Download [+] descargar trabajo

Lacosamida: Nueva opción
terapéutica para el tratamiento de la
Epilepsia
Dra. María Belén Viaggio
Centro de Educación Médica E Investigaciones clínicas “Norberto
Quirno”. CEMIC
Hospital César Milstein
Buenos Aires
Epilepsia recientemente
diagnosticada
47 %
Monoterapia con
primera droga
Cambio a monoterapia
con segunda droga
40 %
Libre de crisis
13 %
Libre de crisis
Respuesta al tratamiento
farmacológico
↓ 40%
Refractarios a monoterapia
Politerapia racional
Alternativas No
farmacológicas
Opciones de Tratamiento
Tónica-clónica
Tónica Mioclónica
Atónica Espasmo
infantil
Ausencia
Variables que afectan la elección inicial
de una DAE
DAE específico
Paciente específico
Lugar específico
Tipo de crisis/Sd
epiléptico
Genética
Disponibilidad
Efectos adversos
Dosis dependiente
Idiosincráticos
Crónicos
Edad/sexo
Costo
Teratogenicidad
Co-medicación
Farmacocinética
Comorbilidad
Interacciones farmacológicas
Cobertura seguros
Formulaciones
Habilidad para tomar tabletas
Cobertura
Opciones de Tratamiento
Agregar o sustituir luego de la falla a la primer
DAE ??
Razones de falla:
o Eventos adversos a bajas dosis: Sustituir
o Inadecuada eficacia
- Sin respuesta: Sustituir
- Respuesta parcial: Agregar 2do DAE (Terapia
adjunta)
Cuando la monoterapia fracasa, la terapia adyuvante (más que la
terapia de sustitución) puede ser una propuesta viable y razonable
Control de crisis epilépticas* con terapia adyuvante o monoterapia de sustitución en
pacientes con un control inadecuado de las crisis con la administración de un primer
FAE bien tolerado
Pacientes (%)
30
26%
17%
20
10
P=NS
0
Fracaso con el primer FAE + FAE
adyuvante
(n=42)

Monoterapia de sustitución
(n=35)
La terapia adyuvante con FAE puede ser más efectiva cuando se inicia
inmediatamente después del fracaso del primer FAE vs. después del segundo FAE
*Libertad o ausencia de crisis epilépticas = sin ningún tipo de crisis epiléptica durante ≥1 año.
Gráfica adaptada de: Kwan P, et al. Seizure. 2000;9:464-468. Utilizada con autorización.
Cual es la mejor combinación de
DAEs: Politerapia racional
Combinación para la cual haya evidencia de
interacción favorable
• Farmacocinética: Disposición de uno sobre
el otro
• Farmacodinámica: Cuando la combinación
produce un beneficio > que el aditivo, en
ausencia de cambios en las
concentraciones séricas
Cual es la mejor combinación de
DAEs: Politerapia racional
Objetivo:
Combinar fármacos para aumentar la eficacia
(sinergia) y disminuir potenciales eventos
adversos
• Combinar fármacos con diferentes
mecanismos de acción
• Evitar perfiles de toxicidad similares
• Evitar sobretratamiento (Muchas DAEs a la
vez)
Epilepsia fármaco resistente
Definición:
Es la falla a 2 o más drogas
antiepilépticas adecuadas, bien
toleradas, apropiadamente elegidas y
utilizadas, administradas en monoterapia
o en combinación.
Kwan P et al. Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad
hoc Task Force of the ILAE Commision on Therapeutic strategies. Epilepsia 2010;
51: 1069-77
Lacosamida: Mecanismo de acción
Aumenta selectivamente la inactivación lenta
de los canales de sodio, sin influir en la rápida
resultando en la estabilización de la hiperexita
bilidad de las membranas neuronales.
Interacción con la Proteína 2 mediadora de
respuesta a Colapsina (CRMP-2), proteína
citosólica involucrada en el crecimiento del
axón y plasticidad neuronal
Fisiología de los canales de sodio dependientes de
voltaje
FAEs clásicos
Reevaluación del potencial
de la membrana
Repolarización
Estado inactivadorápido
Anestésicos locales
(en ms)
Despolarización
Estado en
reposo
Estado inactivadolento
Regulación de la disponibilidad
del canal de sodio
a largo plazo
(durante seg. y más)
VIMPAT
®
Beyreuther BK, et al. CNS Drug Rev. 2007;13:21-42. Utilizada con autorización
Estado abierto
Lacosamida: Indicaciones
• Lacosamida está indicado como terapia adjunta en el
tratamiento de las crisis parciales con o sin
generalización secundaria en pacientes con epilepsia de
17 años de edad o mayores.
• La solución inyectable de Lacosamida para uso
intravenoso está indicada como terapia adjunta en el
tratamiento de las crisis parciales con o sin
generalización secundaria en pacientes con epilepsia de
17 años de edad o mayores cuando la administración
oral no es temporalmente viable
Lacosamida: Farmacocinética
• Farmacocinética lineal
• Tmax: 1-4 hrs después de la administración
oral
• V½ ~13 hrs; estado estable alcanzado en 3
días
• Biodisponibilidad absoluta ~100%
• Los alimentos no afectan la velocidad y el
grado de absorción
• Baja variabilidad inter e intra-paciente
• No se ha observado diferencias por género
o la raza (asiática, afroamericana,
caucásica)
Lacosamida: Farmacocinética
• 95% de la dosis se excreta en la orina (40%
como medicamento sin cambio)
• La desmetilación es la principal ruta
metabólica
• Baja unión a proteínas (<15%)
• Bajo potencial de interacción medicamentomedicamento
• Aumento en las concentraciones de plasma
en pacientes ancianos, en comparación con
pacientes jóvenes (20%)
• Las diferencias no se consideran
clínicamente relevantes
Estudios clínicos Fase II y III que evaluaron la eficacia y seguridad de
VIMPAT ® como terapia adyuvante en pacientes con crisis de inicio parcial
Diseño de los estudios clínicos
Estado
basal
8 semanas
Prop.
1:1:1:1
Estudio 1 – Fase II (N=415)
VIMPAT® 200, 400, 600* mg/día
Prop.
1:1:1
Estudio 2 – Fase III (N=477)
VIMPAT® 200, 400 mg/día
Prop.
1:2:1
Estudio 3 – Fase III (N=402)
VIMPAT® 400, 600* mg/día
Ajuste†
Mantenimiento
12 semanas
Transición/
reducción
2−3 sem
*600 mg/día no es una dosis aprobada; los datos sobre esta dosis no se incluyen en esta presentación.
†Estudios 1 y 3: fase de ajuste de 6 semanas. Estudio 2: fase de ajuste de 4 semanas. Al final de la fase de ajuste se permitió una
reducción de 100-mg en la dosis.
Estudio 1: Ben-Menachem E, et al. Epilepsia. 2007;48:1308-1017. Estudio 2: Halász P, et al. Epilepsia. In Press. Estudio 3: Chung S, et al. Póster
presentado en el 61 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 30 de noviembre – 4 de diciembre de 2007; Philadelphia, PA.
Las características basales combinadas de los estudios
clínicos de registro revelaron una población de pacientes
de dificil control
•
•
•
•
•
•
N=1,294*1,2
Edad media: 38.6 años1,2
Mujeres: 51.1%1,2
Tiempo medio desde el
diagnóstico: 23.7 años1,2
Uso de FAEs durante la vida1,2
– 77% tomó ≥4
– 45% tomó ≥7
FAEs concomitantes1,2
– 1 FAE: 15.5%
– 2 FAEs: 62.4%
– 3 FAEs: 22.0%
•
•
•
•
•
Crisis epilépticas en el estado
basal2
– Parcial simple: 32.1%
– Parcial compleja: 84.0%
– Parcial con generalizaciones
secundarias: 42%
Frecuencia basal mediana de crisis
epilépticas: 10 a 17 durante 28
días2
Intervención quirúrgica previa†:
n=426 (32.9%)2,4
Estimulación del nervio vago:
n=2002,4
– Resección quirúrgica: n=1302,4
*Población “intención de tratar” (pacientes que recibieron el medicamento del estudio y tuvieron ≥1 evaluación de eficacia post-basal). †La
intervención quirúrgica incluye VNS, resección quirúrgica, callosotomía y estimulación cerebral profunda.
1. Chung S, et al. Póster presentado en el 62 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 5-9 de diciembre de 2008; Seattle, WA.
2. Datos en archivo;UCB, Inc.
3. Isojarvi J, et al. Póster presentado en el 623Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 4-8 de diciembre de 2009; Boston, MA.
4. Benbadis S, et al. Póster presentado en el 623Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 4-8 de diciembre de 2009; Boston, MA.
Tasa de pacientes que respondieron al tratamiento en
≥50% desde el estado basal*
60
Terapia actual + placebo
®
Terapia actual + LCM 200 mg/día
®
Terapia actual + LCM 400 mg/día
†
†
Pacientes (%)
49%
46%
†
40%
38%
40
†
35%
28%
21%
18%
20
0
Estudio 1
(N=248)

Estudio 2
(N=339)
Estudio 3
(N=227)
En la población “intención de tratar” de los tres estudios pivotales (Estudios 1, 2 y 3, respectivamente), la de pacientes que
respondieron al tratamiento con LCM 200 mg/día en un ≥50% fue de 33% y 35%; con LCM 400 mg/día fueron 41%, 41% y 38%; vs 22%,
26% y 18% en aquellos que recibieron placebo
*28 días desde el estado basal hasta el mantenimiento; †P<0.05 vs placebo; valor P basado en los datos transformados
logarítmicamente del tratamiento por pares utilizando modelos ANCOVA.
Estudio 1: Ben-Menachem E, et al. Epilepsia. 2007;48:1308-1017. Estudio 2: Halász P, et al. Epilepsia. In Press.
Estudio 3: Chung S, et al. Póster presentado en el 61 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 30 de noviembre a 4 de diciembre de 2007; Philadelphia, PA.
Lacosamida muestra eficacia con un amplio rango de
FAEs que se utilizan comúnmente
≥ 50% de pacientes que respondieron al
tratamiento desde el estado basal*
Terapia actual + Placebo (n = 359)
Terapia actual + LCM 400 mg/día (n = 466)
Levetiracetam
Lamotrigina
LCM + FAEs de
Segunda generación
comúnmente utilizados
Topiramato
Oxcarbacepina
Zonisamida
≥ 50% de pacientes que respondieron al tratamiento (%)
*Durante 28 días desde el estado basal hasta el mantenimiento. Población “intención de
tratar”. Todos los pacientes estaban tomando de 1 a 3 FAEs concomitantes; por lo que
estos grupos podrían no ser mutuamente exclusivos.
Rosenfeld E. et al. Abstract AES 3.246. Epilepsia. 2008;49(supl. 7):451. Rosenfeld W. et al. Póster presentado en el 62 Congreso
Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia: 5-9 de diciembre, 2008; Seattle, WA. Datos en archivo
Los eventos adversos son leves a moderados y están
relacionados con la dosis
Eventos adversos más comunes (%) presentes en el ≥10% de los pacientes
tratados con LCM y mayores al placebo1
Fase de
tratamiento
EA
Ajuste forzado
Mareo
Mantenimiento
Dolor de
cabeza
Náuseas
Diplopía
•
•
Ajuste forzado
Mantenimiento
Ajuste forzado
Mantenimiento
Ajuste forzado
Mantenimiento
Placebo
(n=364)
7%
2%
6%
5%
4%
1%
1%
1%
LCM 200 mg/día
(n=270)
10%
7%
7%
7%
6%
2%
4%
4%
LCM400 mg/día
(n=471)
25%
8%
10%
6%
9%
4%
8%
4%
Los pacientes de estos estudios clínicos fueron tratados con 1 a 3 FAEs concomitantes
Los índices de descontinuación por la presencia de eventos adversos en los pacientes tratados con LCM
200 mg/día y LCM 400 mg/día fueron de 8% y 17%, respectivamente, vs 5% en aquellos que recibieron
placebo
1. Datos en archivo; UCB, Inc.
Eventos adversos potencialmente relacionados con la
cognición durante la Fase de Tratamiento, con una
incidencia de ≥1%
Eventos Adversos
Cognitivos
Placebo (n=364)
LCM 200 mg/día
(n=270)
LCM 400 mg/día
(n=471)
Alteración de la
memoria
1.6%
1.1%
1.5%
Trastorno
cognitivo
0.3%
0.4%
2.1%
Estado de
confusión
0.8%
0%
1.5%
Deficit de
atención
0.5%
0%
1.1%
0%
0%
0.4%
Alteración mental
• En total, 6.1% de los TEAEs estuvieron potencialmente relacionados con la cognición con dosis de
LCM 200 mg/día y 400 mg/día vs. 4.7% de placebo
Hebert D. et al. Póster presentado en el 63 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 4-8 de diciembre, 2009; Boston, MA.
Datos en archivo
Seguridad cardiovascular
• Las amplias evaluaciones de ECG han demostrado que
lacosamida: 1
– No afectó la frecuencia cardiaca
– No prolongó el intervalo QT significativamente (N= 247)
– No se asoció a un efecto relacionado con la dosis o clínicamente
relevante sobre la duración del complejo QRS
• Lacosamida produjo un pequeño incremento del intervalo PR
medio que elevó el riesgo del bloqueo AV de primer grado (un
hallazgo ECG no asociado comúnmente a sintomatología) 2
• Se han notificado algunos eventos adversos de origen
cardiaco incluyendo síncope
– No suelen estar relacionados con la dosis o con bloqueo AV
1. Thomas. Póster presentado en el Congreso Int. de Dolor Neuropático. Berlín, 2007.
2. Control de seguridad de los 3 estudios SP667, 754 y 755 (N=1308)
Recomendaciones de dosificación en
poblaciones especiales
• 300 mg/día es la dosis máxima diaria recomendada
en pacientes con:
– Insuficiencia renal severa (CLCR ≤30 mL/min)
– Enfermedad renal en etapa final
– Insuficiencia hepática leve a moderada
• No recomendada en pacientes con insuficiencia
hepática severa
• Debe considerarse una dosis complementaria de
hasta 50% después de hemodiálisis
Solución inyectable IV: beneficios
Farmacocinética
Lineal
Unión a proteínas
Baja (<15%)
Absorción y
biodisponibilidad
• 100% biodisponibilidad
Monitoreo cardiaco /
respiratorio
No es necesario*
Eventos adversos
• Generalmente similares a los observados
con los comprimidos VIMPAT ®
• Cmax fue alcanzado al final del tiempo de
infusión (velocidad de infusión: 30 minutos
mínimo)
• Baja incidencia de reacciones en el sitio de
reacción
• No hubo reportes de síndrome de guante
morado
Estado estable / fijo
Después de 3 días de la administración
repetida dos veces al día
Lacosamida deberá ser utilizado con precaución en pacientes con problemas de conducción conocidos o con enfermedad cardiaca severa . En estos
pacientes, se recomienda obtener un ECG antes de iniciar el tratamiento con VIMPAT® y después de que lVIMPAT® sea ajustado con una dosis fija.
Lacosamida: Resumen General
• Eficacia
– Mayor reducción en la frecuencia de crisis
epilépticas vs. placebo
– Eficacia al reducir en más de la mitad que el placebo
las crisis epilépticas
– Probado con un amplio rango de FAEs, incluyendo
FAEs de primera y segunda generación
– Demostró resultados a largo plazo
1. Hebert D, et al. Póster presentado en el 63 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 4-8 de diciembre, 2009; Boston, MA.
2. Datos en archivo; UCB, Inc.
Lacosamida: Resumen General
• Seguridad y Tolerabilidad
– Los eventos adversos fueron normalmente leves a moderados
y estuvieron relacionados con la dosis
– La incidencia de eventos adversos cognitivos fue comparable
a la observada con placebo 1,2
– No se observaron interacciones farmacocinéticas
medicamento-medicamento clínicamente significativas
• Mecanismo de acción novedoso
• La formulación oral y la inyeción son bioequivalentes con
una conversión de dosis de 1:1 y un perfil de seguridad /
tolerabilidad similar
1. Hebert D, et al. Póster presentado en el 63 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 4-8 de diciembre, 2009; Boston, MA.
2. Datos en archivo; UCB, Inc.
Lacosamida: Experiencia personal
• Pacientes con problemas cognitivos ó psiquiátricos
• Pacientes con disfunción hepática
• Cuando es necesario un efecto farmacodinámico
temprano
• Pacientes de edad avanzada
• Terapia adyuvante con bloqueadores de
sodio: titular Lacosamida lentamente y/o
reducir la dosis del medicamento de base en
un 25%
• Pacientes de edad avanzada: titular
lentamente, dosis entre 100 a 200 mg/dia
• Pacientes refractarios: dosis > 400 mg/dia
(dosis 600 mg/dia)
• Añadir como la primera ó segunda opción
Conclusiones
• Lo más importante es la calidad de vida del
paciente (Frecuencia de crisis/ efectos
adversos)
• Existen más de 20 DAEs en el mercado:
Buscar la mejor alternativa para cada
paciente en particular ( manejo individual)
• Muchos avances en los últimos años, tarea
no resuelta