Download Análogos de la somatostatina

Pedro Iglesias
Servicio de Endocrinología
Hospital Universitario Ramón y Cajal
Cromosoma 3
SNC
Estimulación neuronal
Excitación
Hiperquinesia
Rigidez
Catalepsia
Efectos autonómicos
Páncreas
↓ Insulina
↓ Glucagon
↓ Enzimas
↓ Bicarbonato
Hipotálamo
↓ TRH
↓ CRH
↓ NA
Hipófisis
↓ GH
↓ TSH
↓ ACTH
Tiroides
↓ T3 y T4
↓ Calcitonina
Gl. suprarrenal
↓ Aldosterona
↓ Catecolaminas
Riñon
↓ Renina
↓ Absorción agua
Somatostatina
Tracto Gastrointestinal
↓ Gastrina
↓ Secretina
↓ CCK
↓ VIP
↓ Motilina
↓ Neurotensina
↓ Secreción ácida gástrica
↓ Pepsina
↓ Flujo sanguíneo
↓ Motilidad
↓ Absorción nutrientes
↓ Proliferación mucosa
Efectos antiproliferativos
↓ Proliferación celular
↑ Apoptosis
sst1
sst2
↓
sst3
sst4
sst5
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↓
Secreción
GH
Insulina
Glucagon
ACTH
Ghrelina
Interferon-g
Acido gástrico
Amilasa
↓
↓
Proliferación celular
Detención
ciclo celular en G1
Apoptosis
↓
↑
↓
H&E
125I-Tyr3-octreotide
Radiomarcador no específico de sst
R2-88 antibody
sst1
sst2
sst3
sst4
sst5
80%
95%
65%
35%
75%
Insulinoma
33%
100%*
33%
100%
67%
Gastrinoma
33%
50%
17%
83%
50%
Glucagonoma
67%
100%
67%
67%
67%
VIPoma
100%
100%
100%
100%
100%
No funcionantes
80%
100%
40%
100%
60%
Mid-gut
Pancreáticos
*Insulinoma maligno
Fjällskog et al., Expression of somatostatin
receptor subtypes 1 to 5 in tumor tissue and intra tumoral vessels in
malignant endocrine pancreatic tumors. Med Oncol 2003; 1: 59–67
Volante et al., Somatostatin receptor type 2A immunohistochemistry in
neuroendocrine tumors: a proposal of scoring system correlated with somatostatin
receptor scintigraphy Modern Pathology (2007) 20, 1172–1182
Octreotide (SMS 201-995)
Vida media: 90-120 min.
Dosis: 50-500 mcg/6-12 h sc
Octreotide LAR
Dosis: 10-30 mg/28 días im
Lareotide (BIM 23014)
Vida media: 90-120 min.
Dosis: 50-500 mcg/6-12 h sc
Lanreotide SR
Dosis: 30 mg/14 días sc
Lanreotide Autogel
Dosis: 60-120 mg/28 días sc
Vida media: 2-3 min.
Concentración media plasmática: 5-18 pmol/l
sst1
sst2
sst3
sst4
sst5
Afinidad por el receptor (IC50 nmol/l)
SS-14
0.93
0.15
0.56
1.50
0.29
SS-28
1.85
0.31
1.3
ND
0.4
Octreotide
280
0.38
7.1
>1000
6.3
Lanreotide
>1000
0.80
107
>1000
5.2
Vapreotide
(RC-160)
>1000
5.4
31
45
0.7
Pasireotide
(SOM230)
9.3
1.0
1.5
>1000
0.16
Respuesta
completa
• Alteraciones clínicas
• Alteraciones bioquímicas
• Alteraciones radiológicas
Respuesta
parcial
• Reducción ≥50% del volumen tumoral
• Mejoría bioquímica
• Mejoría clínica
Enfermedad
estable
• Reducción <50% o aumento ≤25% del volumen tumoral
• Estabilidad bioquímica
• Estabilidad clínica
Enfermedad
progresiva
• Aumento volumen tumoral >25% o nuevas lesiones
• Deterioro bioquímico
• Deterioro clínico
Kaltsas GA, Besser GM, Grossmasn AB. The diagnosis and medical
management of advanced neuroendocrine tumors. Endocr Rev. 2004;
25:458-511.
Análogo
somatostatina
Octreotide
Total
Lanreotide
Total
Pacientes
(n)
Respuesta
bioquímica
(%)
Referencia
25
22
23
55
58
183
72
63
50
37
67
58
Kvols et al., 1986
Kvols et al., 1987
Oberg et al., 1991
Janson et al., 1993
Di Bartolomeo et al., 1996
19
39
58
58
42
50
Eriksson et al., 1997
Ruszniewski et al., 1996
Tipo de tumor
Respuesta
Síndrome carcinoide
Mejoría flushing y diarrea (75-80%)
Insulinoma
Respuesta en 50%, a veces empeora por efecto supresor de
hormonas conterarreguladoras
VIPoma
Mejoría diarrea en >80%
Glucagonoma
Mejoría lesiones cutáneas en 90% y en 60% los parámetros
bioquímicos
Somatostatinomas
Poca experiencia. Mejoría sintomática y bioquímica
Delaunoit et al., Somatostatin
analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine
tumors. Mayo Clin Proc. 2005;80:502-6
Tipo de tumor
Octreotide
Lanreotide
Reducción diarrea
50%
45%
Reducción flushing
68%
54%
Efectos adversos más frecuentes
Síntomas
gastrointestinales,
trastornos biliares y
dolor local en el sitio
de inyección
Síntomas
gastrointestinales,
trastornos biliares y
dolor local en el sitio
de inyección
Disponibilidad de formulación de
acción corta
Sí
No
Cada 4 semanas
Cada 2-4 semanas
Frecuencia de administración
Ricci S, Antonuzzo A, Galli L et al. Long-acting depot lanreotide in the
treatment of patients with advanced neuroendocrine tumors.
Am J Clin Oncol 2000; 23: 412–415.
Análogos de
somatostatina
Efectos
antiproliferativos
directos
Inhibición ciclo
celular
Inhibición
efectos factores
crecimiento
Efectos
antiproliferativos
indirectos
Efecto proapoptótico
Inhibición
liberación
factores
crecimiento
Inhibición
angiogénesis
Modulación
sistema inmune
Inducción detención ciclo celular en G1
Inducción de apoptosis
sst1
sst2
+
+
+
sst3
sst4
sst5
+
+
+
Sharma & Srikant. Biochem Biophys Res Commun 1998; 242:134-140.
Sharma & Srikant. Int J Cancer 1998; 76:259-266.
Lattuada et al., J Neuroimmunol 2002; 133:211-216.
GH/IGF1
Interferon-g
PRL
TNF-a
Insulina
Óxido nítrico
Interleukina 1b
EGF
VEGF
Células natural
killer
TGF-a
Gastrina
CKK
Apoptosis células
ByT
Línea celular/tipo tumor
Análogo somatostatina
Evidencia
Próstata
Somatostatina
Octreotide
Vapreotide (RC-160)
Estudios in vitro e in vivo, efectos inhibitorios en líneas
celulares y modelos Ca próstata
En estudios clínicos, algunos pacientes refractarios a
ablación androgénica responden a análogos SS (Brevini et
al., 1993; Siegel et al., 1998; Plonowski et al., 1999)
Estómago
Análogos SS
Inhibición crecimiento líneas celulares Ca gástrico
(Froidevaux et al., 2002)
Pulmón
Octreotide
Estudios in vitro e in vivo, efectos supresor tumoral en
líneas celulares de Ca pulmón y modelos que expresan
sst2 (Weckbecker et al., 1993; Froidevaux et al., 2002)
Colon y recto
Octreotide
Estudios in vitro e in vivo, efectos supresor tumoral en
líneas celulares de Ca colorectal y modelos que expresan
sst2 (Weckbecker et al., 1993; Froidevaux et al., 2002)
Mama
Octreotide
Estudios in vitro e in vivo, efectos supresor tumoral en
líneas celulares de Ca mama y modelos que expresan sst2
(Weckbecker et al., 1993)
Tiroides
Análogos SS
Inhiben crecimiento de líneas celulares de Ca de tiroides
(Froidevaux et al., 2002)
Páncreas
Octreotide
Estudios in vitro e in vivo, efecto supresor tumoral en líneas
celulares de Ca páncreas y modelos que expresan sst2
(Weckbecker et al., 1993)
Univariante
Supervivencia
media (meses)
HR
Multivariante
IC 95%
HR
P
IC 95%
Año de diagnóstico
1973-1987
95
1988-2004
138
1*
-
1*
-
0.75
0.72-0.79
0.73
0.69-0.77
<0.001
Análogo
Autor
n
RC/RP
ES
EP
Pacientes con progresión tumoral documentada
Lanreotide
Faiss et al., 2003
22
1(4)
7(32)
14(64)
Lanreotide
Aparicio et al., 2001
35
1(3)
20(57)
14(40)
Octreotide
Aparicio et al., 1993
52
0(0)
19(36)
33(63)
Octreotide
Saltz et al., 1993
34
0(0)
17(50)
17(50)
Octreotide
Di Bartolomeo et al., 1996
58
2(3)
27(46)
29(50)
201
4(1)
90(45)
107(53)
Total
Pacientes sin progresión tumoral documentada
Lanreotide
Wymenga et al., 1999
31
2(6)
25(80)
4(13)
Lanreotide
Ducreux et al., 2000
39
2(5)
21(54)
16(41)
Lanreotide
Eriksonj et al., 1997
19
1(5)
12(63)
6(32)
Lanreotide
Tomasetti et al., 1998
18
0(0)
14(77)
4(22)
Octreotide
Tomasetti et al., 2000
16
0(0)
14(87)
2(12)
Octreotide
Ricci et al., 2000
15
1(6)
6(40)
8(53)
138
6(4)
92(67)
40(29)
Total
Pacientes: 85 pacientes con TNE intestino medio, bien
diferenciados y metastásicos no tratados previamente.
Intervención: octreotide LAR 30 mg im /28 días (n=42)
y placebo (n=43) hasta evidencia radiológica de
progresión del tumor o muerte.
Objetivo primario: tiempo de progresión del tumor
Objetivos secundarios: tiempo de
respuesta tumoral
supervivencia y
Rinke et al., J Clin Oncol 2009; 27:4656-63
Respuesta
completa/Respuesta
parcial
Enfermedad
estable
Enfermedad
progresiva
Octreotide LAR 30 mg
0/1
28 /42 (66.6%)
10/42 (23.8%)
Placebo
0/1
16/43 (37.2%)
23/43 (53.5%)
P=0.0079
Respuesta similar en tumores funcionantes y no funcionantes
Independiente de nivel de cromogranina A y edad
Efecto más favorable:
- baja carga tumoral hepática (<10%)
- resección del tumor primario
Rinke et al., J Clin Oncol 2009; 27:4656-63
Rinke et al., J Clin Oncol 2009; 27:4656-63
Pacientes: pacientes con TNE pancreáticos bien o
moderadamente diferenciados, avanzados (irresecables
o metastásicos) con enfermedad progresiva durante o
tras quimioterapia citotóxica.
Intervención: everolimus 10 mg /día vo (n=115) y
everolimus 10 mg /día + octreotide LAR ≤ 30 mg/28 días
im (n=45)
Objetivo primario: tasa de respuesta objetiva
Objetivos secundarios: supervivencia libre de
progresión, duración respuesta, supervivencia global y
seguridad
Everolimus
Everolimus + octreotide
Yao et al., J Clin Oncol 2010; 28:69-76
Everolimus
Everolimus +
octreotide
Yao et al., J Clin Oncol 2010; 28:69-76
INF-alfa
La adición de IFN-alfa a octreotide mejora la respuesta
bioquímica y sintomática y retrasa el crecimiento del tumor en
pacientes con tumores carcinoides de intestino medio metastásicos sin
modificar la supervivencia.
Kolby et al., Br J Surg 2003
Arnold et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2005
Anticuerpo monoclonal anti-VEGF
La adición de bevacizumab a octreotide se asocia a una mayor
tasa de respuesta objetiva, reducción del flujo sanguíneo tumoral y
mayor supervivencia libre de progresión en tumores carcinoides
metastásicos que la adición de INF pegilado alfa-2b.
Yao et al., J Clin Oncol 2008
No síndrome
No tto
estándar
TNE
Midgut
Carcinoide
No síndrome
Considerar
Análogos SS
Síndrome
carcinoide
AnálogosSS
SS
Análogos
No funcionante
Quimioterapia
Funcionante
Análogos SS +
quimioterapia
TNE
Pancreático
Progresión enfermedad
No midgut
Radiofrecuencia
Embolización arterial
hepática
Quimioembolización
Radionúclidos (PRRT)
IFN-α
(carcinoides)
Quimioterapia
(pancreáticos)
Antiangiogénicos
Inhibidores EGFR
Inhibidores mTOR
Trasplante hepático
Afinidad de unión por 4 sst (sst1,2,3 y sst5)
Afinidad de unión al receptor
Comparado con SS14:
- 2 veces (sst5 )
Comparado con octreotide :
- 40 veces (sst5 )
- 30 veces (sst1)
- 5 veces (sst3)
- algo < (sst2 )
Menor capacidad de internalización ssts
→ Efecto más persistente
→ Mayor eficacia
sstr1
sstr2A
sstr5
Low-grade
Intermediate-grade
High-grade NET
SSTR-2 y SSTR-5 (%)
100
94.4
66.7
D2R (%)
93.1
77.8
44.4
Alta afinidad por SSTR2 y DR2
Radionúclidos
111In
90Y
177Lu
Partícula emitida
Penetración (nº células)
Vida media (días)
Electrones Auger g-radiación
10 mm (<1)
2.8
b-radiación
12 mm (~600)
2.7
b-radiación g-radiación
2 mm (~100)
6.7
1.
Mejor tratamiento para controlar o reducir los síntomas en TNE-GEP
funcionantes.
2.
Muestran actividad antiproliferativa (efecto citostático) estabilizando el
tumor en una gran proporción de pacientes con TNE-GEP metastásicos.
3.
Evidencia clínica (estudio PROMID) del uso de análogos de SS (octreotide
LAR 30 mg) como agentes antiproliferativos en TNE metastásicos del
intestino medio.
4.
Se requieren estudios prospectivos y randomizados en los que se evalúe el
tratamiento combinado con análogos de somatostatina con INF-a,
inhibidores de mTOR o inhibidores de VEGF.
5.
Se requieren más estudios que analicen nuevas líneas terapéuticas con
análogos de SS:
- nuevos análogos (pasireotide y pasireotide LAR)
- moléculas quiméricas (dopastatinas)
- análogos de SS radiomarcados