Download Sobre la Tesis de Doctorado.

Montevideo 29 de marzo de 2011
Sr. Editor Jefe de ALASBIMN JOURNAL,
Dr. Fernando Mut:
De la mayor consideración:
En el número anterior de ALASBIMN JOURNAL de enero de 2011 se
publicó La Tesis de Doctorado "Valor de la centellografía con 99mTcGlucarato en la evaluación de pacientes con enfermedades neoplásicas",
Gambini JP, Montevideo, Uruguay.
Llama la atención la serie de errores que presentan el texto, las tablas y
las figuras, incluidos los propios estudios de pacientes.
También aparecen inconsistencias y contradicciones en los datos de
pacientes incluidos en la Tesis y los datos de esos mismos pacientes en
otros trabajos citados por el propio autor, bajo el título: “La presente
Tesis ha dado lugar a las siguientes publicaciones, premios y
comunicaciones científicas”.
Igualmente se constata que los mismos estudios tienen distintas
interpretaciones en la Tesis y cuando son parte de otros trabajos
presentados o publicados hasta en la propia ALASBIMN JOURNAL
Sería de valor que el autor y eventualmente los orientadores
correspondientes a los diferentes tópicos, den las explicaciones
correspondientes, en el próximo número, incluyendo las historias clínicas
originales completas de las observaciones de la Tesis y de los trabajos
relacionados.
Las preguntas y dudas al leer la Tesis son:
1) En relación con la formulación del kit
En la página 8 dice
: …………. Es así que el objetivo de esta tesis es avanzar en el conocimiento
de la biología tumoral mediante el empleo de la imagenología molecular
para lo cual se realizará la formulación de un kit de 99mTc-Glucarato se
valorará preclínica y clínicamente dicho radiotrazador en tumores de
mama, pulmón y cabeza y cuello, asociando fusión de imagen SPECT CT
por software. ………………………….
En la página 14 dice:
… …………5.1. Estudios Preclínicos
1
5.1.1. Composición del kit, marcado y control de calidad
La formulación del kit estuvo basada en la publicada por Babbar et al. (43) con
pequeñas modificaciones. La composición de los kits de Glucarato producido
constaban de: 12 mg
Glucarato mono potásico, 0,1 mg SnCl2.2H2O, bicarbonato de sodio, acido
acético y ascórbico. Los reactivos en el vial estaban estériles, libre de
pirógenos y liofilizado como componentes del kit. La estabilidad de los kits de
Glucarato fue estudiada durante un periodo de 6 meses El 99mTc-Glucarato se
obtuvo luego de adicionar 1 ml de una solución de 99mTcO4- (370 – 1110
MBq, pH 8) obtenida de un generador de 99Mo/99mTc (Tecnonuclear) al kit de
Glucarato. Posteriormente, se agitaba el kit por 1 minuto y se mantenía a
temperatura ambiente por 20 minutos, luego de lo cual se ajustaba el pH a 77,5 mediante la adición de 200 μL de HCl (0.1N). La pureza radioquímica fue
valorada por los siguientes métodos: fase estacionaria dada por papel
Whatman Nº 1, fase móvil dada por acetona y NaCl 0,9% (sistema I y II). En el
primer sistema el 99mTc-Glucarato y el 99mTc coloide permanecían en el
origen mientras que el 99mTc pertecneciato se movía cerca del frente del
solvente. En el segundo sistema, usando solución salina como solvente, el
99mTc coloide permanecía en el origen mientras que el 99mTc-Glucarato y el
99mTc pertecneciato migraban cerca del frente del solvente. …………………….
En la página 18 dice:
.…………..6. Resultados
6.1 Estudios Preclínicos
6.1.1. Composición del kit, marcado y control de calidad
El 99mTc-Glucarato se obtuvo con una pureza radioquimica mayor del 95% a
partir de la formulación del kit preparado. La estabilidad del kit de 99mTcGlucarato se mantuvo al menos por 24 horas. Los controles de calidad del
marcado del 99mTc-Glucarato fueron realizados mensualmente durante 6
meses observando una pureza radioquímica mayor al 95% durante este
período. …………………………
En la página 22 dice:
…………7.1.1. Marcación y Biodistribución
Es así que hemos podido marcar con éxito el Glucarato con 99mTc obteniendo
una pureza radioquímica mayor del 95%, siendo la formulación del kit estable
por 6 meses. Basados en su biodistribución, el 99mTc-Glucarato podría ser útil
para visualizar tumores de tórax, cabeza y cuello y extremidades. Los estudios
de biodistribución llevados adelante en ratones CD1 normales y portadores de
tumores espontáneos así como el análisis de los ratones SCID hembras
portadores de tumores de mama humano MDA-MB-435 mostró buena
captación y una adecuada relación tumor-musculo (Tabla 4 y 5). Se aprecia
que el clearance del 99mTc-Glucarato ocurrió mayormente a través del sistema
2
renal y en menor proporción por medio de depuración hepática. También se
destaca que no se observó captación cardíaca significativa.
Estos resultados apoyan el uso del 99mTc-Glucarato para la detección de
tumores torácicos, incluyendo aquellos de la mama. …………………………
Pregunta: ¿Quien realizó la formulación del kit de 99mTc-Glucarato?
En el desarrollo de la tesis páginas 8, 14, 18 y 22 sólo se relaciona una
cita bibliográfica
……………43. Babbar AK, Sharma RK. Formulation of lyophilized cold kit
for instant preparation of 99mTc Glucarate and its scintigraphic
evaluation in experimental models of infarction. Indian Journal of
Pharmacology, 2003, 35, 13-20. …………………………………..
Sin embargo en la página 2 se cita un trabajo que encabezan docentes de
Radioquímica de la Facultad de Química
…………Comunicaciones a Congresos
1. Cabral, P; Savio; E; Gambini, J.P.; Alonso, O; Trindade, V; Nieto, E;
Fernandez, M; Leon, E. “Desarrollo de un juego de reactivos de
99mTc-Glucarato y evaluación de un modelo animal con tumor
espontáneo” 1er Congreso Chileno de Medicina Nuclear, 2004.
………
En la página 4 está la comunicación
10. Gambini, JP; Cabral, P; Nuñez, M; Martinez, E;Vila, R; Lafferanderie, M;
D´Albora, R; Canepa, J; Cardoso A; Andruskevicius P; Gioia A; Savio, E;
Alonso, O. Evaluación del 99mTc-Glucarato en tumores de cabeza y
cuello. 3er Congreso Uruguayo de Medicina y Biología Nuclear, 2008.
En esta presentación remarcan que el desarrollo del juego de reactivos
corresponde al trabajo ya mencionado.
No está incluido como cita bibliográfica en el texto de la Tesis al tratar el
punto en los varios parágrafos
3
Evaluación del 99mTc Glucarato en tumores de
cabeza y cuello
Gambini, JP1; Cabral, P3; Nuñez, M1; Martinez,
E4;Vila, R1; Lafferanderie, M2; D´Albora, R2;
Canepa, J1; Andruskevicius P1; Gioia A1; Cardozo,
A1;Savio, E4; Alonso, O1.
1.
Centro de Medicina Nuclear, Hospital de Clíniacs, UdelaR
Cátedra de Otorrinolaringología, Hospital de Clíniacs, UdelaR
3. Centro de Investigaciones Nucleares, Facultad de Ciencias, UdelaR
4. Cátedra de Radioquímica, Facultad de Química, UdelaR
2.
99mTc-Glucarato:
Oncología
“Desarrollo de un juego de reactivos de 99mTc-Glucarato y
evaluación en un modelo animal portador de tumor
espontáneo”
Cabral, P; Savio, E; Gambini, JP; Alonso, O; Trindade, V; Nieto, E; Fernández, M; León, E.
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
4
2) En relación con los estudios en animales
En la página 15 dice:
…………5.1.2. Estudios en Animales
5.1.2.1. Ratones CD1 normales
Se realizaron estudios de biodistribución en ratones normales CD1 (n=4, peso
promedio:30 g). Luego de la administración intravenosa por vena de la cola de
3,7 MBq del 99mTc-Glucarato los ratones fueron sacrificados mediante tracción
cervical (n=4) a las 1 y 3 horas post inyección. Los tejidos y órganos de interés
fueron pesados y se les cuantificó la radioactividad en un contador de pozo
ORTEC ®. En los estudios de biodistribución la captación de radioactividad en
el tumor, órganos y tejidos normales se expresó como porcentaje de la dosis de
radioactividad inyectada (%ID) por gramo.………
Pregunta: ¿Se hicieron sólo 4 ratones sacrificándose dos a la hora y dos
a las 3 horas?
Pregunta:¿ los ratones CD1 normales tenían tumor?
En la página 18 dice:
………………6.1.2. Estudios en Animales
6.1.2.1. Ratones CD1 normales y portadores de tumor de mama
espontáneo
La Tabla 4 muestra la biodistribución en ratones CD1 normales y portadores de
tumor de mama espontáneo. Se aprecia una importante depuración renal,
estando más del 90% de la actividad remanente en la vejiga a las 3 horas.
Cabe destacar que se tomaron diferentes tiempos de biodistribución en los
ratones normales en comparación con los que presentaban tumores
espontáneos (1-3 vs 3-6 hs respectivamente). El 99mTc-Glucarato fue
acumulado y retenido por el tumor mientras que fue disminuyendo la actividad
en el músculo con el tiempo obteniendo la mejor relación tumor/músculo a las 6
horas. La Figura 11 muestra una imagen centellográfica estática de un ratón
portador de un tumor de mama espontáneo a las 6 horas post inyección en la
cual se evidencia captación tumoral y acumulación renal. ………………….
5
En la página 37 está la Tabla 4:
……………Tabla 4. Biodistribución del 99mTc-Glucarato en ratones CD1 (n=6)
portadores de tumores espontáneos de mama, realizadas a las 3 y 6 horas. Los
datos están presentados como porcentaje de la dosis inyectada por gramo de
tejido. …………………
Observación: en la Tabla 4 no están los valores de la biodistribución en
ratones CD1 normales y sólo tiene los valores de biodistribución de 6
ratones CD1 portadores de tumores espontáneos de mama.
En la página 19 dice:
…………….. 6.1.2.3.Ratones SCID trasplantados con cáncer de mama
humano MDA-425
Las propiedades de biodistribución del 99mTc-Glucarato fueron estudiadas en
ratones hembras SCID portadores de tumores de mama humanos MDA-MB6
435 (Tabla 5). Se evaluó la distribución del 99mTc-Glucarato en diferentes
órganos y en el tumor a las 0.5, 1, 2, 4 y 24 horas postinyección. En los ratones
hembras SCID portadores de tumores de mama humanos MDA-MB-435 la
captación tumoral del 99mTc-Glucarato fue de 1.67 ±0.38 % dosis inyectada
(DI)/g, 0.97±0.13 % DI/g, 0.72 ±0.20 % DI/g and 0.42 ±0.11 %DI/g at 0.5 h, 1 h,
2 h, 4 h y 24 h, respectivamente (Fig 15A). Se observó una rápida desaparición
de la radioactividad del cuerpo, con un 74% de la DI en la orina a la hora y del
82% de la DI a las 4 horas. Los niveles de radioactividad en la sangre fueron de
5.46 ±0.49 % DI/g a las 0.5 horas postinyección seguido de un decaimiento
mantenido de 3.03 ±0.21 % DI/g, 2.87 ±0.52 %DI/g, 2.36 ±0.48 % DI/g y 0.29
±0.04 % DI/g a las 1 h, 2 h, 4 h y 24 h postinyección respectivamente (Figura
15A). La captación normal de radioactividad fue elevada en los riñones, con
captación también evidente en el hígado y en el intestino. La radioactividad en
los riñones declinó de un máximo de 12.52 ±1.80 % DI/g a las 0.5 h a 6.39
±1.27 %DI/g a las 4 h y a 1.36±0.24 %DI/g a las 24 hs. La radioactividad en el
hígado declinó de un pico de 2.60 ±0.29%DI/g a las 0.5 h postinyección a
2.03±0.32%DI/g a las 4 h y a 0.22±0.06% DI/g a las 24 h. La captación tumoral
fue mayor que la presente en el músculo, con relaciones tumor/músculo de
3.98 ± 0,50 , 4.80 ± 0,17, 3.08 ± 0,14 , 5.22 ± 0,23 y 10.86 ± 0,13 a las 0.5 h, 1
h, 2 h, 4 h y 24 h postinyección de 99mTc-Glucarato respectivamente (Figura
15B). …………………..
Observación: en el título del parágrafo 6.1.2.3 dice MDA-425 en vez de
MDA-435
Observación: en el párrafo 6.1.2.3 falta el valor de captación tumoral de
las 2 horas
Observación: los valores de los niveles de radioactividad en sangre son
diferentes a los que se grafican en la Figura 15.A en la página 51 y a los
que aparecen en la Tabla 5 en la página 38
Observación los valores de la radiactividad en el hígado son diferentes en
el texto y en la Tabla 5
Observación: en la Figura 15A la relación tumor/sangre es negativa de
acuerdo a los valores graficados a los 0,5, 1, 2 y 4 h y a los que aparecen
en la Tabla 5. Sin embargo esto no se expresa en el gráfico de barras ya
que todos son valores positivos.
En la página 51 está la Figura 15 A:
7
En la página 38 está la Tabla 5:
8
En la página 18 dice:
……………6.1.2.2. Ratas con tumor de mama inducido con NMU
Nueve semanas luego de la inducción de los tumores con NMU, como se
describió en
5.1.2.3, 10 ratas desarrollaron lesiones palpables (66%). Se realizaron estudios
centellográficos estáticos y dinámicos como se describió en 5.1.2.3. Las
imágenes estáticas muestran acumulación del 99mTc-Glucarato en el tumor así
como en los riñones y vejiga a las 4 y 6 horas postinyección en todas las ratas
(Figura 12).La mejor relación tumor músculo se registró a las 4 horas durante la
segunda semana y en la tercera semana a las 6 horas (Figura 13). ……………
Observación: en la Figura 13, la mejor relación en la tercera semana
corresponde a las 4 horas.
Observación: llama la atención la diferencia de la relación tumor/músculo
en la segunda semana a las 4 horas en comparación con todos los otros
valores de acuerdo a lo graficado en la Figura 13. No hay comentarios,
discusión, ni explicación en el texto sobre este hecho.
Observación: no hay en el texto ningún tratamiento de los valores
referidos de los estudios experimentales en animales. No hay valoración
estadística de los n en cada grupo y si los valores hallados son
significativos o no.
En la página 49 está la Figura 13:
9
Figura 13. Relación tumor/musculo en ratas Wistar portadoras de tumor
mamario inducido por nitrosometilurea a las 4 y 6 horas postinyección de
99mTc-Glucarato a lo largo de 4 semanas.
_______________________________________________________________
_
3) En relación con ejemplo de fusión de imágenes
En la página 46 está la Figura 10:
10
Figura 10. Fusión de imágenes mediante software o hardware. Se aprecia la
localización de un adenoma paratiroideo.
Observación: no se indica la procedencia del estudio fusionado de
paratiroides o en que institución lo realizó.
______________________________________________________________________
4) En relación con los estudios clínicos en cáncer de mama
En la página 17 dice:
………………5. 2. Estudios Clínicos
Los estudios clínicos fueron realizados en el Centro de Medicina Nuclear del
Hospital de Clínicas de la Universidad de la República, Montevideo, Uruguay,
luego de obtener su aprobación por parte del Comité de Ética. Las
características de los pacientes portadores de cáncer de mama, pulmón y
cabeza y cuello se detallan en la Tablas 1, 2 y 3. Antes de la realización del
estudio centellográfico los pacientes contaban con el diagnóstico
anatomopatológico del tumor primario así como con los estudios de imagen
convencionales correspondientes. ……………………………….
11
En la página 20 dice:
……………6. 2. Clínica
6.2.1. Cáncer de mama
Se estudiaron 6 pacientes con cáncer avanzado de mama cuyas características
aparecen detalladas en la Tabla 1 y se encuentran representados en las
Figuras 19 a 24. Dichos pacientes fueron todas de sexo femenino con una
edad media de 56 años portadoras de estadios avanzados de cáncer de mama
(EIII-EIV). En ellos la anatomía patológica reveló la presencia de carcinoma
ductal infiltrante (n=5) y de carcinoma papilar (n=1). En los centellogramas con
99mTc-Glucarato pudimos evidenciar captación del 99mTc-Glucarato por parte
del tumor primario (n=6), ganglios linfáticos. Seis pacientes presentaron
captación por parte de sus metástasis óseas (Figuras 21, 22) y uno en su
metástasis encefálica (Figuras 23). Además no encontramos acumulación
significativa del trazador en el tejido tiroideo ni en las glándulas salivales.
…………………
Observación en la Tabla 1, página 34, sólo los casos 3 y 4 tienen
metástasis óseas.
En la página 25 dice:
…………….. Cabe señalar que todos los pacientes eran portadores de tumores
estadio III-IV y que hasta la fecha no hay publicaciones clínicas sobre el
empleo del 99mTc-Glucarato en el cáncer de mama. ……………………….
Observación en la Tabla 1, página 34, el caso 3 figura como T1N1M1
Observación en la Tabla 1, página 34 y en la Figura 24, página 59, el caso
6 tiene 66 años de edad. El mismo estudio en el trabajo citado en la
página 3, aparece con 57 años
…………5. Gambini, JP, Cabral, P, Santander, G, Fresco, R; Canepa, J;
López, A; Cardozo, A; Hermida, JC, Piuma, L; Quagliata, A; Savio, E; Delgado,
L; Alonso, O. 99mTc-Glucarato como posible trazador de lesiones de cancer de
mama. 2º Congreso Uruguayo de Medicina Nuclear. 2006. ………..
12
“Nota clínica:
99mTc-Glucarato
como posible
trazador de lesiones de cáncer de mama”
Gambini, JP; Cabral, P; Santander, G; Fresco, R; Canepa, J;
Lopez, A; Cardozo, A; Piuma, L; Hermida, JC; Quagliata, A;
Savio, E; Delgado, L; Alonso, O.
Centro de Medicina Nuclear
Hospital de Clínicas
Montevideo, Uruguay
99mTc-Glucarato:
Oncología: Cáncer Mama
Caso 3: Paciente de 57 años, SF, cáncer de mama avanzado
Observación en la tesis en la Figura 24, página 59 no se señala donde se
diagnosticó la captación en ganglios supraclaviculares como dice en la
Tabla I, página 34, o metástasis supraclavicular como dice en dicha
Figura 24.
Observación llama la atención que en el trabajo presentado en el 2º
Congreso Uruguayo de Medicina Nuclear aparecen otros 2 estudios o
13
casos que no están incorporados en la Tesis, no se mencionan y no se da
razón de su exclusión. Las edades no coinciden con ninguno de los 6
casos referidos en la Tabla 1, página 34.
99mTc
Glucarato: Oncología: Cáncer Mama
Case 1: Paciente de 44 años, SF, cáncer de mama avanzado
99mTc-Glucarato:
Oncología: Cáncer Mama
Caso 2: Paciente de 45 años, SF, cáncer de mama avanzado
14
99mTc-Glucarato:
Oncología:Cáncer Mama
Caso 2: Paciente de 45 años, SF, cáncer de mama avanzado
99mTc-Glucarato:
Oncología: Cáncer Mama
Caso 2: Paciente de 45 años, SF, cáncer de mama avanzado
En la página 25 dice:
15
…………….. Estos estudios nos permitieron evaluar no solo el tumor mamario
sino también poder identificar la presencia de metástasis a distancia. Los
resultados preclínicos y clínicos hallados nos indican que este radiotrazador es
captado por los tumores primarios y por sus metástasis. Como mencionamos la
captación celular de 99mTc-Glucarato no se encuentra relacionada con la
expresión de la proteína MRP-1 vinculada al fenotipo de resistencia multidroga.
Cabe señalar que todos los pacientes eran portadores de tumores estadio III-IV
y que hasta la fecha no hay publicaciones clínicas sobre el empleo del 99mTcGlucarato en el cáncer de mama. Nuestros estudios nos permitieron visualizar
6 tumores primarios y también metástasis óseas y encefálicas. Con esto hemos
demostrado su potencial aplicación, siendo de interés investigar su desempeño
en la evaluación de la respuesta a la quimio-radioterapia estudiando los
cambios en la captación del radiotrazador en relación con la efectividad de la
misma. Este hecho permitiría ajustar precozmente la terapia, ya que en caso de
que la misma no fuese exitosa determinaría un cambio terapéutico y de esta
forma no esperar semanas para evaluar la respuesta de la misma. …………..
Pregunta: ¿donde está en la Tesis evidencia suficiente de rigor científico
que fundamente lo anterior?
En el año 2006, en el 2º Congreso de SUBIMN se dice:
……….  Nuestro grupo ha desarrollado un protocolo clínico para
investigar si el 99mTc-Glucarato puede ser usado para predecir la
respuesta a la QT en este grupo de pacientes ………………………
99mTc-Glucarato:
Oncología
 En esta situación, seria de relevancia clínica contar con
técnicas centellográficas con el potencial de evaluar en
una fase precoz la respuesta a la quimioterapia.
 Nuestro grupo ha desarrollado un protocolo clínico para
investigar si el 99mTc-Glucarato puede ser usado para
predecir la respuesta a la QT en este grupo de pacientes.
 Para lograr dicho objetivo tenemos que demostrar
previamente que las lesiones primarias y secundarias del
cáncer de mama localmente avanzado pueden acumular el
radiotrazador.
16
Observación: en la tesis no se trata dicho protocolo clínico para predecir
la respuesta a la QT.
Pregunta: ¿Al comparar imágenes en un mismo paciente no influyen las
diferencias de contraste, brillo o supresión de información entre ambas
glándulas?.
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
5) En relación con los estudios en cáncer de pulmón
En la página 20 dice:
…………………6.2.2. Cáncer de Pulmón
Estudiamos 7 pacientes con cáncer de pulmón cuyas características aparecen
detalladas en la Tabla 2 y se encuentran representados en las Figuras 25 a 31.
Estos pacientes presentaron edad media de 56,7 años, siendo 6 de sexo
masculino y uno de sexo femenino. Con respecto a la estadificación
encontramos 1 paciente en estadio IA, 1 paciente IIB (T3NxMo), 1 paciente en
estadio IIIB y 4 pacientes en estadio IV. Desde el punto de vista
anatomopatológico, 5 fueron catalogados como carcinoma epidermoide y 2
como adenocarcinomas. Se destaca de los estudios con 99mTc- Glucarato que
la lesión primaria fue observada en todos los pacientes así como el
compromiso ganglionar regional se observó en 6/7. Además fue posible
apreciar captación por parte de las metástasis óseas (Figuras 26, 27, 31),
subcutáneas (Figura 26). Se realizó la fusión de imágenes SPECT con las de
Resonancia Magnética Nuclear (Figura 30) y con las de la Tomografía
Computada (Figura 31).………………………………..
Observación en la Tabla 2, página 35 y en la Figura 27 página 62 se refiere
el caso 3 de Cáncer de Pulmón: 38 años, sexo M, T2N2M1, Estadio IV
ósea, Anatomía Patológica Epidermoide, Lesión Primaria +, Compromiso
ganglionar regional +, Metástasis +, Topografía ósea, costal, fémur
derecho.
Este caso 3 corresponde a
5. Gambini, JP; Cabral, P; Santander, G; Canepa, J; Andruskevicius, P;
Piuma, L; Savio, E; Delgado, L; Quagliata, A; Alonso, O. 99mTc-Glucarate
as a potential novel tracer of lung cancer lesions. Alasbimn Journal 9 (34):
October 2006.
http://www2.alasbimnjournal.cl/alasbimn/CDA/sec_b/0,1206,SCID%253D18
543,00.html
17
ALASBIMN JOURNAL Year 9, Number 34, October 2006
99mTc-Glucarate as a potential novel tracer of lung cancer lesions.
Article N° AJ34-3
Introduction
Lung cancer is the leading cause of cancer-related mortality in the world.
Non–small cell lung cancer (NSCLC) accounts for approximately 80% of all
lung malignant tumors and it usually presents at the moment of diagnosis as
locally advanced or metastatic disease. Two thirds of them cannot be
submitted to surgery and chemotherapy (QT) is part of their treatment. Only
30% of those patients respond to treatment, the rest will receive
antineoplasic agents without any therapeutic benefit but suffering their
adverse effects. Treatment evaluation is usually done after at least 2-3 QT
cycles, because there are not available predictive markers of early response
to QT. In this situation, it would be of clinical relevance to have a functional
scintigraphic technique with the potential to evaluate in an early-phase the
response to therapy. Our group has developed a clinical protocol to
investigate if 99mTc-Glucarate can be used to predict the response to QT in
this group of patients. In order to accomplish this objective, we have to
previously demonstrate that primary and secondary lesions of NSCLC can
accumulate the radiotracer. The present case report describes for the first
time in the indexed literature the use of 99mTc-Glucarate as a functional
marker of primary and secondary lesions of NSCLC.
Case report
We report on the case of a 38 year-old male patient who had been diagnosed of
NSCLC, stage IV, with a metastatic lesion on the third left rib that was
previously observed in a bone scan. After obtaining his written informed
consent, the patient participated of a Research Protocol designed to evaluate in
an early-phase the response of NSCLC to oncologic treatment with 99mTcGlucarate scintigraphy. The image acquisition started 6 hours after the injection
of 1110 MBq of 99mTc-Glucarate, performing a whole-body scan with a sweep
speed of 16 cm/min. Additionally, 10-minute planar image of the thorax and
SPECT study of that region were performed. The acquisition was done with a
digital gamma camera equipped with a rectangular, wide field of view (Sophy
DSX, Sopha Medical, Buc, Francia), connected in series with a dedicated
computer system (Sophy NXT). A high-resolution low-energy collimator was
used. SPECT images of the thorax region were performed acquiring 32 angular
images (20 seconds each) in 180º. Image reconstruction was done with a
18
filtered backprojection, employing a Butterworth filter, fourth order with a cutoff
frequency of 0,25 Nyquist.
Scitigraphic images showed a focal intense uptake in the third left rib and in the
right pulmonar base (Figures 1-2).
Figure 1. A. 99mTc MDP bone scintigraphy,
thorax AP view showing a focal area of increased
uptake in the left third rib (red arrow). B. 99mTcGlucarate scintigraphy, thorax AP view,
demonstrating increased tracer uptake in the
same region of the bone scan: left third rib (left
blue arrow). Additionaly, an intense focal uptake
is shown in the right lung base (right blue arrow).
A mask was placed over the abdominal region
due to normal uptake of kidneys
Figure 2. 99mTc-Glucarate SPECT study of the
thorax region A. Coronal slice, where it is
19
possible to observe increased focal uptake in the
peripheral region of the upper third of the left
hemithorax (blue arrow), related to the rib
metastasis and in the base of the right lung (red
arrow) related to the primary tumor. B. Transaxial
slice, the blue arrow indicates the third rib
metastasis and the red arrow the primary tumoral
mass. Note that the rib lesion has an
intrathoraxic component C y D. Sagital slice,
where it is possible to observe the primary mass
in the right lung (red arrow) and the bone
metastasis (blue arrow).
Discussion
Basic research has determined that 99mTc-Glucarate has a similar structure to
fructose, so it can enter the cell using this sugar transporter system[2,3]. This
tracer has already been described for the evaluation of drug resistant human
breast cancer in a rat animal model [4]. It has been recently observed that 99mTcGlucarate uptake by human glioma cells is not influenced by the overexpression
of multidrug resistance protein MRP1-1, that decreases tumoral concentration
of 99mTc-MIBI[5]. Apart from this oncologic application, 99mTc-Glucarate has been
used for the diagnosis of myocardium infarct [6-16]. It has been postulated that
99m
Tc-Glucarate would attach to the hystones of the necrotic infracted
myocardial cells[17-19]. The revision of the index-linked literature allows us to
affirm that there are not any published papers that involve the use of this
radiopharmaceutical in the evaluation of patients with lung cancer. The
properties of this radiotracer makes it possible to postulate its utility in the
evaluation of the response to therapy (radio or chemotherapy). This issue
needs to be demonstrated in an adequate series of patients. Nevertheless, it is
important to emphasize that this clinical report shows for the first time 99mTcGlucarate uptake by primary and secondary NSCLC lesions.
………………………………………….
Observación: en la Figura 27, página 62 el estudio aparece completado
con vistas anteriores que continúan el tórax y corresponden al abdomen,
pelvis y muslos.
20
Figura 27. Paciente de 38 años, sexo masculino portador de cáncer de pulmón
avanzado. Centellograma óseo (A) y con 99mTc-Glucarato (B). SPECT de
tórax vista frontal (C) sagital (D) y transversal (E). Las flechas señalan las
metástasis óseas y primitivas pulmonares.
………………………
Observación en la primera publicación ALASBIMN JOURNAL octubre
2006, no se describen metástasis en MMII.
Del lado izquierdo se marca en ambas imágenes una metástasis ósea que
está por debajo del isquion y fuera del fémur en una zona donde no hay
huesos, de acuerdo a la anatomía y lo que se ve en las imágenes.
En la página 3 está la cita:
8. Gambini, JP; Quinn, TP; Nuñez, M; Cabral, P; Zhang, X; Figueroa, S; Ma, L;
Fresco, R; Santander,G; Laferranderie, M; Piuma, L; Cánepa, J; López, A; Vila,
R; D´Albora, R; Delgado, L; Savio, E; Deutscher, SL; Alonso, O. ¿Es el 99mTcGlucarato un trazador de necrosis tumoral? Comparación con 18F-FDG-PET
en un modelo animal de cáncer de mama y experiencia clínica preliminar en
21
pacientes con patología oncológica. XXI Congreso Asociación Latinoamericana
de Sociedades de Biología y Medicina Nuclear, 2007.
Observación: en la presentación de este trabajo en Santa Cruz de la
Sierra, Bolivia en el año 2007, el caso 3 de cáncer de pulmón de la Tesis
se muestra igual que en su publicación en ALASBIMN JOURNAL
¿Es el 99mTc Glucarato un trazador de necrosis
tumoral? Comparación con 18F-FDG-PET en un
modelo animal de cáncer de mama y experiencia
clínica preliminar en pacientes con patología
oncológica.
Gambini, JPa, Quinn, TPc, Nuñez, Ma, Cabral, Pb, Zhang, Xc,
Figueroa, Sc, Ma, Lc, Fresco, Ra, Santander, Ga, Laferranderie, Ma,
Piuma, Lb, Cánepa, Ja, López, Aa, Vila, Ra , D Albora, Ra, Delgado,
La, Savio, Eb, Deutscher, SLc, Alonso, Oa
a.
Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay
Facultad de Química, Universidad de la República, Uruguay;
c. University of Missouri and the Harry Truman Veteran Administration
Hospital, Columbia, MO, USA
b.
22
99mTc
Glucarato: Oncología
Gambini JP, Cabral P, Santander G, Fresco R, Cánepa J, López A, Cardoso A,
Piuma L, Hermida JC, Quagliata A, Savio E, Delgado L, Alonso O.
www.alasbimn.cl
Material y Métodos
Característica de los Pacientes
Observación en el Material y Métodos se refieren 3 casos de cáncer de
pulmón.
El tercero en la lista dice: 56 años, sexo M, T2N1M1, Lesión primaria +,
Compromiso ganglionar regional +, Metástasis a distancia +, Topografía
metástasis ósea: tibial y subcutáneas.
23
Las imágenes son las mismas que aparecen el Figura 26, página 61 de la
Tesis y de acuerdo a la Tabla 2, página 35 sería el caso 2: con una edad
de 61 años, sexo M, T4N1M1
Resultados: Estudios Clínicos
A
99mTc-MDP
B
99mTc-Glucarato
Centellograma óseo con 99mTc MDP de miembros inferiores en un paciente portador de un cáncer pulmonar
en el cual se evidencia lesión ósea activa en el tercio superior de tibia izquierda B. Centellograma con 99mTcGlucarato en el cual se pone en evidencia la misma lesión presente en el centellograma óseo así como otra
área hipercaptante en la proyección del hueco poplíteo izquierdo donde se palpaba la presencia de una
metástasis subcutánea.
Figura 26. Paciente de 61 años, sexo masculino, portador de cáncer de
pulmón avanzado con metástasis óseas y subcutáneas. Imagen
centellográfica con 99mTc-Glucarato de cuerpo entero y tórax en
proyección AP (A, C) y PA (B, D). SPECT de tórax, vista sagital (E), frontal
(F) y transversal (G) Las flechas indican lesiones subcutaneas en cara
posterior de tórax, fosa iliaca derecha, primitivo mediastinal.
Comparación entre centellograma óseo (H) con 99mTc-Glucarato de MMII
(I). Los círculos indican metástasis ósea y subcutánea poplítea.
……………………………………………………………………………………..
Observación: el caso 6 de cáncer de pulmón en la Tabla 2, página 35,
tiene 64 años, es T1N0M0 y Estadio IA, Epidermoide, Lesión Primaria +,
Compromiso ganglionar regional -, Metástasis – y corresponde a la Figura
30, página 66.
El texto de la Figura 30, página 66, dice:
…………….Figura 30. Paciente de 64 años, sexo masculino portador de
cáncer de pulmón. Resonancia Magnética Nuclear (RMN) de tórax en (A) en
vistas transversal, sagital y frontal. SPECT de tórax (B) con 99mTc-Glucarato
24
como trazador en vistas transversal, sagital y frontal. Fusión de imágenes de la
RMN con el SPECT (C) de tórax donde se observa una hípercaptación próxima
a la pared interna del ápex del pulmón izquierdo
25
Observación: las mismas imágenes fueron presentadas en Bolivia en el
2007 y dicen:
……………Fusión RMN- CT de cráneo donde es posible observar la
concordancia de la captación del radiotrazador con la de la tumoración
presente en cayado aortico …………………….
Resultados: Estudios Clínicos
A. Resonancia Nuclear Magnetica
de tórax en sus cortes
transversal, sagital y frontal
donde se aprecia una masa
próxima al cayado aórtico.
A
B.
SPECT de tórax, cortes
transversal, sagital y frontal
donde se evidencia captación
del 99mTc-Glucarato.
B
C. Fusión RMN- CT de cráneo
donde es posible observar la
concordancia de la captación
del radiotrazador con la de la
tumoración presente en cayado
aortico
C
Observación de acuerdo al Material y Métodos de la presentación en
Bolivia, el caso con 64 años (sería en el que se hizo fusión con RNM) es
T2N1M0 con compromiso regional +, en cambio en la Tesis en la Tabla 2,
página 35, el caso 6 es T1N0M0 sin compromiso ganglionar regional
En la página 26 dice:
……………..La posibilidad de realizar fusión de imágenes mediante software
con el CT o la RMN nos permitió topografiar con mayor precisión el sitio de la
lesión (Figuras 30 y 31). En el caso del paciente portador de un CBPNCP en
estadio IA (Figura 30) la fusión de imágenes SPECT RMN permitió la correcta
evaluación previa al acto operatorio, así como la valoración en el centellograma
de cuerpo entero la ausencia de metástasis a distancia torácica, ósea y
encefálica. Esto es de fundamental importancia ya que estos pacientes en
Estadio IA son pasibles de cirugía, de ahí una correcta valoración de la lesión
primaria y de evaluar la presencia de secundarias. En los pacientes con
Estadios mas avanzados de la enfermedad la identificación de la lesión, su
topografía, extensión, presencia de metástasis permitiría la determinación de la
26
opción terapéutica mas apropiada. La asociación de fusión de imágenes ya sea
mediante software o hardware potenciaría la aplicación del 99mTc-Glucarato.
En la Tabla 2 página 35 refiere que 6 de las 7 observaciones de cáncer de
pulmón tienen compromiso ganglionar regional.
En la Figura 31 página 67 en la fusión de imágenes de TAC Y SPECT de
tórax de la observación No 7 de cáncer de pulmón, muestra una
captación difusa mediastinal.
En ninguna de las otras 5 observaciones se destaca donde se ve el
compromiso ganglionar regional por mayor captación del radiotrazador.
En forma similar sucede en los 4 de 11 casos de cáncer de cabeza y
cuello, no se señala, ni se ven áreas anormales que correspondiesen al
compromiso ganglionar regional ( según Tabla 3, página 35).
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
6) En relación con los estudios de tumores de cabeza y cuello
En la página 21 dice:
……………6.2.3. Cáncer de Cabeza y Cuello
Se estudiaron nueve pacientes con cáncer avanzado de cabeza y cuello cuyas
características aparecen detalladas en la Tabla 3 y se encuentran
representados en las Figuras (32 a 42). Estos pacientes presentaron una edad
media de 60,2 años, siendo todos de sexo masculino. Con respecto a la
estadificación, un paciente se presentó en estadio III y los restantes en estadio
IV. Desde el punto de vista anátomo patológico 6 correspondieron a carcinoma
epidermoide bien diferenciado, 2 a carcinoma epidermoide moderadamente
diferenciado, 1 a carcinoma pobremente diferenciado, 1 a carcinoma
indiferenciado y 1 a epitelioma basocelular esclerosante. Encontramos
captación de 99mTc-Glucarato en todos los tumores primarios (n=9), en
ganglios regionales (n=4) y en aquellas regiones donde se sospechaba la
presencia de recaída local luego de la cirugía (n=2). Cabe mencionar
nuevamente que no encontramos acumulación significativa del trazador en el
tejido tiroideo ni en las glándulas salivales. La anatomía patológica reveló la
presencia de un grado leve a moderado de necrosis en las lesiones analizadas.
Se empleó el TNM patológico (p TNM) para unificar los criterios de los
diferentes tumores de cabeza y cuello. Las imágenes obtenidas no mostraron
otras áreas de captación anormal y no presentaban evidencia clínica ni
radiológica de metástasis a distancia. La fusión de imágenes SPECT-CT fueron
de buena calidad, lo cual permitió una buena localización topográfica de los
focos (Figuras 35, 39, 41). Además las imágenes hibridas fueron de particular
27
utilidad en aquellos pacientes con hallazgos imagenlógicos de recaída local, los
que fueron posteriormente confirmados por patología luego de cirugía (Figura
41). …………………………………
Observación: en la página 1 está consignada la publicación del trabajo
presentado en Bolivia en el Congreso de ALASBIMN en el año 2007 en la
revista de ALASBIMN
2. Gambini, JP; Quinn TP; Nuñez, M; Cabral, P; Zhang X; Figueroa, S; Ma,
L; Fresco, R; Santander, R; Lafferranderie, M; Piuma, L; Cánepa, J;
López, A; Vila, R; D´Albora, R; Delgado, L; Savio, E; Deutscher, SL;
Alonso, O.. ¿Es el 99mTc-Glucarato un trazador de necrosis tumoral?
Comparación con 18F-FDG-PET en un modelo animal de cáncer de
mama y experiencia clínica preliminar en pacientes con patología
oncológica. Alasbimn Journal 10 (40): April 2008. Article N° AJ40-2.
http://www.alasbimnjournal.cl/alasbimn/index.php?option=com_content&t
ask=category&sectionid=15&id=69&Itemid=147
En la publicación ALASBIMN JOURNAL en Pacientes, material y métodos
dice
………………………Los estudios clínicos fueron realizados en el Centro de
Medicina Nuclear del Hospital de Clínicas de la Universidad de la República,
Montevideo, Uruguay, luego de obtener su aprobación por parte del Comité de
Ética. Las características de los pacientes se detallan en la Tabla 1. Se
estudiaron 3 pacientes portadores de cáncer de mama, 3 con cáncer de
pulmón no a células pequeñas y 3 con cáncer epidermoide de cabeza y
cuello (cáncer de laringe, cáncer supraglótico, tumor seno maxilar derecho),
todos ellos localmente avanzados. Antes de la realización del estudio
centellográfico los pacientes contaban con el diagnóstico anatomopatológico
del tumor primario así como con los estudios de imagen convencionales
correspondientes. ……………………..
En la publicación ALASBIMN JOURNAL en la Tabla 1 de Resultados, se
reiteran los mismos datos del diapositivo de Material y Métodos de la
presentación de Bolivia.
28
Tabla 1. Características de los pacientes.
Edad
Cáncer mama
Cáncer pulmón
Cáncer cabeza y cuello
Sexo
TNM
Compromiso
gangional
regional
Lesión
primaria
Metástasis
a
distancia
Topografía
metástasis
44
F
T2N1M0
+1
+
-2
-
45
F
T4N0M0
NC3
-
+
pared toráxica
57
F
T2N3M0
+
+
+
supraclavicular
64
M
T2N1M0
+
+
-
42
M
T2N1M1
+
+
+
ósea: costal-femoral
56
M
T2N1M1
+
+
+
ósea: tibial y
subcutáneas
67
M
T3N0M0
+
-
-
54
M
T4N0M0
+
-
-
62
M
T3N0M0
+
-
-
(1)
positivo; (2)negativo;
no corresponde por
ser una paciente
mastectomizada.
(3)
29
En Resultados ALASBIMN JOURNAL se publica la Figura 6A
Figura 6 A. Tomografía computada (CT) de cráneo en sus cortes transversal,
sagital y frontal donde se aprecia la ocupación del seno maxilar derecho. B.
SPECT de cráneo, cortes transversal, sagital y frontal donde se evidencia
captación del 99mTc-Glucarato. C. Fusión SPECT- CT de cráneo donde es
posible observar la concordancia de la captación del radiotrazador con la de la
tumoración presente en el seno maxilar derecho. ………………………
En la página 77, de la Tesis, la Figura 41 corresponde al mismo estudio
de la publicación en ALASBIMN Journal y en el texto de pie de la figura
dice:
Figura 41. Paciente de 67 años, sexo masculino, posoperatorio de cirugía del
surco nasogeniano derecho. Imagen estática en proyección AP de tórax con
99mTc-Glucarato (A) donde se evidencia aumento de captación en la
proyección del seno maxilar superior derecho. Tomografía axial computada
(TAC) de cráneo (B) en vistas transversal, sagital y frontal. SPECT de cráneo
(C) con 99mTc-Glucarato como trazador en vistas transversal, sagital y frontal.
30
Fusión de imágenes de la TAC con el SPECT (D) de cráneo donde se observa
una hípercaptación a nivel del espacio pterigomaxilar derecho.
En la página 1 se incluye la publicación:
31
3. Gambini JP, Nuñez M, Cabral P, Lafferranderie M, Noble J, Corchs E,
D'Albora R, Savio E, Delgado L, Alonso O Evaluation of patients with
head and neck cancer by means of 99mTc-Glucarate. J Nucl Med
Technol. 2009 Dec; 37(4):229-32.
Observación en esta publicación de J Nucl Med Technol se incluyen 11
pacientes con carcinomas avanzados de células escamosas de cabeza y
cuello (Tabla 1) y en la Tesis son tambien 11 pacientes.(Tabla 3, página
36).
El caso 7 parece ser distinto o hay un error, en la publicación de J Nucl
Med Technol se trata de un cáncer de amigdala en un hombre de 55 años
y en la Tesis corresponde a un cáncer de laringe en un hombre de 59
años. En los dos casos son N1, estadio IV, con un tamaño de 3,8 cm. y se
consigna carcinoma epidermoide bien diferenciado con compromiso
ganglionar regional positivo.
El caso 9 en la publicación se trata de un tumor de maxilar inferior
derecho y en la Tesis de un tumor maxilar inferior izquierdo
32
En la página 3 en Comunicaciones a Congresos, está la cita:
8. Gambini, JP; Quinn, TP; Nuñez, M; Cabral, P; Zhang, X; Figueroa, S; Ma, L;
Fresco, R; Santander,G; Laferranderie, M; Piuma, L; Cánepa, J; López, A; Vila,
R; D´Albora, R; Delgado, L; Savio, E; Deutscher, SL; Alonso, O. ¿Es el 99mTcGlucarato un trazador de necrosis tumoral? Comparación con 18F-FDG-PET
en un modelo animal de cáncer de mama y experiencia clínica preliminar en
pacientes con patología oncológica. XXI Congreso Asociación Latinoamericana
de Sociedades de Biología y Medicina Nuclear, 2007.
33
¿Es el 99mTc Glucarato un trazador de necrosis
tumoral? Comparación con 18F-FDG-PET en un
modelo animal de cáncer de mama y experiencia
clínica preliminar en pacientes con patología
oncológica.
Gambini, JPa, Quinn, TPc, Nuñez, Ma, Cabral, Pb, Zhang, Xc,
Figueroa, Sc, Ma, Lc, Fresco, Ra, Santander, Ga, Laferranderie, Ma,
Piuma, Lb, Cánepa, Ja, López, Aa, Vila, Ra , D Albora, Ra, Delgado,
La, Savio, Eb, Deutscher, SLc, Alonso, Oa
a.
Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay
Facultad de Química, Universidad de la República, Uruguay;
c. University of Missouri and the Harry Truman Veteran Administration
Hospital, Columbia, MO, USA
b.
Se presenta la fusión del mismo caso de la publicación en ALASBIMN
JOURNAL, en J Nucl Med Technol, y en la Tesis, observando la
concordancia de la captación del radiotrazador con la tumoración
presente en el seno maxilar derecho
Resultados: Estudios Clínicos
A. Tomografía axial computada
(CT) de cráneo en sus cortes
transversal, sagital y frontal
donde se aprecia la ocupación
del seno maxilar derecho.
B.
SPECT de cráneo, cortes
transversal, sagital y frontal
donde se evidencia captación
del 99mTc-Glucarato.
C. Fusión SPECT- CT de cráneo
donde es posible observar la
concordancia de la captación
del radiotrazador con la de la
tumoración presente en el seno
maxilar derecho.
34
Pregunta: ¿ la interpretación de la fusión del mismo estudio es la misma
en los 4 casos (3 publicaciones y 1 comunicación) o no es igual?
En la página 27 dce:
………….. La fusión de imágenes por software SPECT-CT permitió establecer
la correcta localización anatómica de los focos de captación de 99mTcGlucarato. Es conocido que el SPECT-CT ha sido usado en la evaluación de
pacientes con varias tumoraciones malignas con buenos resultados (67). Una
alternativa a la tecnología híbrida SPECT-CT mas económica es el empleo de
fusión de imágenes mediante software. En nuestra serie, debido a las
características únicas de la región de cabeza y cuello, pudimos obtener fusión
de imágenes de buena calidad sin el empleo de marcadores externos. A pesar
de que esta técnica consume más tiempo y recursos y que puede tener como
desventajas relacionadas con errores de registro, el paciente se encuentra
expuesto a menos radiación y las imágenes se pueden realizar sin costos
adicionales significativos.
En la página 4 está la cita:
10. Gambini, JP; Cabral, P; Nuñez, M; Martinez, E;Vila, R; Lafferanderie, M;
D´Albora, R; Canepa, J; Cardoso A; Andruskevicius P; Gioia A; Savio, E;
Alonso, O. Evaluación del 99mTc-Glucarato en tumores de cabeza y
cuello. 3er Congreso Uruguayo de Medicina y Biología Nuclear, 2008.
Evaluación del 99mTc Glucarato en tumores de
cabeza y cuello
Gambini, JP1; Cabral, P3; Nuñez, M1; Martinez,
E4;Vila, R1; Lafferanderie, M2; D´Albora, R2;
Canepa, J1; Andruskevicius P1; Gioia A1; Cardozo,
A1;Savio, E4; Alonso, O1.
1.
Centro de Medicina Nuclear, Hospital de Clíniacs, UdelaR
Cátedra de Otorrinolaringología, Hospital de Clíniacs, UdelaR
3. Centro de Investigaciones Nucleares, Facultad de Ciencias, UdelaR
4. Cátedra de Radioquímica, Facultad de Química, UdelaR
2.
35
Material y Métodos
99m Tc Glucarato
Cáncer de Cabeza y
cuello – Lesión primaria
Edad
Sex
o
TNM
Compromiso
ganglionar
regional
Metastasis a
Distancia
Topografía
metástasis
Tumor de trígono
retromolar derecho
57
M
T4 N2 M0
-
-
-
Tumor maxilar inferior
izquierdo
55
M
T4NOMO
-
-
-
Cáncer orofaringe
46
M
T3N2MO
-
-
-
Tumor epiglotis
61
M
T4N0MO
-
-
-
Tumor senos faciales
62
M
T3N0M0
-
-
-
Tumor de Laringe
60
M
T3N0M0
-
-
-
Tumor de laringe
55
M
T4N2bMx
-
-
-
Cáncer de amígdala
67
M
T4N0M0
-
-
-
Tumor seno maxilar
derecho
50
M
T3N2M0
-
-
-
Observación se presentan 9 casos sin existir en ningún caso
concordancia completa entre los datos del material de esta presentación
y la serie incluida en la Tesis (Tabla 3). En la Tesis no se consigna haber
estudiado otros pacientes además de los 11 que aparecen y tampoco se
establece criterios de no inclusión de otros casos.
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
7) En trabajo publicado en ALASBIMN JOURNAL de Abril
2008 y el presentado en la Reunión del OIEA en Tailandia,
en noviembre de 2007 (citados ambos en la Tesis)
En la página 3 se cita el trabajo:
7. Alonso, O; Gambini, JP; Zhang, X; Cabral, P; Figueroa, S; Deutscher, SL;
Santander, G; Kumar, S; Lopez, A; Delgado, L; Savio, E; Quinn, TP. Is Tc-99m
Glucarate a Tracer of Tumor Necrosis? Comparison with F-18 FDG PET in a
Breast Cancer Model and Preliminary Clinical Evaluation. International
Conference on Clinical PET and Molecular Nuclear Medicine (IPET-2007),
Bangkok, Thailand, 10-14 November 2007.
36
Is Tc-99m Glucarate a tracer of tumor necrosis? Comparison with F-18
FDG PET in a breast cancer model and preliminary clinical experience
O. Alonsoa, J.P. Gambinia, X. Zhangc, P. Cabralb, S. Figueroac, L. Mac, S.L.
Deutscherc, T.P. Quinnc, G. Santandera, L. Piumab, A. Lopeza, L. Delgadoa,
E. Saviob
a
Faculty of Medicine, University of Uruguay, Montevideo, Uruguay
b
Faculty of Chemistry, University of Uruguay, Montevideo, Uruguay
c
University of Missouri and the Harry Truman Veteran Administration
Hospital, Columbia, MO, USA
Presented by Omar Alonso
Abstract
Solid tumors often exhibit regions of rapidly proliferating cells and
regions of slow cell growth or dying cells. These different properties can
be used to localize tumors and/or to evaluate tumor response to therapy.
In this study, two radiopharmaceuticals were examined for tumor uptake
and distribution in MDA-MB-435 human breast cancer SCID mouse
xenografts.
It is well known that 18F-FDG is rapidly internalized through the GLUT-1
transporter where it enters the glycolytic pathway in metabolically active
cells without continuing the next step in glycolysis.
Glucaric acid or Glucarate, on the other hand, is a natural catabolite of
glucuronic acid metabolism. The potential structural similarity of 99mTcGlucarate to that of fructose suggests that it may enter cells by a fructose
transport system. Once inside the cell, 99mTc-Glucarate is postulated to
interact in necrotic cells with histones through charge interactions. 99mTcGlucarate has been used to detect myocardial and cerebral necrosis and
has also been demonstrated to accumulate in tumors.
The objectives of these studies were to evaluate the effects of breast
cancer microenvironment on the localization and uptake of radiolabeled
imaging agents 18F-FDG and 99mTc-Glucarate in a preclinical mouse model
and to evaluate the potential of 99mTc-Glucarate for imaging breast cancer
patients.
37
Pre-clinical imaging studies were performed in MDA-MB-435 breast
carcinoma tumor bearing SCID mouse xenografts. Micro PET-CT and
micro SPECT-CT imaging studies were performed with 18F-FDG and 99mTcGlucarate, respectively. Micro magnetic resonance imaging (MRI) studies
were performed to visualize the architecture of the tumor environment.
Initial clinical imaging studies were performed with 99mTc Glucarate in
three breast cancer patients.
Both the preclinical and the clinical imaging modalities suggested that
99m
Tc Glucarate accumulated in tumor and necrotic cells, enabling
detection of primary and secondary lesions.
99m
Tc-Glucarate has the potential to constitute a clinically relevant
imaging agent for patients with breast cancer.
Background/Aim
Solid tumors often exhibit regions of rapidly proliferating cells and
regions of slow cell growth or dying cells. These different properties can
be used to localize tumors and/or to evaluate tumor response to therapy.
In this study, two radiopharmaceuticals were examined for tumor uptake
and distribution in MDA-MB-435 human breast cancer SCID mouse
xenografts. These tumors are characterized by rapidly growing cells on
the perimeter, with a centralized region of necrosis.
It is well known that 18F-FDG is rapidly internalized through the GLUT-1
transporter where it enters the glycolytic pathway in metabolically active cells
without continuing the next step in glycolysis.
On the other hand, Glucaric acid or Glucarate is a natural catabolite of
glucuronic acid metabolism. The potential structural similarity of 99mTc-Glucarate
to that of fructose suggests that it may enter cells by a fructose transport system
[1]. Once inside the cell, 99mTc-Glucarate is postulated to interact in necrotic
cells with histones through charge interactions [2] . 99mTc-Glucarate has been
used to detect myocardial [3-10] and cerebral necrosis [11] and has also been
demonstrated to accumulate in different tumors [12-15].
The objectives of these studies were to study the effects of breast cancer
microenvironment on the localization and uptake of radiolabeled imaging agents
18
F-FDG and 99mTc-Glucarate in a preclinical mouse model and to evaluate the
potential of 99mTc-Glucarate for imaging breast cancer patients.
Material and Methods
99m
Tc-Glucarate was prepared from cGMP glucarate formulation kits. Micro
PET-CT, micro SPECT-CT and micro magnetic resonance imaging studies
38
were performed in MDA-MB-425 human breast cancer SCID mouse xenografts.
Tumor bearing mice were injected with 74 MBq of 18F-FDG and 37 MBq of
99m
Tc-Glucarate. Micro PET-CT scans were performed on anesthetized mice 1h
post infusion of 18F-FDG, while micro SPECT-CT imaging was performed 2h
post infusion of 99mTc-Glucarate.
All animal studies were conducted in accordance with the Guide for the Care
and Use of Laboratory Animals and the policy and procedures for animal
research at the Harry S. Truman Memorial Veterans Administration Hospital
(HSTMVAH). Imaging was performed in the HSTMVAH Biomolecular Imaging
Center using a micro SPECT-CT system (Siemens Preclinical Solutions)
equipped with a high-resolution 2-mm pinhole collimator, a Mosaic small animal
micro-PET system (Philips Medical Systems) and 7 tesla 210-mm small
horizontal bore MRI (Varian Inc.) using axial diffusion weighted data
acquisition.The 78x78x 102 volumetric isotropic voxel image matrix data were
reconstructed by using a 3-dimensional ordered-subset expectation
maximization algorithm. This instrument was also equipped with an 80-kVp Xray source and a software for 360° CT data acquisition. A fanbeam (Feldkamp)
filtered backprojection small-animal CT image reconstruction algorithm was
used for the production of a 512x512x960 isotropic voxel image matrix.
Coregistered SPECT and CT data were visualized with Amira 3.1 software
(TGS).
The clinical studies were performed at the Clinical Hospital of the
University of Uruguay after obtaining ethical clearance. Once written
informed consent was obtained from patients, scanning started 6 hours
after the injection of 1110 MBq of 99mTc-Glucarate, performing a wholebody scan with a speed of 16 cm/min. Additionally, 10-minute planar
image of the thorax and breast were acquired. The acquisition was done
with a digital gamma camera equipped with a rectangular, wide field of
view (Sophy DSX, Sopha Medical, Buc, Francia), connected in series with
a dedicated computer system (Sophy NXT).
Results
Pre-Clinical Studies: The radiochemical purity of 99mTc-Glucarate
formulation was greater that 95% and exhibited an in vitro stability of 24 h.
Biodistribution studies in normal mice demonstrated rapid whole body
clearance with 92.38±1.17 % of the injected dose (ID) of the radioactivity
excreted 3 h post injection (p.i.). Radioactivity in the normal organs was
low except for the kidneys, which exhibited 21.06±3.86 and 5.12±0.69 %ID
at 1 and 3 h p.i., respectively. A small portion of the radioactivity was
excreted through the colon, which had 3.48±0.95 %ID at 1 h and 0.48±0.05
%ID at 3 hr p.i. Micro SPECT-CT images obtained with 99mTc-Glucarate
displayed a more uniform uptake of activity across the volume of the
39
tumor. Non-tumor 99mTc-Glucarate tumor accumulation was observed in
the GI tract and in the kidneys (Figure 1). Micro PET-CT images revealed
high uptake of 18F-FDG around the periphery of the tumor with less uptake
in the center of the tumor. Micro MR images of the tumor provided
anatomical evidence for a region of necrosis in the center of the tumor
(Figure 2).
FIG. 1.
40
FIG. 2.
Magnetic resonance imaging (MRI) of a scid mouse xenografted with a MDA-MB-435
tumor. Sequential axial diffusion weighted MRI tumor slices show dense cellular
growth around the perimeter of the tumor and a central region of necrosis
Clinical Studies: 99mTc-Glucarate scans in patients with advanced breast cancer
showed at 6 hours an accumulation of radioactivity at primary and secondary
lesions of all patients in the following locations: primary tumor (n=2) and
supraclavicular region (n=2). Also there was non-specific kidney and
gastrointestinal uptake. One patient was staged as IIIb and the others were
stage IV. Non of them received radiotherapy or chemotheprior to imaging. All
lesions were confirmed by biopsy (Figure 3).
FIG. 3. 99mTc-Glucarate scintigraphy showing abnormal diffuse uptake of
the tracer in the left breast of a patient with a locally advanced breast
cancer.
……………………….
41
Y en el trabajo publicado en ALASBIMN JOURNAL: Gambini, JP; Quinn
TP; Nuñez, M; Cabral, P; Zhang X; Figueroa, S; Ma, L; Fresco, R; Santander, R;
Lafferranderie, M; Piuma, L; Cánepa, J; López, A; Vila, R; D´Albora, R; Delgado, L;
Savio, E; Deutscher, SL; Alonso, O.. ¿Es el 99mTc-Glucarato un trazador de
necrosis tumoral? Comparación con 18F-FDG-PET en un modelo animal de cáncer
de mama y experiencia clínica preliminar en pacientes con patología oncológica.
Alasbimn Journal 10 (40): April 2008.
……………. Clinical Studies
99m
Tc – Glucarate scans demonstrated uptake by all primary (n=8) and
secondary (n=4) lesions. Confirmed bone and subcutaneous lesions from
the same patient were considered as only one metastatic site for the
purpose of this work. These findings are detailed in Table 1 and are
illustrated in figures 3-6.
Figure 3. 99mTc-Glucarate pendule brest technique scintigraphy showing
diffuse tracer uptake in the left breast (thick arrow) and focal uptake in the
homolateral axilla (narrow arrow), in a patient with locally advanced breast
cancer.
La reunion de Bangkok fue entre el 10 y el 14 de noviembre de 2007 – (
99mTc-Glucarate scintigraphy showing abnormal diffuse uptake of the
tracer in the left breast of a patient), el XXI Congreso de ALASBIMN en
Santa Cruz, Bolivia fue entre el 2 al 6 de diciembre de 2007 (99mTcGlucarate pendule brest technique scintigraphy showing diffuse tracer
uptake in the left breast (thick arrow) and focal uptake in the homolateral
axilla (narrow arrow) y su publicación en ALASBIMN JOURNAL es en
abril 2008
42
Observación: las imágenes de ambas Figuras 3, modificadas en su
presentación, son las mismas y deben corresponder a la misma paciente.
En pocos meses, en 2 publicaciones, se diagnostica difente por los
mismos autores principales.
---------------------------------------------------------------Me parece muy importante aclarar todos los aspectos en razón de la
seriedad, responsabilidad y estrictez científica, del merecido prestigio de
la Facultad de Medicina de la Universidad de la República, del respeto
ganado por su nivel en la investigación científica y del sólido
reconocimiento de sus grados académicos.
Saluda al Editor Jefe muy afectuosamente
Prof. Em. Dr. Eduardo Touya
ExDecano Facultad de Medicina
Universidad de la República
43