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HIPÓTESIS SOBREDOSIS DOPAMINA: EVIDENCIA E IMPLICANCIAS CLÍNICAS David E. Vaillancourt, Daniel Schonfeld, BS, Youngbin Kwak, PhD,4 Nicolaas I. Bohnen, et all Movement Disorders, Vol. 28, No. 14, 2013 Dra. Paulina Meza RESUMEN - INTRODUCCION Levodopa mejora síntomas motores en pacientes EP Terapia dopaminérgica puede mejorar funciones cognitivas en algunos pacientes y EMPEORARLAS EN OTROS. Medicamentos dopaminérgicos pueden afectar estructuras neurales intactas y afectar comportamiento asociado a estas estructuras Aprendizaje inverso, secuencias motoras Relevante en nuestra sociedad por demandas tecnológicas que requiere aprendizaje nuevo motor y adaptación actividades vida diaria TÓPICOS Fisiología de la hipótesis sobredosis dopamina Efectos negativos de medicación dopaminérgica en aprendizaje (inverso, y secuencial motor) Polimorfismos genéticos y alteración aprendizaje Implicancias clínicas y conclusión BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS SOBREDOSIS DOPAMINA 2 subtipos de neuronas dopaminérgicas Neuronas A9 (sust. Negra pars compacta) Vía nigroestriatal Neuronas A10 (área tegmental ventral) Vía mesolímbica y mesocortical inerva sist.limbico y neocortex BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS SOBREDOSIS DOPAMINA Degeneración en sust. Nigra en EP Mayor pérdida ventral lateral Seguido nivel dorsal Diferente envejecimiento normal SN ventral lateral SN dorsal Envía proyecciones dopaminérgicas Envía proyecciones dopaminérgicas PUTAMEN DORSAL ESTRIADO VENTRAL Área tegmental ventral Estudios 18 F-dopa – tomografía emisión positrones) BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS SOBREDOSIS DOPAMINA Gradiente denervación nigroestriatal de dorsal posterior a ventral anterior en EP a través de diferentes estadíos de severidad Precoz y más severo pérdida es putamen dorsal Regiones estriatales ventral y anterior están “salvadas” etapas tempranas enfermedad Base fundamental hipótesis Regiones menos afectadas al inicio, podrían sobreestimularse por administración exógena dopamina BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS SOBREDOSIS DOPAMINA Factores que pueden modular los efectos de la medicación dopaminérgica en el rendimiento, incluyendo las etapas de la enfermedad, la estructura estriatal ocupado por la tarea y el genotipo que regulan la disponibilidad de la dopamina endógena La hipótesis de una sobredosis de dopamina propone : cuando los pacientes con EP están con OFF L-dopa su desempeño en tareas como aprendizaje inverso es óptimo (COF)(estriado ventral), mientras que en tareas set – switching se ve afectada (estriado dorsal). INVERSO es con ON levodopa Efectos sobredosis dopamina en corteza prefrontal vías dopaminérgicas mesocorticales proyectan desde ATV a corteza frontal APRENDIZAJE INVERSO Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON Hallazgo empírico Pacientes con levodopa (ON) Rendimiento aprendizaje inverso se altera comparado con pacientes OFF El aprendizaje inverso se basa estructuras subcorticales ventrales, núcleo accumbes, caudado que están indemnes en EP leve a moderada APRENDIZAJE INVERSO Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON Circuito cuerpo estriado dorsal- frontal Circuito cuerpo estriado ventral - frontal Aprendizaje inverso está deteriorado con ON medicación La dopamina estimula los receptores en ganglios basales y corteza prefrontal (D2 más abundantes gl basales que corteza mecanismo compuerta) APRENDIZAJE INVERSO Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON Estimulación receptor D2 ha sdo probado en sanos Utilizando Bromocriptina Agonista receptor D2 APRENDIZAJE INVERSO (castigo –recompensa) • Buen rendimiento aprendizaje inverso Síntesis dopamina estriado Baja síntesis dopamina estriado • Mal desempeño aprendizaje inverso • RESPONDIERON POSITIVAMENTE BROMOCRIPTINA • Elevado rendimiento aprendizaje inverso • DETERIORO RENDIMIENTO AL USAR BROMOCRIPTINA (más estimulación) Alta síntesis dopamina estriado APRENDIZAJE SECUENCIAS MOTORAS Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON El aprendizaje secuencial motor en FAB es “nudillo-canto-palma” también combinar elementos individuales de acción en un movimiento suave y cohesivo. Conducir, tocar instrumento musical , sirve protocolos rehabilitación física Individuos SANOS , el aprendizaje secuencias motoras se basa cuerpo estriado • Estriado ventral anterior (cuerpo estriado asociativo) • Estriado dorsal posterior (estriado sensorio-motor) APRENDIZAJE SECUENCIAS MOTORAS Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON Diversos estudios indican que el aprendizaje de secuencias motoras se ve alterado por L-dopa Pacientes con Parkinson aprendieron nuevas secuencias motoras más rápido en las primeras etapas enfermedad al estar en OFF, comparado con velocidad de aprendizaje al estar en ON Al convertirse secuencias bien aprendidas las realizan mejor al estar en ON que en OFF ESTUDIO • 14 EP leve moderada • 11 controles sanos • Igual edad • Evaluados aprender secuencia movimientos dedos Evaluados en ON (L-dopa o agonistas) Evaluados en OFF (12-18 hrs ) Al avanzar el aprendizaje, el rendimiento comenzó a mejorar Mejoría aprendizaje temprano = grupo control para fase inicial aprendizake APRENDIZAJE SECUENCIAS MOTORAS Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON Estudio ciego controlado, con placebo 17 pacientes EP y 21 controles sanos Evaluar vías o redes neuronales por RNM funcional Secuencia aprendizaje L-dopa se asocia a disminución reclutamiento neuronal putamen VENTRAL durante fase temprana aprendizaje secuencial motor L-dopa + carbidopa / placebo GENOTIPO Y MEDICACIÓN DOPAMINÉRGICA EN FUNCIÓN COGNITIVA Estudios indican que la medicación dopaminergica puede conducir mal rendimiento en ciertas tareas cognitivas dependiendo del genotipo del paciente COMT baja actividad Rendimiento deficiente y > si estaban con fármacos dopaminergicos EP 288 EP Regulador niveles dopamina – enzima degrada catecolamin COMT alta actividad Influye niveles de dopa en corteza prefrontal Fuerte influencia rendimiento pruebas de memoria trabajo, atención, planificación La actividad de la corteza prefrontal está influenciada por el genotipo de la COMT Mejores resultados y Utilizando RNM funcional mayor actividad EP homocigotos para valina ALTA de corteza ACTIVIDAD COMT frontal –parietal EP homocigotos metionina BAJA en comparación ACTIVIDAD COMT baja actividad IMPLICANCIAS CLÍNICAS Y CONCLUSIONES Claro consenso de gran cantidad de literatura que terapia dopaminérgica puede mejorar funciones cognitivas en algunos pacientes y empeorar en otros La hipótesis sobredosis dopamina da un marco conceptual para comprender las respuestas cognitivas individuales de los pacientes a los fármacos en EP La relación de U invertida entre niveles de dopamina y rendimiento es compleja e incluye muchos factores. factor crítico es topografía denervación nigroestriatal También influye el genotipo individual, la farmacoterapia dopaminérgica, y polimorfismo genes individuales como COMT IMPLICANCIAS CLÍNICAS Y CONCLUSIONES Los efectos sobredosis de dopamina sobre estriado se ha identificado en tareas de aprendizaje inverso y secuencias motoras lo que influye en actualidad pacientes EP avances tecnológicos en sociedad Un indicador clave de efecto adverso de la terapia dopaminérgica, en el aprendizaje es presencia de enfermedad leve, en la cual el efecto de sobredosis de dopamina es más prevalente Puede ayudar : Administrar dosis mínima eficaz , prudente es considerar ejercicio para disminuir síntomas motores (equilibrio y resistencia) Se necesitan estudios para determinar si exceso dopamina exógena dentro estriado anteroventral y proyecciones corticales puede ser factor conductas impulsivas GRACIAS….