPP
4
Tiazolidinedionas (TZD)
• Mecanismo de acción
– ↑ captación de glucosa en hígado y tejido periférico
– Ligandos farmacológicos de PPARδ que actúan en la transcripción
genética que regula el metabolismo de CHO y lípidos
• Efectos adversos:
– ↑ peso, edema, ICC, anemia, fracturas
• FDA recomienda hacer monitoreo de enzimas hepáticas
Enfoques actuales basados en GLP-1
• Agentes que imitan las acciones de GLP-1 (incretinmiméticos)
– Péptidos que imitan las acciones de GLP-1
• Exenatida
• Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1
endógena
– Inhibidores de DPP-IV
• Sitagliptina
• Vildagliptina
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.
Miméticos de incretinas
• Exenatide
– Aprobado para uso combinado con metformina sola o
en combinación con SU y TZD
– Estudios in vitro promueve neogénesis y proliferación
de precursores de cel ß
– Pérdida de peso
• Inhibidores de DPP4
– Aprobados en monoterapia, y combinación con
metformina , TZD o insulina
Estudio de 52 semanas de Sitagliptina vs. Terapia de adición de Glipizida
a Metformina
Reducciones progresivamente mayores en HbA1c
con HbA1c basal progresivamente más alta
Criterios de inclusión estudio
6.5%–10% =
Media (%) =
<7%
0
Cambio respecto valor
basal en HbA1c (%)
-0.2
-0.4
6.60
6.67
Categoría HbA1C basal
7-<8%
7.41
7.40
8<9%
8.32
8.33
n=82
n=82
>9%
9.35
9.19
n=117
-0.14 n=112
-0.26
n=167
-0.6
-0.59
-0.8
n=179
-0.53
-1
-1.2
-1.11 -1.13
-1.4
-1.6
-1.8
-2
Población por protocolo
Datos en archivo, MSD_____________.
(Resumen de estadística)
Sitagliptina 100 mg/día
Glipizida
n=33
-1.76
n=21
-1.68
Estudio de 52 semanas de Sitagliptina vs. Terapia de adición de Glipizida
a Metformina
Sitagliptina produjo reducción de peso (vs. aumento de
peso) y una incidencia mucho más baja de hipoglucemia
Cambio en peso corporal en el tiempo*
 Entre grupos =
–2.5 kg (p<0.001)
Cambio en LSM respecto a
valor basal a 52 semanas
Glipizida: +1.1 kg
Sitagliptina: – 1.5 kg
50
Hipoglucemia**
40
92
Incidencia (%)
Peso corporal (kg)
94
90
32%
30
p<0.001
20
88
10
4.9%
86
0
12
24
38
Tiempo (semanas)
52
Glipizida (n=416)
Sitagliptina 100 mg/día (n=389)
*Población de todos los pacientes tratados; **Pacientes con por lo menos un episodio
Datos en archivo, MSD_____________.
(Resumen de estadística)
0
Semana 52
Glipizida (n=584)
Sitagliptina 100 mg/día (n=588)
Nuevas terapias hipoglicemiantes
• Bromocriptina
– Aprobado por FDA
– Mecanismo desconocido
– Actividad dopaminérgica disminuida en SNC en
enfermedades metabólicas
– Aumento resistencia a la insulina
– Dosis 1.25 – 5 mg x d
– No hipoglicemias
– No aumento riesgo cardiovascular
Nuevas terapias hipoglicemiantes
• Inhibidor del transportar sodio-glucosa 2 (SGLT-2)
–
–
–
–
–
–
SGLT-2 presente en túbulos proximales
Reabsorbe la mayoría de la glucosa filtrada
Oral
Disminuye absorción renal de glucosa
Aumenta excreción renal de glucosa
Disminuye glucosa plasmática ayunas y postprandial
Guidelines for Glycemic, BP, & Lipid Control
American Diabetes Assoc. Goals
HbA1C
Preprandial
glucose
Postprandial
glucose
< 7.0% (individualization)
70-130 mg/dL (3.9-7.2 mmol/l)
< 180 mg/dL
Blood pressure < 130/80 mmHg
Lipids
HDL = high-density lipoprotein; LDL =
low-density lipoprotein; PG = plasma
glucose; TG = triglycerides.
LDL: < 100 mg/dL (2.59 mmol/l)
< 70 mg/dL (1.81 mmol/l) (with overt CVD)
HDL: > 40 mg/dL (1.04 mmol/l)
> 50 mg/dL (1.30 mmol/l)
TG: < 150 mg/dL (1.69 mmol/l)
ADA. Diabetes Care. 2012;35:S11-63
Como llegar a un control glicémico lo más
cercano a lo normal
 Abordaje individual del paciente
 Considerar los principales defectos fisiopatológicos del
paciente (Def. cel ß y α, Resistencia a insulina, producción
hepática de glucosa)
 Usar medicamentos con diferentes mecanismos de acción
 Control de glicemia en ayunas y posprandial
Conclusiones
• Objetivo de control glicémico
Reducir A1c tan:
Bajo…
Temprano…
Prolongado…
Seguro…
Razonablemente…
como sea posible
MUCHAS GRACIAS
T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General
Recommendations
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
[Epub ahead of print]