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EFECTOS ADVERSOS
AINE´s y COXIB´s
Adilenne Vélez
Leidy Viviana Rivas
Emanuel Romero
Jheyson parra
Natalia Sofía Ortega
EFECTOS ADVERSOS GASTROINTESTINALES
• El mecanismo de acción de los AINEs es la inhibición de la
ciclooxigenasa
disminución de la formación de
eicosaniodes de tipo prostaglandinas.
• Dolor abdominal, dispepsias, nauseas, vomito y rara vez
ulceras, hemorragias y perforaciones y obstrucciones
gastrointestinales.
EPIDEMIOLOGIA
• Un 40-60% de los consumidores regulares de AINEs tienen
dispepsias, nauseas, dolor abdominal y un 10-30% úlceras gástricas.
•
Los AINEs son probablemente la causa más frecuente de lesión
gástrica endoscópica. Se calcula que en USA los AINEs producen
más de 70.000 hospitalizaciones y 7.000 muertes al año.
FACTORES DE RIESGO
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•
•
Consumo de dosis altas del medicamento
El uso del medicamento a largo plazo
Edad ( niños y adultos mayores de 65 años)
Infecciones por Helicobacter pylori.
Consumo de drogas (alcohol).
• Combinación de AINEs.
ACCIONES DE LAS PROSTAGLANDINAS
• Aumenta la secreción de moco en el estómago e intestino
delgado.
•
PGE y I2 inhiben la secreción de ácido en el estómago
estimulada por los alimentos, la histamina o gastrina.
• Disminuyen el volumen de la secreción, acidez y el contenido
de pepsina por la acción directa de las células secretoras.
• Dilatan los vasos de la mucosa gástrica y la de tipo I2
intervenga en la regulación local de la corriente sanguínea.
• Las PGE y sus análogos inhiben el daño gástrico causado por
diversos agentes ulcerógenos y estimulan las cicatrización de
las ulceras duodenales y gástricas.
• Todos los efectos anteriores permiten conservar la integridad
de la mucosa gástrica y se les conoce como propiedades cito
protectoras de dichos compuestos.
Incremento de la secreción de moco
Incremento de producción de bicarbonato
Aumentan el flujo sanguíneo mucoso
Disminución de la secreción ácida
Prevención de la ruptura de la barrera
mucosa
CITOPROTECCIÓN DE LAS
PROSTAGLANDINAS
Estimulan la síntesis de
fosfolípidos de membrana
Estimulan la reparación celular
Estimulan transporte activo
PATOGÉNESIS DE LA GASTROPATIA POR AINES
 Los AINES inducen en la mucosa gástrica, cambios en la
motilidad digestiva, alteran la capacidad contráctil del
estómago , disminuyen el vaciamiento gástrico por 2
mecanismos:
1.Efecto tópico
2.Efecto sistémico
 Mecanismos patológicos dependientes e independientes de
prostaglandinas
• El efecto tópico de los AINES depende del índice de
disociación o pKa que tengan (el rango del pKa de la mayoría
de ellos está entre 3 y 5).
• Lo que significa que en una solución ácida aumenta la
proporción de moléculas no ionizadas muy liposolubles, que
pueden cruzar la membrana plasmática.
• Por tal razón estas drogas se concentran preferentemente en
los lugares de mayor acidez como el estómago, médula renal y
zonas con isquemia o inflamación.
• En cambio el efecto sistémico depende de la inhibición de la biosíntesis de
las prostaglandinas endógenas de la mucosa gástrica (PG), especialmente
E1, E2 e I2; por eso, también, los AINES recibidos por vía parenteral o por
supositorios, pueden producir lesiones gastroduodenales.
TABLA 1. PATOGÉNESIS DE LA
GASTROPATÍA POR AINES
EFECTO TÓPICO
Daño directo a la célula epitelial (inhibición de la glicosis y alteración de
la fosforilación oxidativa y la producción de ATP celular)
EFECTO SISTÉMICO
Inhibición de la síntesis de la cicloxigenasa 2
Inhibición de la síntesis de las prostaglandinas
Disminución del mecanismo de cito protección
Activación de neutrófilos
Mayor producción de la citoquina : TNF-alfa
Liberación de endotelina
DEPENDIENTES DE LAS PROSTAGLANDINAS
• La acción antiinflamatoria de los AINES depende de la
inhibición de la COX-2 .
• Ambas isoformas son inhibidas por los AINEs, provocando una
respuesta positiva al inhibir a las COX 2 que juegan un papel
importante en los procesos inflamatorios e inhibe a su vez a
las COX-1 que juegan un papel significativo en la protección
de la mucosa gástrica provocando efectos adversos de
importancia.
• La inhibición de la síntesis de PG adelgaza la capa protectora,
lo que decrece la gradiente de pH entre la luz gástrica y la
superficie epitelial.
• Se altera la microcirculación submucosa, aumenta la retrodifusión transcelular de hidrogeniones y se liberan radicales
libres de oxígeno que son tóxicos.
• Al reducirse la barrera defensiva, la secreción ácido-péptica
potencia el daño producido por los AINES, acrecentando las
lesiones de la pared gástrica o intestinal .
INDEPENDIENTES DE LAS PROSTAGLANDINAS
• Alternativamente el ácido araquidónico puede ser
metabolizado por la lipooxigenasa originando los
leucotrienos, los cuales inducen la quimio taxis de neutrófilos
y mononucleares.
• Estas células se adhieren al endotelio vascular y liberan
radicales libres de oxígeno (dañan al endotelio) y citoquinas
como la TNF-alfa (daño directo al epitelio). Las PG cito
protectoras inhiben la síntesis de TNF-alfa de las células
epiteliales.
EL DESEQUILIBRIO ENTRE LOS FACTORES DEFENSIVOS Y FACTORES
AGRESIVOS SON LOS QUE DETERMINAN LA LESIÓN
FACTORES AGRESIVOS
FACTORES
PROTECTORES
• Ácido clorhídrico, pepsina
• Alteraciones motilidad intestinal
• Reflujo duodeno gástrico
• AINEs
• Tabaco/alcohol
• Bacterias (H. Pilory)
• Temperatura de los alimentos
• Moco gástrico
• Secreción de bicarbonato
• Capa de células epiteliales superficiales
• Flujo sanguíneo
• Cito protección y capacidad de regeneración tisular
• Prostaglandinas
AINEs
Mayor riesgo de efectos
adversos
Menor riesgo de efectos
adversos
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Indometacina
Ketorolac
Piroxicam
Fenoprofen
Flurbiprofen
Oxaprozin
Aspirina
Diflunisal
Diclofenaco
Tolmetin
Ibuprofen
Ketoprofen
Naxopreno
Meloxicam
Efectos cardiovasculares del
Acetaminofén y los AINES.
ACETAMINOFEN
• El acetaminofén Contribuye al aumento de la incidencia de
hipertensión arterial
• El riesgo depende de la dosis
• Contraindicado en pacientes con terapia anticoagulante con
Warfarina
• Hay menos riesgo que con los AINEs comunes o COXIBs.
• Es el mas seguro de los AINEs
• Dosis minima Tóxica 500 mg/día
Mecanismo de Acción de los AINEs.
Mecanismo que causa EA
Cardiovasculares:
• Elevación de la presión arterial y la
retención de líquidos que producen los AINE
y los coxibs.
• La selectividad hacia la COX-2 en el riesgo
cardiovascular puede basarse en el
desequilibrio entre la producción de
prostacliclina y aumento del Tromboxano A2
Cuáles son los efectos más
comúnmente relacionados
•
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•
•
•
•
Hipertensión Arterial
Ateroesclerosis
Trombosis venosa profunda
Coagulación intravascular diseminada
Infarto al miocardio
Cardiopatía isquémica
Perfil de Selectividad del AINE :
• Determina el efecto adverso, cardiovascular u otros.
Asociados
• Factores de Riesgo:
– Edad avanzada
– Factores genéticos
– Historia de Hipertensión Arterial
– Coagulación intravascular
– Diabetes
– Obesidad
– Infecciones
– Toxicos
Antiflamatorios más asociados:
•
•
•
•
•
Diclofenalco
Celecoxib
Meloxicam
Rofecoxib
Valdecoxib
Antinflamatorios Cardio/Vasculo
protectores:
• Naproxeno
• Ketoprofeno
• Indometacina
• Flurbiprofeno
• Acetaminofen
Efectos adversos Cerebro
vasculares
• Trombo embolismo cerebral.
• Derrame Cerebral.
• Congestión micro vascular.
EFECTOS A NIVEL RENAL
MECANISMO DE ACCIÓN
tiene actividad en
arterias y arteriolas, en
el glomérulo
(endotelio y músculo
liso) y en los túbulos
colectores.
detectado en la mácula
densa del aparato
yuxtaglomerular y en la
corteza adyacente a la rama
ascendente del asa de Henle
Efectos renales
Dilatan la vasculatura
en las arterias,
arteriolas y capilares
se expresa la COX-1
disminución del FPR y una caída
de la velocidad de filtración
glomerular (VFG),
insuficiencia renal aguda
modula el coeficiente de
ultrafiltración,y la secreción de
renina
En los podocitos, la
rama ascendente del
asa de Henle y en la
mácula densa, se
expresa la COX-2
pueden disminuir la VFG,
disminuir el FPR y reducir la
actividad del sistema reninaangiotensina-aldosterona
provocando azotemia, edema, hipertensión
arterial e hiperkalemia.
En el túbulo colector y
en las células
intersticiales de la
médula se expresa la
COX-1,
modula la acción de la ADH y
contribuye a mantener la
vasodilatación
disminución del FPR, y
disminución de la respuesta
tubular a la ADH
edema, hipertensión arterial
En el aparato
yuxtaglomerular se
expresan tanto la COX1 como la COX-2
aumentando la síntesis de renina
y favoreciendo la autorregulación
disminución de la actividad del
sistema RAA y una caída de la
VFG
IRA y/o hiperkalemia.
en la papila renal se
expresa la COX-2
mantener el flujo sanguíneo a
ese nivel y modular la actividad
de la ADH
disminución de la actividad del
sistema RAA y una caída de la
VFG
Necrosis de la papila renal (NPR)
Función plaquetaria
Vasoconstricción…
…Exposición de COLÁGENO
Adhesión de plaquetas (y agregación) mediada fVW …
…Secreción de ADP, serotonina y TXA2
TXA2 produce agregación y vasoconstricción…
…ADP y TXA2 modifica GPIIb / IIIa
Función de TXA2 y otros eicosanoides
•
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•
•
•
•
Producido por COX-1 plaquetaria
ADP, trombina (baja dosis) adrenalina y colágeno TXA2 potencia efecto
TP: síntesis de más TXA2
Quinasas: fosforilación de la cadena ligera de la misiona (vasoconstricción)
PGE2 (EP3)
Anti-agregantes: PGD2 Y PGI2 (DP1 y IP). También PGE2 (IP) grandes cantidades
Alteración plaquetaria
• Ej: ASA inhibe de manera
selectiva e irreversible (largo
tiempo y dosis pequeñas) COX 1
plaquetaria
TXA2 función
similar a
ADP
Desequilibrio en
metabolismo del AA
•
•
Aumento de leucotrienos a nivel
respiratorio
Aumento de PLC, de Ca++ y disminución
de cAMP
ASMA
Prostaglandinas en
la vía aérea
PGE2
• Epitelio bronquial
• Anti-inflamatoria
• Antifibrótico y inmuno-moduladora (IL-10)
• Broncodilatador
• Opuesto a otros órganos
• Receptor EP2: inhibe la proliferación celular, la quimiotaxis de PMN,
expresión de MHC clase II
• Inhibe la liberación de citoquinas pro-inflamatorias, e inhibe la síntesis de
CysLT
Disminución:
• transformación de fibroblastos a miofibroblastos
• remodelación de las vías respiratorias
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA
COX-2 (COXIBS)
EFECTOS ADVERSOS
IMPLICACIONES RENALES
• COX-2 se localiza en la mácula densa del
aparato yuxtaglomerular y en la corteza
adyacente a la rama ascendente del Asa de
Henle
• Disminuye la Tasa de Filtración Glomerular
EFECTOS GASTROINTESTINALES
• Dos estudios: VIGOX y CLASS (N Engl J Med y JAMA,
2000)
• Disminución del riesgo de efectos adversos en TGI
• Retraso en la cicatrización de las úlceras gástricas
causadas por H. Pylori.
• Interacción con Aspirina: Estudio realizado por
Schnitzer and colegas (Lancet, 2004), SUCCESS 1 (Am J
Med, 2006) y TARGET (LANCET, 2004 ): “El uso
concomitante de Aspirina y Coxibs incrementa el
riesgo futuro de hemorragia digestiva ”
IMPLICACIONES CARDIOVASCULARES
• Efecto protrombótico al disminuir la
antiagregación y vasodilatación dependiente
de PGI2
• Estudio VIGOR: el rofecoxib presentó una
incidencia significativamente mayor de
infarto agudo de miocardio (0.4%), que el
naproxeno (0.1%)
• Eventos cardiovasculares trombóticos fueron
significativamente más frecuentes en el
grupo que recibió rofecoxib que en el grupo
tratado con naproxeno*.
• Rofecoxib fue extraído del mercado por
orden de la FDA.
* Mukherjee D et al. Risk Cardiovascular Events Associated with Selective COX-2 Inhibitors. JAMA ,
2001;286:954-59
EFECTOS SOBRE EL ÚTERO Y EL
OVARIO
• COX-2 está presente en los oocitos en
desarrollo -ruptura folicular• COX-2 presente en útero, implicado en el
proceso de implantación del producto de la
fecundación