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Annales Nestlé
Reimpreso con autorización de:
Ann Nutr Metab 2011;58(suppl 1):8–18
DOI: 10.1159/000334145
Alergia a los alimentos: avances recientes
en la fisiopatología y el diagnóstico
Christophe Dupont
Gastroenterología pediátrica ambulatoria, alergia alimentaria y exploraciones funcionales digestivas,
Hôpital Necker-Enfants Malades, París, Francia
Mensajes clave
• La alergia a los alimentos predomina en lactantes
y niños, y generalmente tiende a desaparecer después.
• Sólo un pequeño número de alimentos son
responsables de la gran mayoría de alergias hacia
éstos, particularmente leche, trigo, huevo y cacahuate.
• Una clasificación de los síntomas de acuerdo con su
patrón clínico y la presencia/ausencia de sensibilización a la IgE permiten una mejor evaluación del
riesgo y del pronóstico de la enfermedad.
Palabras clave
Alergia a los alimentos • Diagnóstico endoscópico
• Alergia mediada por IgE • Alergia no mediada por
IgE • Fisiopatología
Resumen
Aproximadamente 5% de niños pequeños y 3 a 4% de
adultos presentan respuestas inmunes adversas a los alimentos en los países occidentalizados, con una tendencia
a aumentar. La fisiopatología de la alergia a los alimentos
(AA) se basa en las reacciones inmunes precipitadas por
epítopes, es decir, secuencias pequeñas de aminoácidos
capaces de unirse a anticuerpos o a células. Algunos alérgenos de los alimentos comparten características fisicoquímicas específicas que les permiten resistir la digestión
y con ello aumentar la alergenicidad. Estos alérgenos en-
© 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
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Fax +41 61 306 12 34
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cuentran poblaciones especializadas de células dendríticas en el intestino, que sensibilizan a las células T. En el
caso de la alergia mediada por IgE, este proceso precipita
la producción de IgE específica del alérgeno por las células
B. Las células reactivas que residen en los tejidos, incluidos
los mastocitos, se unen a la IgE, y precipitan las reacciones
alérgicas cuando estas células, con moléculas de IgE adyacentes unidas a su superficie son reexpuestas al alérgeno. Las reacciones alérgicas que se presentan en ausencia
de IgE detectable son etiquetadas como no mediadas por
IgE. La abrogación de la tolerancia oral que lleva a la AA
es probablemente favorecida por la predisposición genética y factores ambientales (p. ej., aumento de la higiene o
de la alergenicidad de algunos alimentos). Para un diagnóstico exacto, se requiere una historia clínica completa,
pruebas de laboratorio, y en la mayoría de los casos un
reto oral con el alimento. De manera notoria, la detección
de IgE específica del alimento (sensibilización) no necesariamente indica alergia clínica. Nuevos métodos diagnósticos actualmente en estudio se enfocan en las respuestas
inmunes a proteínas específicas de los alimentos o epítopes con propiedades específicas. Las reacciones alérgicas
inducidas por alimentos representan un conjunto grande
de síntomas que involucran la piel, y el tracto gastrointestinal y respiratorio. Pueden ser atribuidas a mecanismos
mediados por IgE o no mediados por IgE (celulares) y por
lo tanto difieren en su naturaleza, gravedad y resultado.
El resultado difiere también de acuerdo con los alérgenos.
Copyright © 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
Introducción
La alergia a los alimentos (AA) es un importante problema
de salud pública que afecta a adultos y niños, y puede aumentar su prevalencia (Cuadro 1). A pesar del riesgo de reaccio-
Christophe Dupont
Gastroenterologie pédiatrique ambulatoire
Allergie alimentaire et Exlorations fonctionnelles digestives
Hópital Necker-enfants Malades, 149 rue de Sèvres, FR75015 París (Francia)
Tel. +33 17 119 6083, E-Mail [email protected]
nes alérgicas graves e incluso de muerte, no hay tratamiento actual: la enfermedad sólo puede manejarse al evitar los
alérgenos o tratando los síntomas. Además, un diagnóstico
de AA puede ser problemático dado que las reacciones no
alérgicas a los alimentos, como la intolerancia a los alimentos, con frecuencia se confunden con la AA. Inquietudes
adicionales se relacionan con las diferencias en el diagnóstico y manejo de la AA en diferentes situaciones clínicas. La
investigación básica así como la investigación clínica en este
campo son muy activas, con el objeto de mejorar el diagnóstico y proporcionar un patrón clínico más detallado de esta
enfermedad. Este artículo es una síntesis de los conceptos
actuales de la fisiopatología y el diagnóstico de la AA.
Fisiopatología
Recientemente, se han publicado revisiones en diferentes
países que resumen los conceptos actuales de la AA.1-3 El
concepto que surge es el mecanismo de la tolerancia oral,
que no funcionaría de manera adecuada en la AA.
Cuadro 1. Tasas estimadas de prevalencia de alergia a los
alimentos en América del Norte2
Prevalencia
Lactantes/niños
Adultos
Leche
2.5%
0.3%
Huevo
1.5%
0.2%
Cacahuate
1%
0.6%
Nueces
0.5%
0.6%
Pescado
0.1%
0.4%
Mariscos
0.1%
2%
Trigo, soya
0.4%
0.3%
Sésamo
0.1%
0.1%
Global
5%
3–4%
Esta barrera mucosa tiene la difícil
tarea de desarrollar una ‘tolerancia
oral’ a la enorme cantidad de antígenos
ingeridos regularmente y a los
organismos comensales que desarrollan
una activa supresión inmune de los
patógenos digestivos.
antígenos, incluidas células epiteliales, células dendríticas y
células T reguladoras), que desempeñan un papel central en
el desarrollo de la tolerancia oral.4-6 Las células T reguladoras representan un vasto complejo, con células TH3 (células
CD4+ que secretan TGF-β), células TH1 (células CD4 que
secretan IL-10), células T reguladoras CD4+ y CD25+, células T supresoras CD8+, y células T gammadelta.4
Aunque poco comprendida, la tolerancia oral podría basarse en estas células epiteliales intestinales, que presentan
antígenos luminales a las células T en un complejo MHC de
clase II, pero que carecen de una ‘segunda señal’, llevando así
a anergia. Esto sugiere que el papel de las células epiteliales
intestinales en la inducción de tolerancia a los antígenos de
los alimentos es como una célula presentadora de antígenos
‘no profesional’. Sin embargo, alrededor de 2% de los antígenos ingeridos con los alimentos atraviesan esta eficiente
barrera gastrointestinal (GI) en formas ‘inmunológicamente
intactas’, inclusive a través del intestino maduro normal.7
Esta barrera mucosa podría ser menos eficiente o ‘inmadura’ en los lactantes y niños pequeños. Esto explicaría
la prevalencia aumentada de infecciones del tracto GI y
de la AA en los primeros años de vida: la actividad del sistema IgA secretor no está completamente madura hasta los
cuatro años de edad.4
El desarrollo de la tolerancia oral podría también verse
influido por varios factores que no son del huésped, como las
propiedades físicas del antígeno, y la cantidad y frecuencia
de exposición. En modelos murinos, la tolerancia de dosis
altas implica deleción de células T efectoras, y la tolerancia
de dosis bajas es el resultado de la activación de células T
reguladoras con funciones supresoras.4
Finalmente, la flora comensal intestinal quizá desempeña
un papel en la tolerancia oral, como lo sugirieron estudios en
ratones criados en un ambiente libre de gérmenes y tratados
con antibióticos, o que carecen del receptor 4 semejante a
toll, que reconoce los lipopolisacáridos bacterianos,8, 9 y por
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La maquinaria epitelial e inmune del intestino
Las células epiteliales columnares intestinales constituyen la
mayor parte de la superficie del cuerpo humano, separando
el ‘milieu interior’ estéril del ambiente externo, y está dedicado a la absorción de nutrientes.5 Esta barrera mucosa tiene la
difícil tarea de desarrollar una ‘tolerancia oral’ a la enorme
cantidad de antígenos ingeridos regularmente y a los organismos comensales que desarrollan una supresión inmune
activa de los patógenos digestivos. Las ajustadas uniones entre las células columnares refuerzan la línea física de defensa, y una capa gruesa de moco contiene factores que atrapan
partículas, bacterias y virus. Esta barrera mucosa tiene también fuertes componentes de inmunidad, que son innatos
(p. ej., neutrófilos polimorfonucleares, macrófagos, células
asesinas naturales, células epiteliales y receptores semejantes
a toll) o adaptativos (p. ej., linfocitos intraepiteliales y en la
lámina propria, placas de Peyer, IgA secretora y citocinas).
Estos componentes participan en la ‘tolerancia’ de antígenos
extraños que no son perjudiciales para el cuerpo y que cooperan con células inmunes (p. ej., células presentadoras de
9
estudios que relacionan la presencia de dermatitis atópica
con los cultivos bacterianos de muestras de heces humanas.10
Hipersensibilidad mediada por IgE
Se considera que la alergia se debe a un desequilibrio de la
respuesta inmune a los alérgenos. Los niveles de IgE, originalmente un mecanismo de defensa contra los parásitos,
están aumentados en la sangre de los pacientes alérgicos
durante la llamada hipersensibilidad mediada por IgE, en
la que la respuesta de la IgE es atribuida a la generación de
células TH2 que producen IL-4, IL-5 e IL-13.11
susceptibilidad a la EEo es causada por lo menos en parte
por algunos polimorfismos, como en la proteína del gen de
la linfopoyetina estromal del timo y su receptor.16 Además,
podría haber lugar para un fenotipo potencial de una nueva enfermedad, es decir, eosinofilia esofágica que responde
a inhibidores de la bomba de protones. Actualmente, están
en investigación otros avances y controversias respecto a los
métodos diagnósticos, marcadores predictivos sustitutos de
la alergia, así como los enfoques de tratamiento.
Otros trastornos eosinofílicos que involucran el estómago
y el intestino raras veces se asocian con EEo, al parecer (en su
mayoría) menos frecuentes y menos investigados.
Hipersensibilidad no mediada por IgE
Diferentes vías de sensibilización en el desarrollo
Sin embargo, muchos pacientes con reacciones ‘alérgicas’ carecen del sello característico de la AA, esto es, niveles aumentade la alergia
dos de IgE en la sangre contra el alimento responsable. La in- Las personas susceptibles podrían no desarrollar tolerancia
munofisiopatología de estos trastornos alérgicos no mediados oral después de la ingestión del antígeno, o la tolerancia popor IgE en el tracto GI no se conoce todavía por razones más dría ser evitada por la presentación de proteínas por la vía
o menos obvias, p. ej., su frecuencia particular en lactantes pe- del tracto respiratorio o la piel, representando vías alternas
queños, en los que las investigaciones fisiopatológicas son difí- que llevan a la sensibilización. En pacientes con el síndrociles y éticamente cuestionables, y la falta de modelos animales me de alergia oral (SAO)/síndrome relacionado con polenen particular. En lactantes con
alimentos, la sensibilización
el síndrome de enterocolitis
ocurre por la vía respiratoSin embargo, muchos pacientes con
inducida por proteínas de los
ria.17 Después de esta sensireacciones
‘alérgicas’
carecen
del
sello
alimentos (FPIES), el TNF-α
bilización, el prurito oral de
secretado por las células mocaracterístico de la AA, esto es, niveles los pacientes alérgicos que
nonucleares de la sangre periconsumen manzanas crudas
férica cultivadas con proteínas aumentados de IgE en la sangre contra se origina en la reactividad
de los alimentos ha mostrado
cruzada de la proteína Mal
el alimento responsable.
que son responsables de la
d 1 de la manzana con una
reacción.12 Las muestras de
proteína homóloga Bet v 1
biopsias del duodeno de lactantes afectados tienen tinción au- del polen de abedul.
mentada del TNF-α y tinción disminuida del receptor regulaLa piel podría ser también una vía de sensibilización,
dor de citocinas del TGF-β.13
ejemplificada en varios modelos de ratón.18 Estudios epidemiológicos de Israel y del Reino Unido sugieren que la exposición ambiental al cacahuate podría favorecer la sensibiliEsofagitis eosinofílica y otros trastornos
Como se resumió en últimas fechas en una declaración de zación y la alergia.19,20 Así, el papel de la barrera de la piel ha
consenso,14 la esofagitis eosinofílica (EEo) es una enfermedad atraído una creciente atención. Las alteraciones constitutivas
crónica mediada inmunológicamente, que se caracteriza clíni- de la piel, por ejemplo, un defecto en el gen de filagrina, pocamente por síntomas relacionados con disfunción esofágica, dría llevar a la sensibilización.21
e histológicamente por inflamación predominante por eosinófilos. Parece ser que un proceso inmunológico dirigido por
Diferencias y semejanzas de las proteínas de los
antígenos que involucran múltiples vías patogénicas, lleva a
alimentos
una nueva definición conceptual.
Cualquier alimento puede precipitar una respuesta alérgica,
Las guías diagnósticas definen la EEo como un trastorno pero pocas familias de proteínas son responsables de la gran
clínico aislado del esófago, que se diagnostica por las carac- mayoría de reacciones alérgicas: huevo, leche, cacahuate, nueterísticas clínicas y patológicas. En los pacientes con EEo es ces, pescado, mariscos, trigo y soya.2
más frecuente la diátesis alérgica concurrente, en particular, la
Puede existir reactividad cruzada entre los alimentos
sensibilización a alimentos que en la población general.
(Cuadro 2). Los alérgenos mayores de los alimentos comLos estudios genéticos han mostrado una respuesta parten cierto número de características comunes, hidrotranscripcional única in vivo que defina la EEo y que pare- solubilidad de las glicoproteínas, tamaño (10 a 70 kDa), y
ce ser parcialmente atribuible a la citocina TH2 IL-13.15 La estabilidad relativa al calor, ácidos y proteasas. Los alérge-
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Cuadro 2. Tasas de reactividad clínica cruzada entre los
alimentos2
Alergia
a
Alimentos relacionados Tasas aproximadas de
reacción clínica
Cacahuate
La mayoría de frijoles
5%
Nuez de
árbol
Otras nueces de árbol
35% (mayor para
nueces, avellanas,
pistaches)
Un pescado
Otros pescados
50%
Marisco
Otros mariscos
50%
Granos
Otros granos
20%
Leche de
vaca
Leche de cabra/oveja,
Leche de yegua
Bovinos
> 90%
5%
10%
nos de alimentos animales comparten identidades de secuencias con sus homólogos humanos basadas en familias
de proteínas, análisis de secuencias y relaciones evolutivas.
Estas semejanzas, cuando son > 62%, excluyen la proteína
como alergénica en los seres humanos.2,22
Diferencias de acuerdo con la preparación
de los alimentos
da.27,28 Por lo menos parcialmente, esto podría ser cierto para
la leche. Estas diferencias en la tolerancia podrían deberse al
papel de los epítopes de configuración, que son mucho más
desnaturalizados por el calor que los epítopes lineales.
Diagnosticar una AA potencial: obtener
la historia clínica
Como siempre en medicina, obtener un historia clínica cuidadosa y realizar una exploración física integral permiten, la mayor parte del tiempo, una buena evaluación del aspecto médico, al valorar los posibles precipitantes de la AA y aproximarse
a la probable base fisiopatológica general, es decir, si el trastorno alérgico inducido por alimentos es mediado por IgE o no.
La AA puede ser responsable de diferentes síntomas clínicos que pueden afectar la piel y el tracto digestivo y respiratorio. Los síntomas cutáneos son sobre todo dermatitis atópica y
urticaria. Los síntomas digestivos son muy proteiformes e incluyen molestias permanentes (cólicos), regurgitación crónica
o reflujo gastroesofágico, vómito, diarrea, estreñimiento, falla
del desarrollo o sangre en las heces. Los síntomas respiratorios
pueden manifestarse como asma o inclusive con algunos trastornos de oídos, nariz y garganta.29
Las circunstancias clínicas pueden variar de manera considerable. En lactantes pequeños, en especial en los alimentados con fórmula, la leche es el alérgeno más probable. En
niños mayores, sobre todo en el caso del eccema, el papel
potencial del huevo es el mayor. En el niño en crecimiento, el
primer consumo de alimentos que contienen cacahuate puede precipitar una reacción aguda debida a una alergia que
no se había notado antes. Los síntomas se sobreponen frecuentemente: por ejemplo, los niños con eccema sensible a la
leche de vaca tienen a menudo síntomas GI, y estos pueden
ser una pista importante del papel de la alergia a la leche de
vaca en el eccema subyacente.3
La preparación de los alimentos puede afectar la alergenicidad. En los países occidentalizados, la alergia al cacahuate
tiene una tasa mayor, y los cacahuates se consumen asados,
mientras que en China, en donde el cacahuate es principalmente hervido o frito, la prevalencia de alergia es baja.23 A
temperaturas elevadas, asar los cacahuates > 180 °C lleva
a la reacción de Maillard que parece aumentar la estabilidad
y la alergenicidad.24,25 Dos estudios sugieren que la porción
de carbohidratos de ciertas glicoproteínas podría desempeDiagnosticar los alérgenos de los alimentos:
ñar un papel significativo en la alergenicidad de las proteílas diferentes pruebas
nas de los alimentos, con la demostración reciente de antiDiferentes
pruebas pueden ayudar en el diagnóstico de la AA,
cuerpos IgE dirigidos al epítope del carbohidrato llevando a
p.
ej.,
muestras
de sangre, la reactividad cutánea, los procedisíntomas clínicos. La Ara h 1 glucosilada (un alérgeno mamientos
GI
en
los trastornos eosinofílicos, así como un reto
yor del cacahuate), a diferencia de la forma desglucosilada,
oral
con
alimentos
(ROA) para detectar el ingrediente responfunciona como un adyuvante TH2 y activa las células densable en el alimento.
dríticas hacia la maduración
26
Los alérgenos de alimentos animales
de las células TH2.
La emulsificación (mantecomparten identidades de secuencias Anticuerpos IgE específicos
quilla de cacahuate) podría audel alimento y diagnóstico
con sus homólogos humanos basadas de ‘componente resuelto’
mentar la alergenicidad a través de un efecto adyuvante.23
La prueba de RAST® (RadioAen familias de proteínas, análisis de
Estudios recientes sugiellergoSorbent, Phadia, Estosecuencias y relaciones evolutivas.
ren que 70 a 80% de los niños
colmo Suecia) se aplica para
pequeños alérgicos al huevo
determinar los niveles de IgE
pueden tolerar formas cocinadas (desnaturalizadas por el ca- específica (IgEe) del alimento en muestras de sangre. Los nilor) de la proteína mientras que reaccionan a la forma cru- veles detectables de IgEe en la sangre pueden indicar alergia
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Cuadro 3. Valores de corte diagnósticos de los niveles
de IgEe y PC para el diagnóstico de APLV con un valor
predictivo ≥ 95% (Du Toit y colaboradores3)
Valor predictivo
IgE sérica específica de la leche de vaca
Todos los niños
Lactantes ≤ 2 años
Tamaño de la roncha en las PC
Niños > 2 años
Lactantes ≤ 2 años
≥ 15 kU/L
≥ 5 kU/L
≥ 8 mm
≥ 6 mm
Los niveles de IgE se determinaron con la utilización de Phadia
ImmunoCAP. Las PC se practicaron con extractos comerciales.
cuando se asocian con reactividad clínica, o sólo sensibilización si el paciente tolera el alimento. Por ejemplo, en un determinado paciente, un nivel de IgEe al cachuate de 2.5 kU/L
puede asociarse con riesgo de choque anafiláctico o puede indicar sólo sensibilización. Sin embargo, la probabilidad de una
reacción clínica aumenta con las concentraciones mayores de
IgE,30 y los valores de corte de la IgEe predictivos de reactividad clínica están ya disponibles para diferentes ingredientes de
los alimentos (Cuadro 3). Utilizar estos valores de umbral, así
como la dieta, la edad, la enfermedad y los protocolos de retos deben también tomarse en cuenta. Los valores asociados
con una alta probabilidad de alergia clínica (p. ej., > 95%) son
a menudo referidos como valores diagnósticos. Los valores generalmente no correlacionan muy bien con la gravedad de la
reacción [2 y referencias].
Disminuir la IgEe en la sangre puede relacionarse con
aumento de la probabilidad de resolución de la alergia.31 Esto
permite también determinar si la alergia es transitoria (tipo 1)
o permanente (tipo 2).
Además, los cambios en la IgEe a la proteínas particulares
de cada alimento, como la caseína y/o el suero de la leche, podrían ayudar a definir mejor la gravedad y el pronóstico.32 Por
lo tanto, la investigación se enfoca ahora en la sensibilización a
los alérgenos específicos que constituyen los ‘componentes’ del
extracto del alimento, que pueden tener diferentes valores pronósticos. Por ejemplo, la caseína es relativamente estable al calor
y resistente a la digestión de la pepsina; estas características son
probablemente responsables de la variabilidad de la reactividad
y de la tolerancia clínica a la leche y a los productos lácteos entre
los pacientes y en el mismo paciente a través del tiempo.3 Los
perfiles de epítopes específicos pueden desempeñar un papel:
la IgEe puede unirse a epítopes de configuración, es decir, áreas
de un alérgeno que dependen de la proteína son más lábiles y
tal vez responsables de alergia leve/transitoria, mientras que en
otros casos, la IgEe puede unirse a epítopes lineales que son más
estables, y que podrían sugerir una alergia grave persistente.33
El SAO está relacionado con sensibilización cruzada entre
los alérgenos de los alimentos y los aeroalérgenos, p. ej, entre el
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alérgeno Bet v 1 del polen del abedul y la proteína de la manzana Mal d 1. En este caso, no hay sensibilización específica al
alimento en particular, aun cuando el paciente que reacciona
oralmente a este alimento puede tener una reacción cutánea
(prueba cutánea) positiva y un nivel de IgEe al parecer aumentado. Por lo tanto, diagnosticar el SAO requiere la prueba concomitante de la reacción cruzada potencial entre los alérgenos
de los alimentos y los aeroalérgenos.
La reciente disponibilidad de un microconjunto de IgEe
(Phadia Isac®), que permite la detección de IgEe de un lote de
alimentos y aereoalérgenos, podría mejorar considerablemente este diagnóstico de ‘componente-resuelto’, aunque se requiere todavía mayor investigación.34
Un enfoque indirecto de la sensibilización puede ser proporcionado por una prueba de activación de basófilos al utilizar
citometría de flujo, que valora el porcentaje de basófilos que tienen activación de IgEe y expresan el marcador CD63 después
de la estimulación in vitro con alérgenos. La técnica podría resultar en modalidades futuras de diagnóstico.35,36
Estudios recientes sugieren la contribución de una cadena
ligera libre de inmunoglobulina además de la IgE en la reacción alérgica a las proteínas de la leche de vaca (PLV).37
Pruebas cutáneas
Las PC, cuando son positivas proporcionan un medio rápido
para detectar sensibilización en trastornos mediados por IgE.
Una PC positiva con especificidad < 100% no necesariamente
prueba que el alimento es causal. En contraste, una PC negativa, con una precisión predictiva negativa > 90%, sugiere la ausencia de reactividad alérgica mediada por IgE. Sin embargo,
Por lo tanto, diagnosticar el SAO
requiere pruebas concomitantes de
la posible reacción cruzada entre
los alérgenos de los alimentos y los
aeroalérgenos
esto puede no ser cierto para la alergia a la leche en lactantes
pequeños, cuya reactividad cutánea está frecuentemente por
detrás del aumento de la IgEe en la sangre. El mayor tamaño
de la roncha en la PC correlaciona con una mayor probabilidad de alergia clínica (Cuadro 3), y algunos estudios definen
el tamaño ‘mínimo’ de la roncha, por arriba del cual se puede
diagnosticar alergia basándose en el resultado de la prueba38-40
Para las frutas y vegetales, los extractos comercialmente preparados pueden a menudo ser inadecuados por la labilidad de
los alérgenos; los alimentos frescos pueden ser mejores para
las pruebas.
Dupont
Figura 1. Aspectos endoscópicos de la EEo. a Material granular blanco. b Surcos. c Anillos esofágicos circulares: traquealización del esófago.
Prueba del parche para la atopia
Pueden presentarse reacciones clínicas a pesar de IgEe indetectable de los alimentos en el suero; 10 a 25% de los casos
se presentaron con reacciones clínicas de acuerdo con un estudio,41 y los porcentajes son probablemente marcadamente
mayores en lactantes, subrayando la necesidad de más instrumentos clínicos diagnósticos. Varios estudios valoraron la
utilidad de la prueba del parche para la atopia en trastornos
en los que los síntomas son retardados después de la ingestión
del alimento, como la dermatitis atópica, la EEo, y FPIES.42-44
La prueba del parche para la atopia se realiza al colocar
alimentos debajo de las cámaras de Finn durante 48 horas y
remover luego la cámara y leer las modificaciones de la piel
24 horas después. La prueba del parche para la atopia parece
prometedora, especialmente porque en ausencia de reacciones
mediadas por IgE, es la única prueba diagnóstica que permite
la detección de reactividad al alimento. Sin embargo, hasta la
fecha no hay reactivos, métodos de aplicación o interpretaciones estandarizados. En Francia, se ha comercializado un parche para la atopia listo para usarse, se prepara el terreno para
la estandarización de la técnica.45
Procedimientos GI
Varios estudios y procedimientos podrían requerirse para
valorar una posible alergia GI, en particular la endoscopía
(Figura 1) con biopsia obligada para el diagnóstico de EEo.46
Histológicamente, uno o más especímenes de biopsia deben
mostrar inflamación predominante por eosinófilos. Con algunas excepciones, 15 eosinófilos/campo de alto poder (valor
máximo) es considerado un umbral mínimo para el diagnóstico de EEo. La enfermedad está confinada al esófago, y se
deben excluir otras causas de eosinofilia esofágica, específicamente la eosinofilia esofágica que responde a inhibidores de la
bomba de protones.14
Alergia a los alimentos:
fisiopatología y diagnóstico
Reto oral con alimentos
La AA varía con el tiempo y generalmente declina para la mayoría de los alérgenos, al precipitar reacciones menos graves: se
requieren pruebas clínicas regularmente de la reactividad a los
alimentos. Durante el ROA, el alimento responsable es introducido bajo supervisión médica estricta para determinar la tolerancia o la reactividad clínica. Existe el riesgo de reacción grave;
por lo tanto, el personal médico debe estar adecuadamente entrenado con medicamentos y equipo para tratar la anafilaxia,
de acuerdo con procedimientos validados bien conocidos. Se
recomienda precaución en especial después de una dieta prolongada de eliminación.47 El reto se suspende sólo en presencia
de síntomas objetivos o subjetivos persistentes.48
El escrutinio se basa casi siempre en un ROA abierto o ciego
sencillo probado que sea seguro si se lleva a cabo en un consultorio del alergólogo,49 mientras que el ROA doble ciego, controlado con placebo está restringido generalmente a estudios
clínicos de trastornos en los que el resultado del reto abierto es
dudoso. Numerosas revisiones han descrito los procedimientos
implicados en el ROA.50, 51 Un reporte reciente de un Grupo de
Trabajo describe el ROA en una guía integral orientada clínicamente.48 Cuando el reto ciego es negativo, debe confirmarse
mediante la administración de alimento supervisado de una ración típica en su forma natural para descartar resultados falsos
negativos del reto (aproximadamente 1 a 3%).
En caso de trastornos crónicos, el alimento responsable es
parte de la dieta. Por lo tanto, la prueba incluye primero un
periodo de eliminación del posible alimento precipitante para
determinar si los síntomas desaparecen, antes de pasar a un
ROA para diagnóstico.
Diagnosticar el patrón clínico
Basados en las diferentes pruebas y situaciones clínicas (Cuadro 4), es ahora posible, y quizá mejor, clasificar a los pacientes
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no sólo en referencia al alérgeno responsable, sino también a
un patrón clínico.2 Esto permite una mejor comprensión de
los trastornos clínicos, y una mejor información para los padres del paciente de la gravedad de los posibles episodios agudos y del pronóstico del trastorno.
Trastornos mediados por IgE
Síndrome de alergia oral. El síndrome de alergia oral (o
relacionada con polen-alimentos) se caracteriza por prurito, edema leve confinado a la cavidad oral, que raras veces progresa más allá de la boca (7%) o anafilaxia (< 2%).
Puede aumentar después de la estación del polen, tal vez
debido a la estimulación de la producción de IgE, y corresponde con la sensibilización a las proteínas del polen
por la vía respiratoria, al derivar en una IgE que se une a
ciertos homólogos, de forma común proteínas lábiles de
los alimentos de ciertas frutas/vegetales (p. ej., Mal d 1 de
la manzana y Bet v 1 del abedul). El SAO se presenta sólo
en pacientes con alergia establecida al polen, y por lo tanto
es más frecuente en adultos que en niños pequeños, con
frutas/vegetales crudos a diferencia de las formas cocinadas, que son toleradas. Algunos ejemplos de las relaciones con el abedul (manzana, durazno, pera y zanahoria) y
ambrosía (melón); puede durar incluso con las variaciones
estacionales.
Urticaria/angioedema. La urticaria/angioedema es en general precipitada por la ingestión del alimento responsable
o por contacto directo con la piel (urticaria por contacto), al
causar urticaria aguda. El alimento está mucho menos involucrado en la urticaria crónica (2%).
El SAO se presenta sólo en pacientes con
alergia establecida al polen, y por lo
tanto es más frecuente en adultos que
en niños pequeños, con frutas/vegetales
crudos a diferencia de las formas
cocinadas, que son toleradas.
Anafilaxia. A menudo progresa rápido, y la reacción de
múltiples órganos y sistemas puede incluir colapso cardiovascular, acompaña a otros síntomas de la reacción alérgica inducida por alimentos, como rinitis, asma, o prurito grave. Se relaciona con la liberación masiva de histamina pero no siempre
con alto nivel de células cebadas triptasa. Cualquier alimento
puede desencadenar esta reacción. Por lo general los responsables son el maní, frutos secos, mariscos, pescado, leche y huevo.
Rinitis y asma. Pueden estar acompañadas por múltiples situaciones. Los síntomas pueden acompañar a una reacción alér-
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gica, o bien, presentarse durante el choque anafiláctico (ver
información anterior). Los síntomas pueden ser detonados
por inhalación de proteínas aerolizadas del alimento, como el
pescado o los mariscos, en lactantes/niños más que en adultos, excepto por algunas enfermedades ocupacionales, como
el asma del panadero.
En los lactantes, la rinitis crónica temprana y los episodios
repetidos de otitis media o bronquiolitis/asma pueden estar
relacionados con el consumo de algunos alérgenos de los alimentos, como la leche o el trigo.
Trastornos mixtos mediados por IgE y no mediados
por IgE
Esofagitis eosinofílica. Una entidad distinta que ocurre sobre
todo en niños de 5 a 15 años de edad, la EEo, parece estar
relacionada con AA, y en menor grado con aeroalérgenos
en la mayoría de casos. Parece que la prevalencia de casos
nuevos de EEo en niños aumenta, y la incidencia anual podría ser aproximadamente de 1/10 000 habitantes.1 Los síntomas están dominados por los síntomas convencionales de
reflujo, pero incluyen también dolor abdominal y disfagia,
altamente específicos de la EEo. Se ha demostrado también
un espesor significativamente aumentado de la pared esofágica en los pacientes con EEo. El tratamiento incluye evitar
el alérgeno y si no es efectivo, el tratamiento con esteroides
locales.
Otros trastornos eosinofílicos. Las gastroenteropatías eosinofílicas diferentes de la EEo están menos claramente definidas,
pueden variar en los sitios y el grado de inflamación eosinofílica, y pueden simular el síndrome del intestino irritable. Son
tal vez persistentes. En general responden a una dieta de eliminación, e inclusive más a una fórmula basada en aminoácidos,
pero la persistencia de la enfermedad ha sido demostrada 2.5
a 5.5 años después del inicio.52 La proctocolitis eosinofílica se
caracteriza por sangrado rectal, con 20% aproximadamente de
los casos causados por alergia CMP (CMPA), diarrea y cólico,
y ocurre en bebés de 0 a 24 meses de edad, inclusive cuando
reciben lactancia materna exclusiva.53, 54
Eccema. La dermatitis atópica se asocia con alimentos en
35% de los niños con enfermedad cutánea moderada a severa. Esta alta prevalencia podría relacionarse con la dirección
de las células T que responden a los alimentos en la piel, que
podría ser mayor en lactantes que en niños y adultos. Los alérgenos mayores involucrados son huevos y leche, en especial
esta última. La enfermedad puede típicamente resolverse con
la desaparición de la AA pero reaparece en niños predispuestos que desarrollan alergia a los ácaros del polvo de la casa o a
otros aeroalérgenos.
Trastornos no mediados por IgE
FPIES alimenticio. Afecta sobre todo a lactantes y muy a menudo se resuelve después de los dos años de edad. Durante
Dupont
Cuadro 4. Patrones clínicos de las alergias comunes a los alimentos
Síntomas
Comentarios
Trastornos mediados por IgE
SAO
prurito, edema leve confinado a la cavidad oral, más frecuente en adultos que en niños
raras veces progresa más allá de la boca (7%) o pequeños
anafilaxia (< 2%)
Urticaria/ angioedema detonadas por ingestión o por contacto directo típicamente aguda en naturaleza; el alimencon la piel
to está menos involucrado en los casos crónicos relacionados con la liberación masiva
de mediadores, p. ej., histamina
Anafilaxia
rápidamente progresiva, reacción alérgica:
rinitis asma, prurito grave la reacción de múltiples órganos-sistemas puede incluir colapso
cardiovascular
Rinitis y asma
detonados por inhalación de proteínas del
puede estar relacionado con el consumo de un
alimento aerolizadas, p. ej., pescado o mariscos alérgeno mayor del alimento, p. ej., leche o trigo
Trastornos mixtos mediados por IgE y no mediados por IgE
EEo
reflujo GI, dolor abdominal y disfagia
entidad distinta, principalmente en niños de
5-15 años de edad
Otros trastornos
eosinofílicos
menos claramente definidos, pueden variar en
cuanto al sitio y grado de inflamación eosinofílica, puede simular el síndrome del intestino irritable; probable enfermedad cutánea persistente
moderada a grave
proctocolitis causada por APLV (20%) diarrea y cólico en lactantes, inclusive cuando
reciben lactancia materna exclusiva, asociada
con alimentos en 35% de los niños, particularmente a la leche y al huevo, afecta a los
lactantes y generalmente desaparece después
de los 2 años de edad; los alimentos responsables son leche de vaca, soya, arroz y avena
Eccema/dermatitis
atópica
FPIES
Síndrome
de enteropatía
inducida
por proteínas
Dismotilidad GI
emesis, diarrea, falla del crecimiento y letargo
después de la eliminación y reexposición,
los síntomas pueden ser graves, con emesis,
diarrea e hipotensión (15%) que se presenta 1-5
h después de la ingestión, diarrea prolongada, afecta a los lactantes y generalmente desapaalgunas veces asociada con vómito, que puede rece después de los 2 años de edad, puede
resultar en malabsorción y falla del crecimiento ser difícil de distinguir de la enfermedad
celiaca
mecanismo incierto; el paciente presenta
anomalias de la motilidad GI
trastornos de la motilidad GI son comunes
en los lactantes y en la infancia temprana y
son compartidos por muchos trastornos IgE
y no IgE inducidos por PLV
la exposición crónica al alimento, el niño sufre de emesis,
diarrea, falla del crecimiento y letargo. Después de la eliminación y reexposición, los síntomas pueden ser graves, con
emesis, diarrea e hipotensión (15%) 1 a 5 horas después de
la ingestión. Los alimentos responsables son leche de vaca,
soya, arroz y avena. Recientemente, se han reportado cuatro casos de FPIES en bebés con lactancia materna.55 Los
mecanismos podrían involucrar una respuesta aumentada del TNF-α y una respuesta disminuida al TGF-β. Para
evitar reacciones adversas, p.ej., deshidratación que lleva a
shock después del reto con alimento, este síndrome debe
ser excluido, ya que se presentan reacciones graves incluso
en ausencia de IgEe detectable al alimento correspondiente.
Síndrome de enteropatía inducido por proteínas de los alimentos. Los síntomas comprenden diarrea crónica, algunas veces asociada con vómito, que puede resultar en malabsorción y
falla del crecimiento. La historia natural es similar a otras formas
de AA no mediada por IgE que se presenta en la infancia y se resuelve hacia 1 a 2 años. Los hallazgos histológicos incluyen inflamación de la mucosa y distorsión de la arquitectura vellosa con
una distribución en “placas”, característica que puede ser difícil
de distinguir de la enfermedad celiaca no tratada.3
Alergia a los alimentos:
fisiopatología y diagnóstico
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Ann Nutr Metab 2011;59(suppl 1):8–18
15
Síntomas clínicos que sugieren APLV
Valoración clínica ± pruebas para la APLV
Sospecha de APLV
Dieta de eliminación: FEH o FAA si el niño rechaza la FEH
Figura 2. Árbol de decisión que
resume las recomendaciones del
French Society of Pediatrics for diatary
treatment of CMPA in chilhood. FAA =
fórmula basada en aminoácidos; FEH
= fórmula extensamente hidrolizada
(Dupont et al., reproducido con autorización58).
Mejoría
Sin mejoría
Reto con PLV
FAA
Sin síntomas de APLV
Reanudar PLV en la dieta y seguimiento
Mecanismo incierto: dismotilidad GI
La APLV puede presentarse con una variedad de anormalidades de la motilidad GI, incluidos vómito, reflujo gastroesofágico y diarrea.3 Los trastornos alérgicos de la motilidad GI
son comunes en la lactancia y en la infancia temprana, y son
compartidos por muchos trastornos inducidos por APLV IgE
y no IgE, sin etiqueta fácil de acuerdo con el síndrome mencionado arriba.
Diagnóstico del árbol de decisiones:
el ejemplo de la APLV
La APLV tiene una característica particular, en lactantes alimentados con fórmula, la leche es la principal, si no es que
la única fuente de proteínas, y por lo tanto el esquema terapéutico de una APLV sospechada en el niño debe adaptarse
tanto por los pediatras como por los médicos generales que
pueden encontrar a menudo esta enfermedad. Varios autores
o grupos de trabajo3, 29, 56, 57 han sugerido diagramas de decisión que permiten el diagnóstico de este trastorno al basarse en los síntomas y en el uso de las fórmulas de reemplazo
que pueden ser hidrolizados de PLV o una fórmula basada en
aminoácidos para los niños que no toleran estos hidrolizados.
El diagrama presentado en la Figura 2 muestra la proposición
recientemente publicada por el Nutrition Committee of the
French Society of Pediatrics.58
Explicación de la enfermedad a los padres:
algunas ideas
La AA es difícil de comprender para los padres así como para
los médicos generales, en especial porque se carece en gran
parte de la educación sobre este tema en las escuelas de me-
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Síntomas de APLV
Mantener dieta de eliminación de PLV
≥ 6 meses hasta los 9-12 meses de edad
Considerar exposición alimenticia baja a PLV y
posibilidades inmunoterapéuticas si persiste la APLV >2-3 años
dicina. Aquí están algunos conceptos que pueden tocarse por
los médicos directamente para explicar a los padres cuando se
enfrentan a este tipo de trastorno.
¿Qué tipo de alergia es?
Explicar que una clase de inmunoglobulinas (p. ej., IgE) es
responsable de una alergia, pero que algunas alergias son mediadas por IgE y algunos no lo son. Para detectar una alergia
mediada por IgE es necesaria una muestra de sangre para la
prueba (que mide el nivel sérico de IgEe). Sin embargo, una
prueba ‘negativa’ no puede descartar una alergia que no es mediada por IgE. Las reacciones de la APLV mediadas por IgE se
presentan a menudo en los siguientes 20 minutos de la exposición y siempre en las dos horas siguientes. Las reacciones inmunes no mediadas por IgE son típicamente más retardadas.
¿Cuál alérgeno es responsable de los síntomas?
En niños pequeños, las alergias a la leche de vaca tienden a dominar, mientras que esto no es así posteriormente: las alergias
al trigo, huevo y cacahuate tienden a superarse después de la
alergia a la leche después de un año de edad.
¿Puede la leche materna ser responsable de la alergia?
(Pregunta muy frecuente)
La pregunta no es apropiada. La leche materna en sí no es
responsable de la alergia. Sin embargo, la leche materna es
capaz de transmitir pequeñas cantidades de alérgenos, como
la leche de vaca al tracto digestivo del lactante, y los lactantes
reaccionarán sensibles a estos alérgenos. El tratamiento no es
suspender la lactancia materna sino empezar una dieta de eliminación en la madre.
Dupont
¿Cuándo se sensibiliza el niño al alérgeno?
La respuesta es difícil todavía: la sensibilización pudo haber ocurrido in útero (probablemente a través de la deglución de líquido
amniótico), después del nacimiento, a través del tracto digestivo
(el llamado “biberón peligroso” administrado en el pabellón de
maternidad en los primeros días de la vida, o alérgenos transmitidos a través de la leche materna o bien administrada al inicio
de los alimentos complementarios), a través de la inhalación de
partículas o inclusive a través del contacto con la piel
¿Cuál es la razón por la que algunos niños reaccionan
a la leche o al huevo tratados con calor y otros no?
El calor transforma el alérgeno y modifica su estructura en
algunos sitios. Si estos sitios son los involucrados en la reactividad del niño a los alérgenos, el niño tolerará el alimento
calentado inclusive aunque no tolere el alimento crudo.
¿Cuál es la relación con la enfermedad alérgica?
Esto depende de la reacción de la AA que sufre el niño. Cuando los niños tienen APLV mediada por IgE, quizá tienen eccema, por lo menos 25% de los niños con APLV desarrollan AA
adicionales y los lactantes con AA tienen riesgo de desarrollar
asma. Además, el asma en si es un factor de riesgo de reacciones alérgicas más graves inducidas por alimentos. Si la APLV
no es mediada por IgE, entonces la mayor parte del tiempo es
una enfermedad aislada autolimitada.
Conclusión
La AA ha sido transformada por la disponibilidad y la mejoría
constante de los alimentos dietéticos de reemplazo, y más recientemente a través de la investigación de las técnicas de desensibilización, que parecen afectar el resultado de las AA prolongadas. Entre tanto, nuevos aspectos de la enfermedad, tales
como la EEo, parecen ampliarse, sobre todo en relación con el
origen de la enfermedad. El desarrollo de tratamientos futuros
requiere una perfecta descripción del patrón clínico de la enfermedad y que la investigación se enfoque en los mecanismos
fisiopatológicos en los prometedores estudios que se realizan.
Declaración de conflictos de interés
El autor declara que no existen conflictos de interés económicos o de otro tipo en relación con el contenido de este artículo. La redacción de este artículo fue apoyada por el Nestlé
Nutrition Institute.
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