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LIC. NUTRICIÓN QCA. BIOLÓGICA PROGRAMA ANALITICO Y/O DE EXAMEN Tema 6- Metabolismo de Lípidos. Digestión y absorción de lípidos. Transporte de lípidos: Lipoproteínas, función e importancia metabólica, lípidos que transportan, metabolismo. Degradación de triacilglicéridos: lipasas, localización tisular y regulación. Degradación de ácidos grasos: proceso de betaoxidación, localización celular, rendimiento energético, regulación. Cuerpos cetónicos: síntesis, importancia metabólica. Tema 7- Metabolismo de Lípidos. Biosíntesis de ácidos grasos, precursores, regulación. Metabolismo del Colesterol: precursores de síntesis, regulación, importancia clínica. Degradación de Colesterol: ácidos biliares, función. Ciclo enterohepático. Cuando la ingesta supera las necesidades celulares La Acetil-CoA proveniente de hidratos de carbono y aminoácidos es utilizada para la síntesis de ácidos grasos Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depósito (TAG) Biosíntesis de ácidos grasos (palmítico) Características generales La biosíntesis de ácidos grasos (lipogénesis) de hasta 16 átomos de C tiene lugar en el CITOSOL Es muy activa en hígado, glándula mamaria en lactancia, tejido adiposo Es un proceso endergónico: Utiliza ATP Consume equivalentes de reducción : NADPH (de Vía de las Pentosas) Comienza a sintetizarse a partir del C 16 y finaliza en C1 Interviene un complejo multienzimático: Acido graso sintasa • Los intermediarios que se forman están unidos a una proteína portadora de acilos (PTA) • Los ácidos grasos se sintetizan a partir de acetil-CoA proveniente principalmente de H. de C y en menor proporción aminoácidos. • La Acetil-CoA que se produce en mitocondria debe estar disponible en citosol • La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetilCoA, éste se condensa con oxalacetato para dar citrato. • El citrato sale de la mitocondria y permite disponer de AcetilCoA en citosol por acción de la enzima citrato liasa. • La síntesis de ácidos grasos se realiza por adición sucesiva de fragmentos de 2 C, hasta 16 C. • La elongación de Ac. Grasos se realiza en el sistema microsomal del RE liso y, en menor medida, en las mitocondrias Transferencia de grupos acetilo de mitocondria a citosol Citrato sintasa Citrato liasa SÍNTESIS DE NOVO DE ÁCIDOS GRASOS Precursores Acetil-CoA y Malonil-CoA Etapas I) Formación de Malonil-CoA por la Acetil-CoA carboxilasa (ACC) II) Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la Ácido graso sintasa (AGS) Etapa I) Formación de Malonil-CoA • Ocurre una carboxilación que utiliza HCO3- como fuente de CO2. • Interviene la enzima acetil-CoA carboxilasa que usa biotina como coenzima. • Es el principal sitio de regulación de la síntesis de ac. Grasos. 7 REACCION Y REGULACIÓN DE ACETIL-CoA CARBOXILASA + HCO3 - ATP ADP + Pi + H+ Acetil-CoA carboxilasa Acetil-CoA Biotina Malonil-CoA (Vit B7) Citrato Forma filamentosa Monómero Acetil-CoA carboxilasa Inactiva Ac.G. de cadena larga Activa COMIENZO Y PROCEDENCIA DE LOS CARBONOS DEL ACIDO GRASO 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH AcetilCoA Malonil-CoA Los C15 y C16 del Ac.Palmítico provienen de ACETIL-CoA y los restantes de MALONIL-CoA II) Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la Ácido graso sintasa (AGS) • Síntesis de ac. grasos de hasta 16 C • La AGS esta formada por 2 subunidades • El complejo incluye 7 enzimas Formación de ACETIL-EnzimaCondensante(EC) 1°) Adición CoA-SHacetilo HS-EC del grupo S-EC Acetil-CoA Acetil transacilasa Acetil-EC Acetil-CoA + HS-EC Acetil-EC + CoA Acetil transferasa 3°)CONDENSACIÓN DEL ACETILO DE EC CON MALONILO DE ACP Acetil-EC + Malonil-ACP Acetoacetil-ACP + HS-EC +CO2 Enzima condensante O O ‖ ‖ CO2-H2C-C- S-ACP + H3C-C- S-Econd Malonil-ACP Acetil-EC O O ‖ ‖ CH3 -C- CH2 –C-SACP CO2 Acetoacetil-S-ACP El carboxilo del malonilo se separa como CO2. Se separa el acetilo de la enzima condensante y se une al carbono metileno del malonil-ACP. PRIMERA REDUCCION Acetoacetil-ACP + NADPH + H+ CH3 -C- CH2 –C-SACP ll ll O O b-Cetoacil-reductasa D-3-OH-butiril-ACP + NADP+ CH3 -C- CH2 –C-SACP l ll OH O ETAPA DE DESHIDRATACION D-3-OH-butiril-ACP 3-OH-acil deshidratasa D2 -butenoil-ACP + H2O CH3 –CH=CH –C-SACP ll O CH3 -C- CH2 –C-SACP l ll OH O H 2O SEGUNDA REDUCCION D2 butenoil-ACP + NADPH + H+ CH3 –CH=CH –C-SACP ll O Butiril-ACP + NADP+ CH3 –CH2 – CH2 - C – SACP ll O Enoil-ACPreductasa 1º CICLO PROTEÍNA TRANSPORTADORA DE ACILOS (PTA ó ACP) Ez. condensante Acetocetoacil-ACP Acetil-EC + Malonil-ACP HS-EC + CO2 NADPH NADP+ D-3-OH-butiril-ACP Acetocetoacil-ACP b-cetoacil-ACP reductasa D-3-OH-butiril-ACP 3-OH-acil-ACP deshidratasa NADPH D2 butenoil-ACP Condensación 1° Reducción D2 butenoil-ACP Deshidratación NADP+ Butiril-ACP Enoil-ACP reductasa 2° Reducción condensación 1° reducción deshidratación Repetición de ciclos hasta 16 C 2° reducción Balance de la Biosíntesis La síntesis de AG es costosa en ATP y poder reductor (NADPH + H+) Biosíntesis de malonil-CoA Reacción de: Acetil-CoA carboxilasa 8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 13 H+ Palmitato +8 CoA-SH + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 6 H2O citosol mitocondria 19 REGULACION DE LA BIOSINTESIS de Ac. GRASOS Citrato Insulina Citrato liasa + + - Acetil-CoA Ac. Grasos de cadena larga Acetil-CoA carboxilasa Malonil-CoA Carnitina Aciltransferasa I (Degradación de Agrasos) - Palmitoil-CoA - Glucagón, Adrenalina ELONGACION DE LOS ACIDOS GRASOS (de más de 16 C) Elongación por adición de restos de 2 C tomando como precursores Acetil-CoA ó Malonil-CoA CH3 –(CH2)n- CO –SCoA Acetil-CoA Malonil-CoA CH3 –(CH2)n+2- CO -SCoA BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS MONOINSATURADOS AG Monoinsaturados se sintetizan en el RE Liso Intervienen desaturasas Se forma una doble ligadura entre el C9 y el C10 O2 Palmitoil-CoA (16)C Estearil-CoA (18)C NADPH O2 NADPH 2H2O NADP 2H2O NADP Palmitoleil-CoA (16:1 D9)C Oleil-CoA (18:1 D9)C LOS ÁCIDOS GRASOS SINTETIZADOS SON ALMACENADOS COMO TRIGLICÉRIDOS ACIL-CoA glucosa Glicerol -3P Tejido adiposo aciltransferasas Glicerol quinasa Glicerol-3P glicerol Hígado, Riñón, Intestino Glándula mamaria TRIACILGLICERIDOS EN ADIPOCITO: RESERVA HÍGADO LA EMPAQUETA EN VLDL SANGRE METABOLISMO DEL COLESTEROL ¿Cuáles son las fuentes de Colesterol en el organismo? Aporte con la dieta: habitual 300 mg colesterol/día Síntesis endógena: 1 g colesterol/día ~ 50% se sintetiza en hígado ~ 50% se sintetiza en intestino, gónadas, glándulas suprarrenales, piel, músculo y tej. adiposo Contenido de Colesterol en los alimentos (Ejemplos) Los alimentos de origen vegetal NO POSEEN Colesterol METABOLISMO DEL COLESTEROL El Colesterol… ¿Cómo ingresa y sale del Hígado? -En el hombre, el Colesterol No se degrada -Ingresos y egresos deben mantener un equilibrio BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL Los 27 átomos de C provienen de un único precursor Origen de los átomos de C del Colesterol Acetato Los C negros derivan del grupo metilo del Acetato Colesterol Los C rojos derivan del carboxilo del Acetato BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL -Todos los átomos de carbono del colesterol provienen del grupo acetilo de un Acil-CoA -El agente reductor en las reacciones de biosíntesis es el NADPH - Los tejidos más activos en esta síntesis son: hígado, intestino, corteza suprarrenal, gónadas, músculo, piel y tejido adiposo Síntesis de colesterol Se divide en tres fases: • Síntesis de isoprenos activados • Condensación de los isoprenos para formar escualeno. • Conversión del escualeno en colesterol BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL Fase I • 1.- Formación de Hidroximetil glutaril-CoA (HMG-CoA) (6 Carbonos) a partir de Acetil-CoA (2 Carbonos). • 2.- Reducción de HMG-CoA a Acido Mevalónico (Mevalonato) (6C) por la HMG CoA Reductasa • 3.- Fosforilación y descarboxilación de Mevalonato para dar Isopentenil-pirofosfato (IPP) Acetatos IPP FASE II: Condensación de los isoprenos activos (5C) para dar escualeno (30C) FASE III 8-Ciclación de escualeno a LANOSTEROL (30C) mediante la escualeno monooxigenasa 9-Conversión de lanosterol a COLESTEROL (27C) Regulación de la Biosíntesis de Colesterol Fosforilación reversible hormona dependiente + Insulina - Glucagón - Acidos biliares Colesterol Mevalonato HMG-CoA reductasa Transcripción - Colesterol HMG-CoA reductasa – fosforilada = INACTIVA Medicamentos: Estatinas (Lovastatina) LAS CÉLULAS TAMBIÉN OBTIENEN SU COLESTEROL MEDIANTE ENDOCITOSIS DE LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD MEDIADA POR EL RECEPTOR DE LDL. 35 Para su almacenamiento, el colesterol se puede esterificar con ácidos grasos (Células y tejidos) (HDL) (Oleil-CoA- ACAT- o Linoleil-CoA- LCAT-) Destino del colesterol dentro del hepatocito 37 CATABOLISMO Y EXCRECIÓN DE COLESTEROL • Nuestro organismo NO TIENE LAS ENZIMAS para degradar al ciclopentanoperhidrofenantreno. • El hígado es el encargado de eliminarlo. • La mayor parte en forma de ÁCIDOS BILIARES. ETAPAS DE LA SÍNTESIS DE ACIDOS BILIARES 1) Hidroxilación 7 a de los esteroides precursores. 2) Modificación de la estructura de los anillos. 3) Acortamiento y oxidación de la cadena lateral. 4) Conjugación del ácido biliar con aminoácidos. 38 Sales biliares y emulsión de grasas Sales biliares Fase hidrofóbica Lipasa pancreática Triacilglicerol es Asociac. con TG Digestión lipasa Fase hidrofílica Acido cólico SALES BILIARES MICELAS Colipasa: Péptido que forma complejo con lipasa ACIDO GRASO SALES Y ACIDOS BILIARES • • • • Contienen 24 C y 2 ó 3 hidroxilos Son anfipáticos Agentes emulsionantes ACIDOS BILIARES PRIMARIOS (Cólico y Quenodesoxicólico) • ACIDOS BILIARES SECUNDARIOS (Desoxicólico y Litocólico) • SALES BILIARES: GLICINA Y TAURINA (Glicocólico ó taurocólico) 12 41 • En hígado los ácidos biliares (AB) se conjugan con aminoácidos y así pasan a la vesícula biliar. Puesto que la bilis contiene una cantidad importante de Na+ y K+ y el pH es alcalino, los AB se encuentran como sales biliares (SB) así llegan al intestino. • En intestino las SB son en parte excretadas y en parte reabsorbidas: CICLO ENTEROHEPÁTICO y enviadas nuevamente al hígado. • Lo que no se absorbe sufre en intestino la acción de bacterias de la flora normal. • Se producen COPROSTANOL Y COLESTANOL isómeros que representan los esteroles de materia fecal. 42 CONTROL DE LOS NIVELES DE COLESTEROL SÉRICO (Resinas) 43 Bibliografia 1- BLANCO A., “Química Biológica”, Ed. El Ateneo, 8a edic., Bs. As. (2007). 2- LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008). 3- Docentes de Química Biológica, “QUIMICA BIOLOGICA Orientada a Ciencias de los Alimentos”, Nueva Editorial Universitaria de la Universidad Nacional de San Luis. 4- LIM M.Y., “ Lo esencial en Metabolismo y Nutrición”, Ed. Elsevier, 3ra. ed., Barcelona (2010).