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UNIVERSIDAD DE COSTA RICA
ESCUELA DE MEDICINA - HOSPITAL MÉXICO
FARMACOLOGÍA CLÍNICA I
ME 0308
Debate AINES tradicionales vs Inhibidores
selectivos de COX-2
Riesgo cardiovascular en AINES: “A favor de
los Inhibidores selectivos de COX-2”
Tutor: Pablo Monge Zeledón
Estudiantes:
David Gutiérrez Albenda
Katherine Bolaños
Leonel Gutiérrez
I-2014
Efectos Gastrointestinales.
Tamizaje endoscópico indica que hasta el 20-30% de usuarios regulares de AINEs desarrollan
úlceras y síntomas de dispepsia o acidez hasta en un 60%. La incidencia anual de clínica
relacionada con AINEs y eventos gastrointestinales superiores (úlceras sintomáticas y úlceras
complicadas) se encuentra entre el 2,5-4,5%, la incidencia anual de complicaciones graves por
AINEs (perforación, hemorragia y obstrucción) asciende entre 1-1,5%. (1)
El riesgo de desarrollar complicaciones a la terapia con AINEs se relaciona con una serie de
factores, incluyen el tipo y la dosis de AINEs utilizados, ya sea o no con aspirina coprescripta, el uso
de múltiples AINEs, la duración del uso de AINEs y la prescripción de medicamentos
concomitantes. Factores de riesgo no farmacológicos incluyen la edad del paciente, si hay
antecedentes de úlcera péptica complicada o no complicada, dispepsia (sobre todo si persiste con
la terapia antisecretora), infección por Helicobacter pylori y la presencia de enfermedades
concurrentes. (1)
Hay aumentos sustanciales en el riesgo de complicaciones ulcerosas para los pacientes mayores de
75 años y en aquellos con antecedentes de úlcera péptica complicada, donde las estrategias para
gastroprotección incluyen suplementación con análogos sintéticos de prostaglandina, supresión
de secreción de ácido gástrico o el uso selectivo de AINEs con menor probabilidad de inhibir
prostaglandinas gástricas. (1)
En cuanto a los efectos gastrointestinales de los COXIBs, se cuenta con 2 estudios muy
importantes, el estudio VIGOR y el estudio CLASS.
El estudio VIGOR agrupó 8.076 pacientes que tenían al menos 50 años de edad y que tenían
artritis reumatoide (o 40 años y que recibían tratamiento prolongado con glucocorticoides) para
recibir ya fuera 50mg de Rofecoxib al día o 500mg de Naproxeno BID, el criterio principal de
valoración de dicho estudio fue confirmar la incidencia de eventos gastrointestinales superiores
(perforación gastroduodenal u obstrucción, hemorragia digestiva alta y úlceras gastroduodenales
sintomáticas). (2)
Se llevó un seguimiento por 9 meses en donde se registró los siguientes datos: 2,1 eventos
gastrointestinales confirmados por cada 100 pacientes año ocurrieron con Rofecoxib, en
comparación con 4,5 por cada 100 pacientes año con Naproxeno. Las tasas respectivas de
complicaciones (perforación, obstrucción y hemorragia digestiva alta severa) fueron de 0,6 por
100 pacientes año y de 1,4 por 100 pacientes año. La incidencia de infarto de miocardio fue menor
entre los pacientes del grupo de Naproxeno que entre los del grupo de Rofecoxib, mientras que la
tasa de mortalidad total y la tasa de muerte por causas cardiovasculares fueron similares en los
dos grupos. (2)
En conclusión, en pacientes con artritis reumatoide el tratamiento con Rofecoxib se asocia
significativamente a menos eventos gastrointestinales clínicamente importantes que en el
tratamiento con Naproxeno. (2)
El estudio CLASS agrupó 8059 pacientes mayores de 18 años con artritis reumatoide u
osteoartritis. El objetivo era determinar si Celecoxib estaba asociado a una incidencia
significativamente menor de efectos tóxicos gastrointestinales (úlcera de tracto gastrointestinal
superior) y otros efectos adversos (sangrado, perforación y obstrucción) en comparación con los
AINEs convencionales. (3)
Se asignó de manera aleatoria el uso de Celecoxib 400mg BID (49% del total), ibuprofeno 800mg
TID (25% del total) y Diclofenaco 75mg BID (25% del total), el uso de aspirina 325mg/día fue
permitido como profilaxis cardiovascular. (3)
Se dio un seguimiento de los pacientes tratados por 6 meses, obteniéndose una menor incidencia
de complicaciones tóxicas gastrointestinales con el uso de Celecoxib vs el uso de AINEs
convencionales, mayores incidencias de estas complicaciones con el uso combinado de aspirina
(manteniéndose menor incidencia con Celecoxib) y no se encontró diferencia en la incidencia de
eventos cardiovasculares en el tratamiento con Celecoxib vs AINEs convencionales indistintamente
del uso de aspirina. (3)
El uso de Celecoxib a dosis superiores a las usadas clínicamente demostró estar asociado a una
menor incidencia de úlceras sintomáticas y de complicaciones de las mismas, así como también
otros efectos tóxicos, esto en comparación con el uso de AINEs convencionales a dosis habituales.
La mayor disminución de la gastrotoxicidad gastrointestinal fue entre aquellos pacientes que no
tomaron aspirina de manera concomitante. (3)
Posteriormente, datos presentados por Pharmacia (compañía manufacturera del Celecoxib) a la
Food and Drug Administration (FDA) mostraron que:
En el estudio CLASS la tendencia favorable al Celecoxib observada a los seis meses no se mantuvo
en el análisis luego de 12 meses de tratamiento. No se observaron diferencias en la incidencia de
complicaciones de la úlcera entre los tres grupos de tratamiento a los 12 meses, observándose
incluso una tendencia no significativa a favor del Diclofenaco. (4)
Por el contrario, el VIGOR, mostró un beneficio indiscutible de Rofecoxib en relación a la incidencia
de complicaciones de la úlcera gastroduodenal. (4)
Por lo que se han propuesto cuatro explicaciones para explicar esta discrepancia:
a) A diferencia del estudio VIGOR, en el ensayo CLASS se permitió el uso de aspirina a dosis de
antiagregación (en pacientes que recibieron aspirina el riesgo fue cuatro veces mayor).
b) El Diclofenaco tiene mayor selectividad por la COX 2 que Naproxeno.
c) La dosis de Celecoxib empleada en el estudio CLASS fue superior a la recomendada.
d) El Rofecoxib tiene una mayor selectividad por la COX 2 que Celecoxib (35 vs 7,5 veces más
selectivo para COX 2 que COX 1).
En una revisión de Cochrane sobre complicaciones de úlceras y de úlceras sintomáticas como
objetivo primario, se identificó 17 ensayos que compararon inhibidores selectivos COX2 con AINEs
no selectivos, se encontró una reducción significativa en el riesgo de úlceras sintomáticas con
inhibidores selectivos COX2, también hubo beneficio para complicaciones gastrointestinales
graves. En resumen, inhibidores específicos COX2 llevan menor riesgo de úlceras pépticas
sintomáticas que AINEs convencionales y probablemente, menor riesgo de complicaciones
gastrointestinales graves. Este beneficio se pierde cuando los pacientes están tomando
simultáneamente aspirina. (1)
El riesgo de hospitalización por complicaciones de úlcera gastroduodenal (sangrado, perforación,
obstrucción) en individuos que no consumen AINEs es de 0,2% por año, mientras que el uso de
AINEs incrementa este riesgo hasta cuatro veces. El riesgo de complicaciones por AINEs aumenta
con la edad, antecedente personal de úlcera gastroduodenal y asociación con glucocorticoides,
pero varía según el tipo de AINEs empleado y la dosis prescrita. (1)
Efectos Cardiovasculares.
La noción de que los COXIBs podrían estar asociados con mayor riesgo de trombosis en seres
humanos se originó a partir de experimentos realizados por Fitzgerald y colegas, en los que
mostraron que la administración de COXIBs a modelos murinos se asoció con reducción en la
producción de prostaciclina sin cambios en tromboxano, esto hace que los COXIBs pueden crear
un ambiente protrombótico dominado por TxA2 que bajo las circunstancias clínicas correctas
podría dar lugar a trombosis patológica, oponentes a esta hipótesis protrombótica argumentan
que los modelos murinos no se traducen adecuadamente a modelos humanos cuando se trata de
la inhibición de producción de prostaciclina, ya que su síntesis no se ve bloqueada por completo
en seres humanos. (5)
Inhibidores de COX-2 reducen PGI2 en 50-70% en humanos, sin embargo, datos sugieren que una
reducción del 50% en producción de prostaciclina es suficiente para aumentar susceptibilidad a
estímulos trombóticos. Otro argumento opuesto a la hipótesis protrombótica implica la fuente de
PGI2 que se cuantifica mediante la medición de su metabolito urinario, Rofecoxib y Celecoxib
suprimen este metabolito a un grado significativo, pero la medición de los metabolitos urinarios
no permite la cuantificación de la PGI2 en la pared del vaso, por lo tanto no puede reflejar la
inhibición de la COX-2 en la vasculatura. (5)
Por otra parte el ensayo VIGOR generó una nueva preocupación al mostrar un aumento del riesgo
de eventos trombóticos cardiovasculares en los pacientes tratados con Rofecoxib. El riesgo de
infarto agudo de miocardio fue cuatro veces superior en los pacientes tratados con Rofecoxib en
comparación con Naproxeno (0,4% vs 0,1%), el riesgo también fue mayor en los pacientes que
tenían indicación de recibir aspirina y no la recibieron por ser este un criterio de exclusión. Es
difícil establecer si este hallazgo se debe a un efecto protrombótico del Rofecoxib o a un efecto
cardioprotector del Naproxeno, ya que este AINE a la dosis empleada tiene acción antiagregante
plaquetaria similar a la aspirina. El ensayo CLASS no encontró ninguna diferencia en los eventos
cardiovasculares entre Celecoxib, Diclofenaco o Ibuprofeno. Se destaca que, a diferencia del
estudio VIGOR, se permitió el uso de aspirina a los pacientes de riesgo para eventos trombóticos.
En un estudio se analizaron todos los eventos trombóticos cardiovasculares combinados (infarto
agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte de causa cardiovascular, hemorrágica o
muerte súbita) ocurridos en los ensayos de Rofecoxib realizados hasta setiembre de 2000. Este
análisis combinado utilizó datos de pacientes individuales e incluyó información proveniente de 23
ensayos clínicos, incluyendo más de 28.000 pacientes con artritis reumatoide, artrosis, lumbalgia
crónica y enfermedad de Alzheimer. Se analizó el comportamiento de Rofecoxib con respecto a
placebo, AINEs distintos del Naproxeno (Ibuprofeno, Diclofenaco, Nabumetona) y Naproxeno. No
se encontraron diferencias en relación al placebo ni AINEs distintos del Naproxeno. (4)
A partir de los resultados de este análisis, los autores sugieren que Naproxeno podría tener un
efecto cardioprotector y que Rofecoxib no tendría un riesgo aumentado de eventos trombóticos.
El principal evento adverso cardiovascular producido por los AINEs clásicos es la retención
hidrosalina e hiperpotasemia secundarias a la disminución de la síntesis de prostaglandinas a nivel
renal, lo cual puede manifestarse clínicamente por la presencia de edemas, hipertensión arterial,
exacerbación de insuficiencia cardíaca o reducción de la eficacia de un tratamiento
antihipertensivo. Dos meta-análisis mostraron que los AINEs producen una elevación media de la
presión arterial de 5mmHg. (4)
Inhibición de la COX-2 induce reducción de excreción de sodio en orina lo que se manifiesta
clínicamente como una mayor presión arterial sistémica en pacientes con función renal normal, los
riñones aumentan la excreción de sodio como compensación de los efectos antinatriuréticos del
inhibidor de la COX. Al final de cuentas, este proceso se produce sin aumentos significativos en la
presión arterial o volumen de plasma. En los pacientes con enfermedad crónica, este mecanismo
compensatorio está alterado, lo que lleva a un aumento en la presión arterial y edema, causando
en algunos casos insuficiencia cardíaca. (5)
Otro estudio evaluó los efectos de Rofecoxib y Celecoxib en la PAS en pacientes con dosis estables
de antihipertensivos. Rofecoxib indujo un aumento significativo de la PAS en aquellos que toman
inhibidores de enzima convertidora de angiotensina y beta bloqueadores, pero no en los que
recibieron antagonistas de canales de calcio. (5)
El estudio Kaiser investigó el riesgo de infarto agudo de miocardio y muerte súbita cardiaca
asociada al uso actual de COX-2 selectivos y no selectivos, se observaron proporciones de riesgo
similares con prácticamente todos los AINEs con excepción de Rofecoxib, el uso de Rofecoxib en
más de 25mg se asoció con un aumento de tres veces el riesgo de eventos. Por el contrario, gran
parte de los datos de observación relacionados con Celecoxib no fueron tan desfavorables. (5)
El ensayo Prevención con Celecoxib (APC) demostró un aumento del riesgo dependiente de dosis
para muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o insuficiencia
cardiaca asociada con Celecoxib, en un régimen de 200mg BID se demuestra un aumento mayor al
doble del riesgo y en el régimen de 400mg BID hay un aumento de hasta 3 veces el riesgo, por otra
parte el ensayo PreSAP, que fue un estudio de diseño similar pero utilizando un régimen de dosis
diferente de Celecoxib (esta vez a 400mg/día), en el que no se demostró una clara evidencia de
riesgo cardiovascular. (5)
El programa CTSA del National Institutes of Health, agrupó los datos del ensayo APC y del PreSAP
con los datos de otros ensayos clínicos que comparaban los tres regímenes de dosis que se
estudiaron en el APC y PreSAP. Estos datos mostraron un patrón similar en el que el riesgo que
aumenta con la dosis y el régimen, fue más bajo para la dosis diaria de 400mg, intermedia para los
200mg BID y la más alta con 400mg BID; por otra parte estos datos demostraron una interacción
con el riesgo cardiovascular basal, en donde los pacientes que tenían el riesgo más bajo de base no
sólo tenían menor riesgo absoluto, sino también menor riesgo relativo de un evento relacionado
con Celecoxib. (5)
La importancia del intervalo de dosificación en los riesgos relacionados con Celecoxib, se apoya en
datos experimentales que muestran que dentro de 12 horas de una dosis de Celecoxib, los niveles
de prostaciclina disminuida en un principio comienzan a volver a la normalidad, por tanto la
dosificación una vez al día podría permitir la recuperación de la prostaciclina suficiente para
atenuar el efecto trombótico de la dosis de Celecoxib, y por lo tanto podría explicar por qué dosis
divididas podrían ser potencialmente más tóxicas que una sola dosis de la misma cantidad diaria.
Aunque los datos apoyan firmemente el aumento de riesgo asociado a múltiples inhibidores de la
COX-2, el riesgo parece ser la dosis y posiblemente la dosificación dependiente del intervalo, ese
riesgo puede variar bastante según el riesgo cardiovascular de base de un paciente en particular,
estos factores deben ser considerados cuando se prescribe COXIBs a los pacientes individuales. (5)
Catella-Lawson y colegas, investigaron posibles interacciones entre aspirina y varios AINEs,
encontrando por ejemplo que el ibuprofeno podría mitigar los efectos cardioprotectores de la
aspirina (al interferir con la inhibición plaquetaria de la aspirina), mientras que esta interacción no
se observó con inhibidores de COX-2 selectivos. (1)
En el ensayo Vioxx, se confirmó un aumento en la incidencia de infarto de miocardio o un
accidente cerebrovascular para aquellos pacientes que tomaban 25mg de Rofecoxib al día en
comparación a quienes no (3,5 % vs 1,9 %), otro punto importante fue puesto de relieve en un
estudio de observación de beneficiarios de Medicares, y es que se encontraron ciertas
características en los pacientes que aumentaban el riesgo de enfermedad cardiovascular, estas
fueron: edad mayor de 80 años, hipertensión, IM anterior, ECV previa, artritis reumatoide,
enfermedad renal crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; por lo que se torna
importante la selección de los pacientes en estos casos. (1)
En un meta-análisis se concluyó que los COXIBs como clase se asociaron con una a dos veces más
riesgo de infarto de miocardio, 1,5 veces mayor riesgo de muerte vascular y que no se aumenta el
riesgo de stroke, sin embargo, en comparación con el placebo, los AINEs no selectivos distintos al
Naproxeno también fueron asociados con un mayor riesgo e inclusive pueden estar asociados con
un mayor riesgo de accidente cerebrovascular que los COXIBs. Para pacientes en mayor riesgo de
eventos CV, que cambian de un inhibidor COX- 2 selectivo a un AINEs no selectivo, se disminuye el
riesgo cardiovascular relacionado al tratamiento, pero es probable que aumente el riesgo GI. (1)
La conclusión general es que un aumento en el riesgo global CV no se limita a los COX- 2 selectivos
y puede ser compartido por varios de los AINEs no selectivos. Es probable que la dosis y la
duración de la inhibición de la COX- 2 sean importantes, lo que puede explicar por qué Celecoxib
en dosis dos veces al día se ha asociado con eventos CV adversos pero con una dosis una vez al día
no es así. Por lo tanto, fármacos con una prolongada y completa inhibición COX-1 no sólo
producirán más úlceras sino que debido a su acción antiplaquetaria promueven la hemorragia.
Este efecto es particularmente aumentado por el uso de la aspirina en adición a cualquier régimen
de tratamiento crónico con AINEs. (1)
Efectos en Cáncer
Se conoce que produce prostaglandinas que regulan la angiogénesis asosciada a tumores,
modulan el sistema inmune, regulan la invasión y migración celular, e inhiben apoptosis, las cuales
promueven en total la progresión del cáncer. En especial, se ha visto relación del COX2 con la
producción de la prostaglandina PGE2, la cual está involucrada en la tumorogénesis, en patologías
como la poliposis adenomatosa familiar y el síndrome de Gardner. Existen genes involucrados
como el Wnt y los que codifican los receptores PPAR gamma, así como una mayor tasa
metastásica provocada por tirosín kinasas. El COXIB ayuda en la prevención de los efectos de los
COX2 a largo plazo sin tener los efectos deletéreos sobre el sistema gastrointestinal. (6)
Bibliografía.
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6. Cha, Y., et. al. (2007). NSAIDS and Cancer Prevention: Targets Downstream of COX-2. Annu.
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