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Clases de Residentes 2008
Regulación neurohormonal de la función reproductora
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
REGULACIÓN NEUROHORMONAL DE LA FUNCIÓN
REPRODUCTORA.
María de la Torre Bulnes
1. INTRODUCCIÓN
El proceso reproductivo depende de la ovulación regular de un óvulo maduro a
mitad de cada ciclo menstrual; a su vez, este complejo proceso depende del
eje hipotálamo-hipófisis-ovario, y de los estímulos aferentes de otros sistemas.
2. CONCEPTOS BÁSICOS
Componentes del eje hipotalamo-hipofisiario-gonadal
Hipotálamo
GnRH
Hipófisis
FSH, LH
Ovario
Estrógenos, progesterona
Endometrio
Dra. de la Torre/ Dr. Fontes
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Todos estos órganos y glándulas van a comunicarse y a regularse entre sí por
distintos sistemas de retroalimentación, además de recibir otros estímulos
reguladores externos, a través de hormonas y neurohormonas, con el fin de
conseguir dos objetivos básicos para la reproducción:
1-Obtención de un ovocito en la ovulación.
2- Preparar al endometrio para acoger un posible embarazo.
Tipos de vías de retroalimentación
•
Asa larga: Efecto de retroalimentación de las hormonas esteriodeas del
ovario sobre el hipotálamo y la hipófisis.
•
Asa corta: Efecto de retroalimentación negativa de las hormonas
hipofisiarias sobre el hipotálamo.
•
Asa ultracorta: Inhibición de una hormona de su propia síntesis.
Concepto de hormona
Sustancia que se produce en un tejido especial desde donde se libera hacia el
torrente circulatorio y viaja a células sensibles distantes en las que ejerce sus
efectos característicos. Son sustancias que proporcionan un medio de
comunicación.
Otros tipos de comunicación más inmediata son:
•
Paracrina: Comunicación intercelular que supone la difusión local de
sustancias reguladoras desde una célula a células próximas o contiguas.
•
Autocrina: Comunicación intracelular mediante la cual una célula aislada
produce sustancias reguladoras que
a su vez actúan en receptores
situados sobre o en el interior de la célula.
•
Intracrina: Cuando se unen sustancias no secretadas a receptores
intracelulares.
Los efectos biológicos y metabólicos de una hormona se encuentran
determinados por la capacidad de una célula de recibir y retener la hormona,
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gracias a receptores específicos, que ayudan a transmitir el mensaje de la
hormona a la transcripción génica nuclear. El resultado es la producción de
ARN mensajero, que desencadena la síntesis proteica y una respuesta celular
activa de la célula.
Concepto de neurohormona
Son proteinas que se sintetizan en un cuerpo neuronal y se transportan a
través del axón hasta la terminación nerviosa para secretarse a la sangre.
Las neurohormonas del hipotálamo se vierten a los vasos de la circulación
portal hipotálamo-hipofisiaria, constituida por una densa red de capilares en la
eminencia media del hipotálamo que se vacían en los vasos portales que
descienden a lo largo del tallo hipofisiario hasta la adenohipófisis. Si se
secciona el tallo hipofisiario y se interrumpe esta circulación portal se produce
la inactividad y atrofia de las gónadas, junto con el descenso de la actividad
suprarrenal y tiroidea. Además se ha comprobado que si se transplanta la
hipófisis a zonas ectópicas, incluso dentro del mismo encéfalo, también se
produce el mismo efecto, a excepción de la secreción de prolactina, que se
mantiene. De ahí la importancia de este sistema vascular.
3. EL HIPOTÁLAMO Y LA GnRH.
Los agentes neuroendocrinos que se originan en el hipotálamo tienen efectos
estimuladores positivos sobre la hormona del crecimiento, la tirotropina, la
corticotropina y las gonadotropinas de la hipófisis.
La neurohormona que controla las gonadotropinas de denomina hormona
liberadora de gonadotropinas, gonadoliberina o GnRH. Inicialmente se
pensaba que había 2 hormonas de liberación distintas, una para la FSH y otra
para la LH; actualmente se admite que hay una sola neurohormona y que los
distintos patrones de liberación de FSH y LH en respuesta una única GnRH se
deben a los efectos de retroalimentación de los esteroides sobre la
adenohipófisis.
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Núcleos hipotalámicos
Los núcleos hipotalámicos se encuentran a ambos lados del III ventrículo. De
delante hacia atrás se distinguen:
- La parte anterior o quiasmática, formada por los núcleos preóptico,
paraventricular, supraóptico, supraquiasmático y anterior.
- La parte media o túber cinereum, formada por los núcleos dorso medial,
ventromedial e infundibular o arqueado.
- La parte posterior o mamilar, formada por los cuerpos mamilares y los
núcleos premamilares.
- El núcleo hipotalámico posterior, situado por encima de los cuerpos
mamilares.
Las neuronas que fabrican la GnRH se encuentran principalmente en el núcleo
arqueado, que se sitúa por fuera de la barrera hemato-encefálica (lo que le
permite responder a estímulos aferentes originados en distintos órganos).
Estas células se originan en el área olfativa, en una placa engrosada del
ectodermo, y migran durante la embriogénesis a lo largo de los pares
craneales que conectan la nariz y los núcleos septales preópticos del encéfalo.
Este trayecto explica la clínica que aparece en el síndrome de Kallman, una
asociación entre la falta de GnRH y un defecto del olfato, por fallo en la
migración axonal olfativa y neuronal de GnRH.
Además, al igual que las células olfativas de la cavidad nasal, las neuronas de
GnRH poseen cilios. El origen olfativo y la semejanza estructural de estas
neuronas y las células epiteliales nasales denotan una evolución de la
reproducción controlada por feromonas, que son sustancias químicas
transmitidas por el aire que libera un sujeto y pueden afectar a otros miembros
de la misma especie.
Secreción de GnRH
Diversos experimentos han demostrado que la secreción normal de
gonadotropinas requiere una secreción pulsátil de GnRH dentro de un intervalo
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crítico de frecuencia y amplitud, y que varía sustancialmente a lo largo del ciclo
ovárico: la actividad pulsátil es más frecuente pero de menos amplitud durante
la fase folicular comparada con la fase lútea.
Además se ha observado que si disminuye la frecuencia de los pulsos,
aumenta la secreción de FSH, mientras que frecuencias mayores favorecen la
secreción de LH. Por eso la disminución de la frecuencia de los pulsos de
GnRH en la fase lútea tardía es un factor importante que favorece la síntesis y
la secreción de FSH para en siguiente ciclo.
Tanto una disminución en la frecuencia de los pulsos, como una exposición
prolongada y continua a GnRH (como ocurre con el uso farmacológico de
agonistas de la GnRH) van a provocar anovulación y amenorrea.
Efectos de la GnRH
Las acciones de la GnRH sobre sus receptores en la hipófisis activa múltiples
mensajeros, provocando:
1. Liberación inmediata de gonadotropinas.
2. Síntesis y almacenamiento de gonadotropinas (pool de reserva)
3. Movimiento de gonadotropinas desde el pool de reserva al pool de
secreción.
Estas 3 acciones varían a lo largo de ciclo, en respuesta a los esteroides
ováricos.
Además por un fenómeno de autocebamiento estimula la síntesis de nuevos
receptores que permiten a las células responder a cantidades menores de
GnRH, lo cual es importante para la aparición del pico de LH previo a la
ovulación.
Control de los pulsos de GnRH
Aunque la actividad rítmica pulsátil en una propiedad intrínseca de las
neuronas de GnRH, puede modularse por la acción de diversas hormonas y
neurotransmisores:
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•
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Dopamina: Actúa suprimiendo directamente la actividad de las neuronas de
GnRH, además de suprimir la secreción de prolactina en la hipófisis
anterior.
•
Noradrenalina: Su acción favorece la liberación de GnRH.
•
Serotonina: Tiene efecto inhibidor sobre la secreción de GnRH.
•
Neuropéptido Y: Se produce en el hipotálamo en respuesta a los esteriodes
gonadales. Estimula los pulsos de GnRH y potencia la respuesta gonadrópica
de la hipófisis a dicha hormona; sin embargo, en ausencia de estrógenos,
inhibe la secreción de gonadotropinas.
Como la desnutrición se asocia a un incremento de neuropéptido Y, y se han
medio mayores cantidades de dicha sustancia en el líquido cefalorraquídeo en
mujeres con anorexia y bulimia nerviosa, se considera que este neuropéptido
representa un vínculo entre la nutrición y la función reproductora.
•
Prolactina: Inhibe la secreción pulsátil de GnRH, lo que explica la
amenorrea asociada con la hiperprolactinemia.
•
Opioides endógenos: Suprimen la liberación hipotalámica de GnRH, y
además favorecen la secreción de prolactina, que también va a suprimir la
liberación de GnRH. Provienen de un péptido precursor común con la ACTH, la
proopiomelanocortina (POMC). Mientras que en la hipófisis la expresión del
gen POMC produce sobre todo ACTH y está controlada por la CRH, en el
hipotálamo predomina la producción de B-endorfinas, y está bajo el control de
los esteriodes sexuales. Los estrógenos son los principales responsables del
mantenimiento del tono opioide, ya que, aunque tanto el estradiol como la
progesterona incrementan el tono opioide, los estrógenos potencian la acción
de la progesterona, lo que explica la máxima supresión de GnRH y de
gonadotropinas durante la fase lútea.
De este modo, los niveles de B-endorfina en el sistema portal hipofisiario
progresan lentamente desde un nadir en el momento de la menstruación,
aumentando desde la mitad del ciclo folicular hasta alcanzar el acmé en la fase
lútea.
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•
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CRH (hormona liberadora de corticotropina): Inhibe la secreción de GnRH
en el núcleo arcuato de forma directa, además de actuar indirectamente a
través de un aumento de opiodes endógenos; esta podría ser la vía a través de
la cual el estrés afecta a la función reproductora.
El estrés, la depresión, los transtornos alimenticios, etc, producen la liberación
de CRH, con la consiguiente activación del eje hipotálamo-hipófisissuprarrenal, además de incrementar el neuropéptido Y, que va a estimular la
secreción de ACTH. Estas situaciones van a provocar un incremento de los
corticoides, que además van a inhibir tanto la secreción de GnRH como la
secreción hipofisiaria de LH y tornan los tejidos estrógeno-sensibles resistentes
a los mismos.
4. HIPÓSIS Y GONADOTROPINAS
La hipófisis ocupa el hueco de la silla turca, en el cuerpo del esfenoides. Se
encuentra perfectamente encapsulada por una estructura fibrosa colágena que
se continúa con la duramadre del diafragma.
Las gonadotropinas se van a sintetizar en la adenohipófisis o hipófisis
glandular, situada en el lóbulo anterior de la glándula, por debajo del
diafragma. A diferencia del lóbulo posterior de la hipófisis, que tiene origen en
el tubo neural, esta porción de la hipófisis tiene su origen embriológico en la
cavidad bucal primitiva, por delante de la membrana faríngea: se forma a partir
de la bolsa de Rathke, que es una invaginación que va desde el techo del
estomodeo en dirección ascendente y antero-posterior hacia el suelo del III
ventrículo.
Las gonadotropinas
Son las hormonas fabricadas por la adenohipófisis en respuesta a la GnRH,
encargadas de vehiculizar la información desde el bloque central hasta las
gónadas. Se denominan hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona
luteinizante (LH).
Ambas son hormonas glucoproteicas constituidas por 2 subunidades, alfa y
beta. La subunidad alfa es común para FSH, LH, TSH y gonadotropina
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coriónica placentaria, mientras que la subunidad beta es específica de cada
hormona y en ella residen sus propiedades biológicas.
Sus funciones son:
•
FSH: Es necesaria para el desarrollo folicular más allá de la fase preantral:
- Estimula la multiplicación celular en la granulosa, junto con los estrógenos y
la LH.
- Aumenta la cantidad de receptores para LH en la granulosa, preparándola así
para la producción de progesterona durante la fase lútea.
- Incrementa la capacidad de aromatización del folículo, favoreciendo la
transformación de los precursores androgénicos en estrógenos.
•
LH:
- Promueve la esteroidogénesis, aumentando la producción de precursores
androgénicos en la teca, y también en la granulosa después de la ovulación.
- Favorece el desarrollo folicular.
- Favorece la ovulación.
5. EL OVARIO Y LOS ESTERIODES SEXUALES
Las responsabilidades fisiológicas del ovario son la liberación periódica de
gametos y la producción de hormonas esteroideas. Ambas actividades se
integran en un proceso repetitivo y contínuo de maduración del folículo,
ovulación y formación y regresión del cuerpo lúteo. Es un órgano en constante
cambio.
Histología del ovario
Consta de 3 partes principales:
•
1- La corteza: Parte externa del ovario. La parte más externa de la corteza
se denomina túnica albugínea y su superficie está coronada por una sola capa
de epitelio cúbico que recibe el nombre de epitelio superficial del ovario o
mesotelio ovárico.
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Los folículos se encuentran en la parte interior de la corteza, incrustados en el
estroma, que está formado por tejido conjuntivo y células intersticiales que
derivan de células del mesénquima y son capaces de responder a la LH o a la
hCG produciendo andrógenos.
•
2- La médula: Zona central del ovario, que procede de células
mesonéfricas.
•
3-Hilio del ovario: Es el punto de unión con el mesovario. Contiene células
nerviosas, vasos sanguíneos y células hiliares, que son muy parecidas a las
células de Leydig de los testículos.
Ciclo folicular
El ciclo típico de maduración de folículos, ovulación y formación del cuerpo
lúteo durante los años reproductores de la vida de la mujer es el resultado de
la secuencia compleja de interacciones hipotalámicas-hipofisiarias-gonadales,
en las que se integran las hormonas esteriodeas de los folículos y el cuerpo
lúteo, las gonadotropinas de la hipófisis, y distintos factores autocrinos y
paracrinos.
•
Ovario fetal: A las 6-8 SG comienza una rápida multiplicación mitótica de
las células germinales del ovario primitivo, que alcanzan los 6-7 millones de
ovogonias entre las 16-20 SG; a partir de este momento su número irá
disminuyendo.
Estas ovogonias se transforman en ovocitos cuando entran en la primera
división meiótica y se detienen en la profase; este proceso comienza a las 1112 SG. Posteriormente estos ovocitos darán lugar a un solo óvulo tras
completar las dos divisiones meióticas: una justo antes de la ovulación y la 2ª
que forma el óvulo haploide, cuando penetra el espermatozoide.
A las 18-20 SG los ovocitos son rodeados por células de pregranulosa
originadas en el mesénquima: la unidad resultante es el folículo primordial.
Estos folículos experimentan grados variables de maduración:
- Folículo primario: la capa de pregranulosa se transforma en una capa
cúbica de células de granulosa.
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- Folículo preantral: hay una proliferación de las células de la granulosa. Se
detectan en el 6º mes de gestación.
- Folículo antral o de De Graaf: Aparece un espacio lleno de líquido en el
interior del folículo. Aparecen al final de la gestación, pero no en grandes
cantidades.
Debido a la reducción prenatal de ovocitos, el contenido total de células
germinales de la corteza disminuye a 1-2 millones en el momento del
nacimiento; las recién nacidas comienzan su vida habiendo perdido el 80% de
sus ovocitos.
Al principio de la pubertad, la masa de células germinales se reduce hasta
300.000-500.000, de las cuales sólo 400-500 serán seleccionadas para la
ovulación.
•
Crecimiento folicular: El tiempo que dura la progresión desde folículo
primario hasta la ovulación es de aproximadamente 85 días. La mayor parte de
ese tiempo se dedica a un desarrollo que es independiente de las
gonadotropinas, hasta alcanzar una disposición que permitirá que continúe el
crecimiento en respuesta a la estimulación de FSH.
Encontramos al ovocito rodeado de una capa de células de granulosa, que
están separadas del estroma que las envuelve por una membrana basal. Estas
células están privadas de riego vascular hasta después de la ovulación y
dependen de uniones comunicantes especializadas que conectan las células.
Se comunican con el ovocito para el intercambio metabólico y el transporte de
moléculas de señalización, estimulando al ovocito para que la meiosis se
produzca en el momento correcto.
En estos folículos aparece una cavidad (antro) donde se acumula líquido que
es un trasudado de sangre filtrada a través de la granulosa desde los vasos de
la teca (que proviene del tejido conjuntivo que rodea al folículo). Con la
formación del antro la teca interna se desarrolla de forma más completa,
expresado por un aumento de masa celular, una mayor vascularización y la
formación de vacuolas citoplasmáticas ricas en lípidos. Conforme el folículo se
expande, el estroma que lo rodea se comprime, recibiendo el nombre de teca
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externa. Con el estímulo de las gonadotropinas, estos folículos continuarán su
crecimiento, aunque muchos de ellos sufrirán un proceso apoptótico,
denominado atresia.
•
Ovulación: Si el estímulo de las gonadotropinas es suficiente uno de los
folículos progresará hasta la ovulación. Se produce la dilatación del antro por
aumento de líquido antral y compresión de la granulosa contra la membrana
basal que la separa de la teca vascularizada y luteinizada.
El
folículo
se
encuentra
distendido
y
prominente,
provocando
el
adelgazamiento de la teca sobre la superficie del folículo, y creándose una
zona avascular que debilita la cápsula del ovario. Finalmente y por distintos
mecanismos, se produce una distensión aguda del antro con la rotura folicular
y la extrusión del ovocito.
La expulsión física del ovocito depende de un aumento vertiginoso de la
síntesis de prostaglandinas en el folículo antes de la ovulación. La inhibición de
esta síntesis de prostaglandinas produce un cuerpo lúteo con un ovocito
atrapado.
Parece que tanto las prostaglandinas como el aumento de gonadotropinas a
mitad del ciclo provoca un incremento en la concentración y la actividad de
proteasas locales y la conversión del plasminógeno a plasmina. Todo ello
provoca la pérdida de la integridad de las uniones intercelulares comunicantes
y la rotura de fibras elásticas, lo que conlleva un debilitamiento tisular
generalizado.
•
Formación del cuerpo lúteo: Poco después de la ovulación se producen
notables alteraciones de la organización celular del folículo.
Cuando se recupera la integridad y la continuidad del tejido, las células de la
granulosa experimentan una acusada hipertrofia llenando la cavidad quística
del cuerpo lúteo precoz. Además por primera vez, la granulosa se luteiniza
notablemente por la incorporación de vacuolas ricas en lípidos al interior de su
citoplasma.
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Por su parte la teca pierde prominencia y sólo se aprecian vestigios de la
misma en el cuerpo lúteo maduro.
Como resultado se forma el cuerpo amarillo, dominado por la granulosa
hipertrófica, rica en lípidos y totalmente vascularizada. En los 14 días de su
vida, dependiendo de las cantidades de LH en la fase lútea, esta unidad
produce estradiol y progesterona.
Al faltarle una fuente creciente de hCG procedente de una implantación
satisfactoria, el cuerpo lúteo envejece con rapidez. Su vascularización y su
contenido de lípidos desaparecen y se produce su cicatrización (cuerpo
albicans)
Esteroides sexuales del ovario
Todas las hormonas esteriodeas tienen una estructura semejante; la estructura
básica es la molécula de ciclopentanoperhidrofenantreno, que deriva del
colesterol. Los esteroides sexuales se dividen en 3 grupos, según el número
de átomos de carbono:
-21 C: Corticosteroides y progestágenos, basados en el núcleo de pregnano.
-19C: Todos los andrógenos. Se basan en el núcleo de androstano.
-18C: Estrógenos, basados en el núcleo del estrano.
El ovario difiere de otros órganos que también sintetizan esteroides sexuales,
como el testículo y las glándulas suprarrenales, en su dotación enzimática, y
por tanto en los productos secretados.
•
Síntesis de esteroides sexuales en el ovario: el sistema bicelular: Es una
explicación
lógica
de
los
acontecimientos
que
intervienen
en
la
esteroidigénesis folicular ovárica; fue propuesta por 1ª vez por Falck en 1959.
Para comprenderlo es importante destacar los siguientes puntos:
- En las células de la granulosa existen receptores de FSH, cuya síntesis se
estimula por la propia FSH.
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- En las células de la teca hay receptores de LH, que inicialmente están
ausentes en las células de la granulosa, aunque conforme crece el folículo, la
FSH induce la aparición de receptores de LH en las células de la granulosa.
- La LH estimula la síntesis de andrógenos en las células de la teca, que
pasarán a las células de la granulosa.
- La FSH estimula en las células de la granulosa la aromatización de los
andrógenos de la teca a estrógenos.
- Tanto las células de la teca como las de la granulosa secretan péptidos que
actúan como factores autocrinos y paracrinos:
ƒ Factor de crecimiento insulinoide (IGF): Se secreta en la teca y potencia
el estímulo de la LH para la producción de andrógenos en las células de la
teca, así como la aromatización mediada por la FHS en la granulosa.
ƒ Inhibina y activina: Se generan en la granulosa en respuesta a la FSH.
La activina potencia las acciones de la FSH, sobre todo la producción de
receptores FSH; además inhibe la síntesis de andrógenos en la teca. La
inhibina potencia el estímulo de la LH para la síntesis de andrógenos en la
teca, a fin de aportar un sustrato para la aromatización a estrógenos en la
granulosa.
Por tanto, antes de la ovulación, la capa granulosa se caracteriza por su
actividad de aromatización y conversión de los andrógenos de la teca en
estrógenos, una actividad mediada por la FSH. Dado que la tasa de
aromatización en la capa granulosa depende del sustrato de andrógenos que
aportan las células de la teca, la secreción de estrógenos por el folículo antes
de la ovulación es el resultado de la estimulación combinada de LH y FSH
tanto en la teca como en la granulosa.
Tras la ovulación, el predominio de la capa granulosa luteinizada depende de
la inducción preovulatoria de un número adecuado de receptores de LH, y por
consiguiente de una acción adecuada de la FSH. En este momento del ciclo, la
capa granulosa secreta estrógenos y progesterona al torrente circulatorio; una
actividad mediada por la LH.
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Este sistema bicelular de la síntesis de estrógenos, explica porqué cuando
estimulamos los ovarios con FSH pura se produce crecimiento folicular, pero la
producción de estrógenos está limitada, debido a una menor concentración de
LH.
6. REGULACIÓN DEL CICLO
Fase folicular
•
Fase folicular temprana:
Partimos de una serie de folículos que han sido “reclutados” en respuesta a la
FSH generada al final del ciclo anterior. Es importante recordar que el
desarrollo precoz de los folículos se produce durante los ciclos menstruales
previos por un mecanismo independiente de gonadotropinas. Esta cochorte de
folículos alcanza un estadio en el que, a menos que sean rescatados por la
FSH, sufrirán un proceso de atresia. Este proceso se produce invariablemente
y por mecanismos aun desconocidos tanto en ciclos ovulatorios, como en
épocas de anovulación, como la infancia, el embarazo o durante la toma de
ACO; por eso la paridad, la edad de la menarquia o la toma de ACO no van a
influir en la edad de la menopausia de la mujer. Esto también explica que
cuando administramos FSH a una mujer para provocar un desarrollo
multifolicular, simplemente estamos rescatando de la atresia a toda la cohorte
de folículos de ese ciclo, pero no vamos a disminuir la reserva folicular de la
mujer, ya que de todas maneras, dichos folículos estaban destinados a la
atresia.
Una vez que los folículos alcanzan el estadio preantral, la FSH actúa sobre
ellos promoviendo la proliferación y diferenciación celular, de modo que el
ovocito aumenta de tamaño y se rodea de una membrana (la zona pelúcida), al
mismo tiempo que las células de la granulosa sufren una proliferación en
múltiples capas y la capa de la teca se va organizando a partir del estroma
circundante. En estos folículos se sintetizan principalmente estrógenos.
Las concentraciones aún bajas de estrógenos actúan a nivel de la hipófisis
estimulando la síntesis y el almacenamiento de gonadotropinas, creando un
suministro de gonadotropinas para satisfacer las necesidades del pico a mitad
del ciclo. Además aumentan los receptores de GnRH en la hipófisis, para
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preparar a las células gonadotropas para responder posteriormente a la GnRH
y producir el pico de FSH y LH a mitad del ciclo. Por otro lado, estas
concentraciones bajas de estrógenos van a actuar inhibiendo la secreción de
FSH.
A pesar de que la concentración de FSH es relativamente baja al comienzo del
ciclo, la aparición precoz de estrógenos en el folículo y el aumento de
receptores de FSH permiten el desarrollo de un número determinado de
folículos, aunque en cualquier momento de este desarrollo, algunos de ellos
sufrirán un proceso de atresia.
•
Selección del folículo dominante:
Es el resultado de 2 acciones:
- Interacción de los estrógenos y la FSH en el seno del folículo dominante, que
es más sensible a la FSH porque tiene un mayor contenido de receptores de
FSH (adquiridos por una mayor proliferación de la granulosa).
- Efecto de los estrógenos sobre la secreción de FSH: mientras que favorecen
la acción de la FSH en el folículo que madura, la retroalimentación negativa
sobre la FSH en el eje hipotálamo-hipofisiario sirve para retirar el soporte
gonadotrópico de los demás folículos menos desarrollados. El descenso de
FSH que se produce alrededor del 5º día del ciclo provoca un declive en la
actividad de la aromatasa, limitando la producción de estrógenos de los
folículos menos maduros.
Es decir, la selección del folículo dominante se establece durante los días 5-7
del ciclo, y por consiguiente, las concentraciones periféricas de estradiol
empiezan a
aumentar significativamente desde el día 7º del ciclo. Estas
concentraciones de estrógenos, derivadas del folículo dominante, aumentan de
manera contínua y por retroalimentación negativa ejercen una influencia
progresivamente mayor sobre la secreción de FSH.
Además, el desarrollo de las células de la granulosa, se acompaña de un
desarrollo avanzado de la vascularización de la teca, de modo que hacia el día
9º del ciclo la vascularización del folículo dominante es el doble que la de los
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demás folículos , lo que permite una liberación preferente de gonadotropinas al
folículo.
Conforme aumentan los estrógenos, la FSH comienza a generar nuevos
receptores de LH en las células de la granulosa, que permiten responder al
folículo al pico ovulatorio y convertirse posteriormente en un cuerpo lúteo
viable. Por otro lado, cuando los niveles de estradiol llegan a una
concentración crítica y se mantienen durante un tiempo determinado, su acción
inhibidora sobre la secreción hipofisiaria de LH pasa a ser activadora debido a
un aumento en la concentración de receptores y de la sensibilidad hipofisiaria a
la GnRH. De este modo comienzan a aumentar las concentraciones de LH, lo
que estimula la producción de andrógenos en la teca (que servirán de sustrato
para la producción de estrógenos) y optimiza la maduración y la función final
del folículo dominante.
•
Fase folicular tardía (folículo preovulatorio):
Durante la fase folicular tardía el folículo preovulatorio produce cantidades
cada vez mayores de estrógenos, de modo que éstos alcanzan un pico
aproximadamente a las 24-36 horas previas a la ovulación. Cuando se alcanza
la concentración máxima de estrógenos se inicia el pico de LH, que promueve
la luteinización de la granulosa en el folículo dominante, que comienza a
secretar progesterona.
Esta progesterona en concentraciones bajas, y en presencia de estrógenos
ejerce una retroalimentación positiva en la hipófisis facilitando la aparición del
pico de LH, y provocando la aparición del pico de FSH a mitad del ciclo, que
realiza cambios intrafoliculares importantes necesarios para la expulsión física
del ovocito, y garantiza que habrá suficientes receptores de LH para permitir
una fase lútea normal y adecuada.
En los demás folículos, la LH provoca un incremento de los andrógenos, lo que
facilita el proceso de atresia y podría tener un efecto sistémico para estimular
la libido en la mujer a mitad del ciclo.
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Regulación neurohormonal de la función reproductora
Ovulación
La ovulación se produce unas 10-12 horas después del pico de LH, que debe
mantener una concentración máxima al menos durante 14-27 horas para
permitir la maduración completa del ovocito.
El pico de LH inicia la continuación de la meiosis del ovocito y la síntesis de
prostaglandinas, además de favorecer la activación de enzimas proteolíticas,
junto con la FSH y la progesterona.
Fase lútea
Tras la ovulación se produce la luteinización rápida y completa del folículo, que
se convierte en cuerpo lúteo. En este momento la esteroidogénesis va a
depender de la LH, que promueve la secreción y síntesis de progesterona a
partir del colesterol de la sangre transportado por las LDL.
Por tanto, en la fase lútea se produce un incremento notable de la
concentración de progesterona, que alcanza su pico máximo unos 8 días
después del pico de LH, y que en presencia de estrógenos ejerce una acción
de retroalimentación negativa sobre la secreción de gonadotropinas, al inhibir
los pulsos de GnRH y antagonizar la respuesta de la hipófisis a la GnRH.
El inicio de un nuevo crecimiento folicular durante la fase lútea está inhibido
por las bajas concentraciones de gonadotropinas por la retroalimentación
negativa de los estrógenos, progesterona e inhibina A.
Al final de la fase lútea, la degeneración del cuerpo lúteo provoca el descenso
en la secreción de esteriodes e inhibina A, lo que provoca un incremento de la
FSH unos 2 días antes de la menstruación. Además al desaparecer las altas
concentraciones de esteriodes se produce un incremento progresivo de los
pulsos de GnRH, que también favorece la secreción de FSH.
Este aumento de FSH al final del ciclo es esencial para rescatar de la atresia a
un grupo de folículos preparados, lo que permitirá que empiece de nuevo el
ciclo y emerja un nuevo folículo dominante.
Dra. de la Torre/ Dr. Fontes
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Regulación neurohormonal de la función reproductora
7. BIBLIOGRAFÍA
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Dra. de la Torre/ Dr. Fontes
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