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10 20 V GA TI III NUEVAS FORMULACIONES DE PROPOFOL GATIV Septiembre 2010 Dra. S. Telletxea 20 10 EVOLUCION HISTORICA GA TI V NUEVAS FORMULACIONES DEL PROPOFOL III FORMULACIONES DE PROPOFOL CON DIFERENTE VEHICULO O DIFERENCIAS EN EL EXCIPIENTE PROFARMACOS DEL PROPOFOL: FOSPROPOFOL Dra. S. Telletxea EVOLUCION HISTORICA 20 10 Cremofor EL( aceite de castor): dolor a la inyección, R. anafilactoide GA TI V Diprivan (10 % aceite de soja y 1,25% lecitina de yema de huevo). Los efectos indeseables que presenta son: crecimiento bacteriano, hiperlipidemia y dolor a la inyección. III Propofol EDTA (Astra-Zéneca) 1996 Perdida de la patente Nuevas genéricos de propofol Dra. S. Telletxea 10 LOS GENÉRICOS PRESENTAN LOS MISMOS PROBLEMAS O 20 EFECTOS SECUNDARIOS QUE LA FORMULACION ORIGINAL POR TRATARSE DE LA MISMA MOLECULA E IR VEHICULIZADA EN EL MISMO EXCIPIENTE. V PROPOFOL ROVI, RECOFOL, IVOFOL, PROPOFOL FRESENIUS, PROPOFOL GA TI ABBOTT, FRESOFOL, DISOPROFOL… III EFECTOS SECUNDARIOS: Dolor a la inyección Hiperlipidemia Sobreinfección microbiana Dra. S. Telletxea EVOLUCION HISTORICA 10 Cremofor EL( aceite de castor): dolor a la inyección, R. anafilactoide GA TI V 20 Diprivan (10 % aceite de soja y 1,25% lecitina de yema de huevo) Propofol EDTA (Astra-Zéneca) 1996 III Perdida de la patente Nuevas genéricos de propofol Nuevas formulaciones de propofol Dra. S. Telletxea 10 20 V III GA TI NUEVAS FORMULACIONES DE PROPOFOL Dra. S. Telletxea 10 20 V GA TI III Dra. S. Telletxea III GA TI V 20 10 FORMULACIONES DE PROPOFOL CON DIFERENTE VEHICULO O DIFERENCIAS EN EL EXCIPIENTE Dra. S. Telletxea 10 PROPOFOL CON METABISULFITO (Baxter) V 20 Efecto: evitar colonización bacteriana *reacciones alérgicas III Problemas: - Sulfito: GA TI Produce menor dolor a la inyección *broncospasmo PH mas bajo 6,4: inestabilidad de la formulación ( aumento de radicales libres y peroxidación de lípidos) Dra. S. Telletxea 10 20 V GA TI III Dra. S. Telletxea 10 PROPOFOL CON BENCIL ALCOHOL (Bedford) 20 Efecto: evitar colonización bacteriana GA TI V PH mas fisiológico de 7 III Problemas: - Reacciones alérgicas - Sind Gasping Dra. S. Telletxea 10 PROPOFOL EN EMULSION C/ALBUMINA GA TI V 20 Emulsionan lípidos con albúmina sérica y propofol o unicamente albúmina con propofol III Se encuentra en estudios pre-clínicos pero la actividad anestésica parece similar al original. Dra. S. Telletxea 10 PROPOFOL LIPURO (Braun) GA TI V 20 Sustituir el Intralipid por cadenas de TG de media y larga longitud. Efecto: menor dolor a la inyección III Baxter alerta por 1º vez sobre “ Sind de infusión de propofol” Dra. S. Telletxea 10 IDD PROPOFOL (Insoluble Drug Delivery) III GA TI V 20 Utilizan Nanoparticulas Presenta apariencia transparente Se forman MICROEMULSIONES: MICROEMULSION MICELAR 5% MICROEMULSION 1% Efecto: disminuye trigliceridemia y el sobrecrecimiento bacteriano. Problemas: dolor a la inyección FC/FD: diferencias entre hombres y mujeres en las conc. Plasmaticas y en el tiempo de despertar. Dra. S. Telletxea PROPOFOL EN CICLODEXTRINA 10 Carbohidrato ciclico soluble en agua que contiene una GA TI V 20 cavidad hidrofóbica tridimensional que acomoda al propofol. Beneficios potenciales: Dismución del dolor a la inyección III Disminución del trigliceridemia Disminución del crecimiento bacteriano ENSAYOS EN ANIMALES Dra. S. Telletxea AMPOFOL 20 10 Emulsion baja en lipidos (50% menos) GA TI V Alta incidencia de dolor a la inyección. III Disminuido el sobrecreciento bacteriano. No diferencias FD. Dra. S. Telletxea AM149 GA TI V No diferencias FC ni FD. 20 10 Formulación sin aceite de soja. Suspensión del ensayo clínico por alta incidencia de III TROMBOFLEBITIS. Dra. S. Telletxea CLEOFOL 10 Formulación libre de lecitina de huevo. 20 Se manufactura y se utiliza en la India por razones III GA TI V religiosas. No se conoce la composición exacta. No ensayos clínicos ni estudios en animales. Muy irritativo incluso tromboflebitis descritas. Dra. S. Telletxea AQUAFOL(Daewon Ph) 10 Microemulsión libre de lípidos. 20 Libre de infecciones y de hipertrigliceridemia. V No diferencias FC ni FD con el original. GA TI Según algunos autores mas dolor de inyección. eficacia). III Actualmente en ensayos en fase III ( seguridad y Dra. S. Telletxea 10 20 III GA TI V PROFARMACOS DEL PROPOFOL: FOSPROPOFOL Dra. S. Telletxea 10 20 V III GA TI SUSTANCIA SIN ACTIVIDAD FARMACOLOGICA QUE DENTRO DEL ORGANISMO MEDIANTE REACCIONES METABOLICAS O ENZIMATICAS SE TRANSFORMA EN UN FARMACO QUE REALIZA UNA DETERMINADA ACCION FARMACOLOGICA Dra. S. Telletxea PROFARMACOS DE PROPOFOL 20 10 1. PROPOFOL FOSFATO (PP) GA TI V 2. ETILDIOXIFOSFATO PROPOFOL III 3.PROPOFOL HEMISUCCINATO SODICO 4. GPI15715 o FOSPROPOFOL Dra. S. Telletxea FOSPROPOFOL (LUSEDRA) 20 10 Fospropofol disodio es un ester fosfato de propofol soluble en agua. Ester fosfato III GA TI V FDA lo aprueba en Dic de 2008 para sedacion en CAM Dra. S. Telletxea FOSPROPOFOL Fosfatasa alcalina (higado y endotelio vascular) FORMALDEHIDO 10 PROPOFOL 20 FOSFATO GA TI V aldehido deshidrogenasa (higado, eritrocitos) Acido Fórmico III 10 formiltetrahidrofolato deshidrogenasa CO2+H2O Dra. S. Telletxea PROBLEMAS CON LOS ENSAYOS CLINICOS 10 LAS MUESTRAS DE ENSAYOS PUBLICADOS ENTRE III GA TI V 20 EL 2003-2005 RETIRADOS POR ERRORES EN EL MODELING PKPD PROBLEMAS EN LA RECOLECCION DE LAS MUESTRAS Dra. S. Telletxea 10 20 V GA TI III Dra. S. Telletxea 10 20 V GA TI III Dra. S. Telletxea 20 10 FARMACOCINETICA V MODELO DE 2 COMPARTIMENTOS PARA EL III GA TI FOSPROPOFOL Y 3 PARA EL PROPOFOL Dra. S. Telletxea 10 20 K21 K13 Compartimento central (V1) V Compartimento periférico rápido (V2) K31 GA TI K12 Compartimento periférico lento (V3) III Ke0 biofase Dra. S. Telletxea K21 Compartimento periférico rápido (V2) FOSPROPOFOL Compartimento central (V1) FOSPROPOFOL 10 K12 Compartimento periférico rápido(V2) K54 Compartimento central (V1) K46 propofol Compartimento periférico lento (V3) Propofol K64 GA TI K45 V Propofol 20 Kmet III Ke0 biofase Dra. S. Telletxea 10 20 V GA TI III Dra. S. Telletxea III GA TI V 20 10 F: FACTOR DE CONVERSIÓN DE FOSPROPOFOL A PROPOFOL Dra. S. Telletxea FARMACODINAMIA 10 El propofol (FP) se comporta de diferente manera que el 20 propofol original V Las moléculas de propofol (FP) parecen ser mas potentes GA TI farmacológicamente que el propofol original ya que a las mismas concentraciones de propofol en plasma presenta mayor efecto sedante. III El efecto farmacológico se obtiene antes y con menores concentraciones. HISTERESIS diferente Dra. S. Telletxea III GA TI V 20 10 El propofol derivado del fospropofol es mas potente que propofol base. Dra. S. Telletxea 10 20 GA TI V Estructuralmente las moléculas de propofol son III similares en ambas formulaciones, la única diferencia esta en la formulación en la que están vehiculizadas. Dra. S. Telletxea 10 20 V GA TI III Dra. S. Telletxea 20 10 EFECTOS BENEFICIOSOS V NO DOLOR A LA INYECCION GA TI NO PRODUCE HIPERLIPIDEMIA NO SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO III INDICADO EN ALERGICOS AL HUEVO Dra. S. Telletxea 10 EFECTOS NO DESEABLES V III GA TI (70%) PRURITO (16%) 20 PARESTESIAS TRANSITORIAS EN ZONA PERINEAL Dra. S. Telletxea 10 20 V GA TI III Dra. S. Telletxea 10 20 V GA TI III Dra. S. Telletxea 10 20 V III GA TI GRACIAS POR VUESTRA ATENCION Dra. S. Telletxea