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CURSO DE DIABETES ALAD LA HABANA CUBA NOVIEMBRE 2014 DRA . ALMA ROSA MONTERROSA EL SALVADOR AGENDA •Generalidades. •Mecanismo de acción. •Eficacia clínica. •Efectos adversos. •Seguridad Cardiovascular •Conclusión. GENERALIDADES METAS DE CONTROL GLUCEMICO EN DIABETES TIPO 2 DIABETICOS EN GENERAL HBA1C= < 7% (R. C ) PACIENTES MENORES DE 65 AÑOS DE RECIEN DIAGNOSTICO Y SIN COMORBILIDADES HBA1C= 6.5% (R. Consenso). ADULTO MAYOR CON DETERIORO FUNCIONAL Y/O COMORBILIDADES LIMITES EN EXPECTANCIA DE VIDA HBA1C = 8% (R.Consenso). Guías AlAD, 2013 Inicie o cambie la terapia cuando la HbA1c ≥7% Normal HbA1c <6% DMT2 controlada 6.1–6.9% Las guías de la ADA recomiendan niveles de HbA1c <7% para todos los pacientes • Metas más estrictas de HbA1c pueden ser adecuadas para ciertos pacientes con enfermedad en etapa temprana, si pueden lograrse sin hipoglicemia significativa u otros efectos adversos • Metas menos estrictas de HbA1c pueden ser apropiadas para pacientes con historia de hipoglicemia, ECV o enfermedad en etapa tardía ECV=cardiovascular; HbA1c=hemoglobina A1c; DMT2= diabetes mellitus. tipo 2 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2011; 34 (Suppl 1): S4–S10. DMT2 no controlada ≥7% Inicie o cambie el tratamiento cuando los niveles de HbA1c ≥7% Menos de 50% de Adultos con Diabetes tipo 2 alcanzan las metas de HbA1c NHANES III 1988–1994 (n=1204) 60 Adultos (%) 50 40 NHANES 1999–2000 (n=370) 48.2 44.3 37.0 35.8 33.9 29.0 30 20 10 0 5.2 HbA1c <7% Presión Arterial <130/80 mmHg Colesterol Total <200 mg/dL Factores de Riesgo CV Saydah SH et al. JAMA. 2004;291:335–342. 7.3 Alcanzan las 3 metas de tx DPP-4 Inhibitors Prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa e Infusion IV 400 Insulina Plasmática (pmol/L) Glucosa Plasmática (mg/dL) 200 50 g Glucosa 150 100 50 0 200 100 0 –30 N=6 300 0 30 60 90 120 150 Tiempo (Min) 180 210 –30 Oral IV IV=intravenosa Adaptado de Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492–498. 0 30 60 90 120 Tiempo (Min) 150 180 210 Comida 360 Glucosa (mg %) Insulina (µU/ml) Glucagón (pg/ml) 330 300 270 240 110 80 Diabetes tipo 2 (n=12) Sujetos normales (n-=11) 120 90 60 30 0 Respuesta retrasada/ deprimida a la insulina 140 130 120 110 100 90 Glucagón no suprimido -60 0 60 120 180 240 Tiempo (min.) Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115. 9 MECANISMO DE ACCION Comida Sin inhibidor de la DPP-4 presente Liberación intestinal GLP-1 GLP-1 activo Con inhibidor de la DPP-4 presente GLP-1 activo DPP-4 DPP-4 GLP-1 inactivo (>80% del conjunto) DPP-4=dipeptidil peptidasa-4; GLP-1= péptido 1 similar a glucacón Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49 (Suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126–1131. Inhibidor De la DPP-4 GLP-1 inactivo DMT2 Glucosa Respuesta Incretinas disminuida Insulina Disfunción del Hiperglicemia islote Glucagón Inhibidor DPP-4 Actividad Incretinas GlucosaProlongada Insulina Mejora función del islote Glucagón DPP-4=dipeptidil peptidasa-4; DMT2=diabetes mellitus tipo 2 Adaptado de Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73. Control Glicémico Mejorado Ca2+ Canal de Ca2+ voltajedependiente Canal de K/ATP ↑ATP/ADP Ca2+ Transportador de glucosa Receptor de GLP-1 cAMP Gránulos de insulina ATP Célula β Pancreática Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. Liberación de insulina •VILDAGLIPITNA (GALVUS) •SITAGLIPTINA (JANUVIA ) •LINAGLIPTINA (TRAJENTA) •SAXAGLIPTINA( KOMBILIZE) •ALOGLIPTINA TABLA 1 INHIBIDORES DPP4 USADOS EN ESTADOS UNIDOS PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES TIPO2 INHIBIDORES DPP4 ESTADO ALOGLIPTINA Combinación Fija con Metformina Combinación fija con Pioglitazona Aprobado en el 2013 Aprobado en el 2013 Aprobado en el 2013 LINAGLIPTINA Combinación Fija con Metformina Aprobado en el 2011 Aprobado en el 2012 SAXAGLIPTINA Combinación fija con Metformina XR Aprobado en el 2009 Aprobado en el 2010 SITAGLIPTINA Combinación fija con Metformina Combinación Fija con Metformina XR Aprobado en el 2005 Aprobado en el 2006 Aprobado en el 2012 Estilo de vida saludable y activo, control del peso Monoterapia inicial Metfromin Alta Bajo riesgo Neutral/perdida GI / acidosis láctica Bajo Eficacia (↓HbA1c) Hipoglucemia Peso Efectos colaterales Costos Combinación 2 agentes Eficacia (↓HbA1c) Hipoglucemia Peso Efectos colaterales Costos Combinación 3 agentes Metformin + Sulfonilurea PESO: TZD Alta Alta Mayoría de los Riesgo moderado Riesgo bajo Ganancia pacientes conGanancia DM2 con Hipoglucemia Edema, IC, Fx sobrepeso / obesidad. Bajo Alto Programa de estilo de vida intensivo Metformin Metformin Metformina + + Sulfonilurea TZDde los GLP-1 agonistas + + receptores TZD SU o o ¿La cirugía I DDP-4 bariátrica? I DDP-4 o o Considere la posibilidad arGLP-1 arGLP-1 o de oLADA en pacientes Insulina Estrategias insulina complejas Metformin + Metformin + Inhibidor DPP4 Intermedia Riesgo bajo Neutral Raro Alto Metformin + Metformin + arGLP-1 Insulina (basal) Alta Riesgo bajo Perdida GI Alto La mas alta Riesgo alto Ganancia Hipoglucemia Variable Insulina Recomendaciones Insulina *adaptadas: múltiples CUANDO OBJETIVO ESDosis EVITAR EL AUMENTO DE PESO Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Estilo de vida saludable y activo, control del peso Monoterapia inicial Metformina Alta Bajo riesgo Neutral/perdida GI / acidosis láctica Bajo Eficacia (↓HbA1c) Hipoglucemia Peso Efectos colaterales Costos Combinación 2 agentes Eficacia (↓HbA1c) Hipoglucemia Peso Efectos colaterales Costos Combinación 3 agentes Metformina + Metformina + Sulfonilurea TZD Inhibidor DPP4 arGLP-1 Alta Riesgo moderado Ganancia Hipoglucemia Bajo Alta Riesgo bajo Ganancia Edema, IC, Fx Alto Intermedia Riesgo bajo Neutral Raro Alto Metformin + Metformina + Metformina + Metformina + Alta Riesgo bajo Perdida GI Alto Metformina + TZD Inhibidor DPP4 arGLP-1 + I DDP-4 o + TZD + TZD arGLP-1 Estrategias insulina complejas Cuando la meta es evitar hipoglucemias Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] 26 Structured Lifestyle Modification Program BMI >30 kg/m2: Consider drugs to reduce weight and GLP-1 agonist BMI ≥35 kg/m2: Consider admission to a bariatric surgery program Clinically Stable Patient Yes HbA1c <8% Specialized management including insulin ≥8% Metformin Metformin + DPP-4 inhibitor HbA1c HbA1c <7% No ≥7% Option: DPP-4 inhibitor Alternative: 2nd generation SU or other <7% ≥7% Option: Basal insulin Alternative: GLP-1 RA instead of DPP-4 inhibitor HbA1c <7% ≥7% Final Goal: BMI ~25 kg/m2, regular physical activity, and control of HbA1c and cardiovascular risk factors BMI = body mass index; SU = sulfonylurea. aDPP-4 inhibitor and GLP-1 agonist not recommended for use in combination. 1. Guías ALAD sobre el Diagnóstico, Control y Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2 con Medicina Basada en Evidencia Edición 2013. http://www.revistaalad.com.ar/website/default.asp. •Reconsider HbA1c goal •Individualize treatment •Specialized management Aumenta los niveles basales y prandiales del GLP-1 Reduce la glucosa basal y prandial Mejora la función beta y alfa pancreática en la DM2 Incrementa la masa de células beta(en animales de experimentación) 5. Aumenta la sensibilidad a insulina 1. 2. 3. 4. EFICACIA CLINICA Vildagliptina y metformina incrementan los niveles de GLP-1 en ayunas por medio de un modo de acción complementario Niveles plasmáticos de GLP-1 intacto en los subgrupos de vildagliptina a los 3 meses Grupo Vilda a 20 19 Solo vilda 19 7 Vilda + met 13 GLP-1 Intacto (pM) 20 Niveles en ayunas de GLP-1 intacto basal y a los 3 meses GLP-1 Intacto (pM) n= Placebo * BL 3 meses BL 3 meses BL=basal; GLP-1=péptido 1 similar a glucagón; met=metformina vilda=vildagliptina *P <0.05 vildagliptina 3 meses vs BL; **P <0.05 vildagliptina agregada a metformina mejoró significativamente a los 3 meses vs BL. a Incluye pacientes solo con vildagliptina y pacientes con vildagliptina más metformina D’Alessio DA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 81–88. ** Tratamiento de adición a la metformina (promedio diario 2.0 g) Duración: 52 semanas Adición a met: vilda vs pio Promedio global LB ~8.4% n= 264 246 HbA1c >9% Promedio LB ~9.7% 63 58 -1.5 -1.5 Cambio promedio ajustado en la HbA1c (%) 0.0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 -1.6 -1.8 -0.9 -1.0 No-inferior* Vilda 50 mg dos veces x día+ met Pio 30 mg una vez x día + met LB=Línea de base; HbA1c=hemoglobina A1c; met=metformina; pio=pioglitazona; vilda=Vildagliptina Población por protocolo. No-inferioridad de Vildagliptina con respecto a pioglitazona establecida en ambos márgenes de 0.4% y de 0.3%, Intervalo de confianza 95% =(-0.05, 0.26). Cambio promedio ajustado derivado del análisis del modelo de covarianza. Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab. 2008; 10: 82–90; Data on file, Novartis Pharmaceuticals, CLAF237A2354 EFECTOS ADVERSOS Add-on treatment to insulin No. of events No. of severe events * No. of events 160 120 113 80 40 0 No. of severe events 185 200 10 8 ** 6 6 4 2 0 0 Vilda 50 mg twice daily + insulin PBO + insulin PBO=placebo; vilda=vildagliptin *P <0.001; **P <0.05 between groups. Fonseca V, et al. Diabetologia 2007; 50: 1148-1155. SEGURIDAD EN EL PERFIL DE TOLERABILIDAD DE INHIBIDORES DPP4 INHIBIDORES DPP4 EFECTOS ADVERSOS LIMITACIONES DE USO Y CONTRAINDICACIONES LINAGLIPTINA Nasofaringitis Hipersensibilidad a Linagliptina tales como: Urticaria, Angioedema, Hiper-reactividad bronquial SEXAGLIPTINA Infección del tracto Urinario, cefalea, infección del tracto respiratorio superior Reducción de dosis para insuficiencia renal SITAGLIPTINA Infección del tracto Urinario, nasofringitis, Cefalea. Hipersensibilidad a Sitagliptina como :Anafilaxis, Angioedema y reducción de dosis en daño renal Jaime A.Davison,MD DPP-4 Inhibitors in Guidelines, Endocr Pract. 2013;19 (No.6) El riesgo de pancreatitis se asocia por el uso de terapia basados en incretinas . 1,269 pacientes hospitalizados por Pancreatitis > Hipertrigliceridemia ( 12.9 Vs. 8.4%) > Uso de Alcohol (3.2% Vs. 0.2%) > Uso de Tabaco (16.4% Vs. 5.5%) Obesidad (19.6% Vs. 9.8%) Colelitiasis (9.1% Vs. 1.3%) Después de ajustar las diferencias de esta población el odds Radio (OR) fue 2.01(95 % (CI 1.37- 3.18)para ocurrencia de PANCREATITIS para pctes con tratamiento con Incretinas (Sitagliptina o Exatinide) durante ≥ 1 mes o 2 años. NO HAY UNA SIGNIFICATIVA ASOCIACIÓN DE PANCREATITIS CON EL TRATAMIENTO CON INCRETINAS. Se recomienda no usar terapia basadas en incretinas en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Jaime Davidson,MD,Endocrine Practice Vol. 19 N0.6 Noviembre/december 2013 SEGURIDAD CARDIOVASCULAR En 26,000 Pacientes (Meta análisis) DPP4 Riesgo en General CV de Eventos : Todas las Causas de Muerte Asociados al uso DPP4 fue : OR para eventos CV Vs. Placebo : MACE (Eventos Cardiov. Mayores): CANCER : 0.76 [95% (CI 0.46- 1.25)] 0.78 [95% ( CI 0.40- 1.25)] 1.04 [95% ( CI 0.70-1.55) ] p=0.89 0.69 [95% (CI 0.53-0.90)] 1.02(0.74 -1.40; P= .90 ) Jaime Davidson,MD,Endocrine Practice Vol. 19 N0.6 Noviembre/december 2013 Los DPP4 no tienen mayor incidencia de CA y son al menos neutrales y probablemente protegen contra eventos cardiovasculares .- En Examine y Savor tiene reportes que esta clase de agentes no aumenta los resultados adversos cardiovasculares, no hay riesgo de pancreatitis o de cáncer pancreático. Jaime Davidson,MD,Endocrine Practice Vol. 19 N0.6 Noviembre/december 2013 DPP-4 (METANALISIS) Hay disminución del riesgo para Eventos Cardiovasculares en este metaanálisis con Linagliptina y Saxagliptina.- Jaime Davidson,MD,Endocrine Practice Vol. 19 N0.6 Noviembre/december 2013 CONCLUSION Bien Tolerados Fácil Uso Pocos Efectos Secundarios Indeseables Con SAVOR y Examine nos dan la Seguridad de no Aumentar Eventos CV Opción Aceptable como segundo Fármaco MUCHAS GRACIAS