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Eje Hipotálamo-Hipófisis-Gónada
Curso Neurobiología de la conducta social
(PEDECIBA)
Mayo 2014
Dr Javier García Alonso
CURE Maldonado, UdelaR
• Ciclos Diarios
• Ciclos Estacionales
• Ciclos Lunares
• Ciclos de Mareas
Regulan la vida
reproductiva de la tierra
y por lo tanto de las
hormonas asociadas
Señales ambientales
(zeitgeber; feromonas; luz; etc)
Captación de las señales
(pineal, bulbo olfatorio, Corteza Visual)
Señales químicas
(neurotransmisores, hormonas)
Hormonas
Péptidos o proteínas
Glicoproteinas
Derivados de ácidos grasos
Derivados de aminoácidos
Esteroides
Péptidos y Proteínas
Nombre
Fuente
Acción
Corticotropic release factor (CRF)
Hypothalamus
↑ adrenocorticotropic hormone (ACTH)
Glucagon
Pancreas α cells
↑ glycogenolysis ↑ cAMP
Insulin (51 amino acids)
Pancreas β cells
↑ glycogen from glucose
Growth hormone (GH, 191 amino
acids)
Adenohypophysis
↑ somatic cell growth
Gonadotropin Releasing Hormone
(GnRH)
Hypothalamus and other tissues
↑ gonadotropins (FSH and LH) + 300
more functions
Prolactin (PRL)
Adenohypophysis
↑ Milk production (mammals)
Oxytocin
CNS and Hypothalamus
Milk letdown; uterine contractions at
parturition
Genome
mRNA
Pro-hormone
Hormone
Proteínas son polares
Las Hormonas Proteícas son solubles
en agua
Células Secretoras
...y no difunden a través de la membrana celular
Célula blanco
Esteroides
Nombre
Fuente
Acción
Progesteronea
Varios tejidos
Reproducción
Testosterona (Andrógenos)
Tejidos de
Machos
Reproducción
17-Estradiol (Estrógenos)
Folículo Ovárico
Reproducción
DOC (Corticosteroides)
Corteza Adrenal
↑ Retención de
sales
Aldosterona (Mineralocorticoide)
Corteza Adrenal
↑ Retención de
sales
Ecdisteroides (27 carbonos)
Glándula
Prototorácica
↑ Muda
Esteroides son apolares
Hormonas insolubles en agua
Hormona Esteroidea
Steroid binding protein
Los esteroides viajan en la sangre asociados
a proteinas de transporte
Sistema nervioso central
(CNS)
Poliqueto
Cnidario
Arendt et al. 2008 Phil. Trans. R. Soc. B
Sistema nervioso central
(CNS)
Poliqueto
Vertebrado
Arendt et al. 2008 Phil. Trans. R. Soc. B
Hipotálamo
• Centro integrador del eje regulatorio hormonal de la reproducción
• Sitio de síntesis de la hormona peptídica Gonadotropin-Releasing
Hormone (GnRH)
• GnRH es transportada a la adenohipófisis (parte anteriorde la glándula pituitaria) vía el
sistema porta hipotálamo-hipófisis estimulando la síntesis y liberación de gonadotropinas
(LH y FSH).
Hipotálamo
•
Señales neuronales del SNC y sistémicas (ej feedback gonadal) modulan la
secreción de GnRH.
• Neuronas que producen GnRH reciben señales de otras partes del cerebro
incluyendo amigdala, nervio olfatorio y cortex visual.
• La liberación de GnRH es estacional (pico en primavera en
humanos), picos circadianos (ej. en la mañana) y pulsátiles
(picos cada 90 a 120 min).
• La GnRH tiene una vida media en la sangre muy corta (2 a 5 min).
• La adenohipófisis es por lo tanto expuesta a altas concentraciones
de GnRH en breves períodos de tiempo.
• El patrón pulsatil de liberación de GnRH sería esencial para estimular la
liberación de LH y FSH, y una exposición constante a GnRH resultaría en una
inhibición paradójica de las gonadotropinas
GnIH
Hipotálamo
Kisspeptin
GnRH
Pituitaria
(hipófisis)
Gónadas
FSH & LH
Esteroides
Sun et al (2012)
(Campbell 2002)
Hipófisis (vertebrados tetrápodos)
Hipófisis
•
La hormona Luteinizante (LH) y la hormona estimuladora de Folículos
(FSH) son glicoproteínas.
•
Aunque sus nombres se relacionan con procesos en hembras, ambas
son producidas en ambos sexos.
•
LH y FSH son también llamadas GtH II y GtH I.
•
Secretadas a la circulación general y transportadas a las gónadas.
•
Ambas comparten una idéntica cadena peptídica 8alfa conjuntamente con la
TSH y hCG. La subunidad beta es específica de cada hormona, generando
especificidad a la hormona.
Hipófisis
•
LH y FSH son sintetizadas en la glándula pituitaria, liberadas a la
circulación sistémica y transportadas a organos blanco (gónadas)
•
Ambas hormonas pueden ser cuantificadas por RIA.
•
RIA para detectar LH cros-reacciona con hCG, aunque esta última
solo se encuentra en mujeres embarazadas.
•
La hipófisis también secreta Prolactina (PRL) cuya
liberación fisiológica es inhibida por la Dopamina.
•
El péptido hipotalámico Hormona liberadora de
Tirotropinas (TRH) y el Péptido Vasoactivo Instestinal
(VIP) también estimula la liberación de PRL.
Gónadas
Testículo
En los testículos, LH estimula la secreción de testosterona.
FSH es importante en el inicio y mantenimiento de la espermatogénesis
El andrógeno testosterona (T) y la forma activa Dihidrotestosterona (DHT)
actúan en órganos blanco causando el desarrollo de caracteres sexuales
secundarios.
DHT inhibe la secreción de FSH y LH.
Los testículos producen también hormonas peptídicas como la inhibina,
activina y folistatina regulando la secreción de gonadotropinas.
Feedback
Control de Gonadotropinas por Feedback
Feedback negativo de la T en la liberación de GnRH en las neuronas
hipotalámicas.
Andrógenos y otras hormonas como Estrógenos inhiben la secreción
de LH.
Estrógenos producidos por conversión periférica es el principal
factor que inhibe la síntesis de FSH en machos.
Estradiol es 1000 veces más potente inhibiendo FSH y LH que T.
Esteroidogénesis
•
Vías de síntesis de esteroides
•
Esteroides son producidos principalmente en
testículos, ovarios y adrenal.
•
SNC también produce esteroides a muy
bajas concentraciones
Hormonas esteroideas
Anillos fusionados
C
A
D
B
Todos los esteroides derivan del colesterol y la estructura química básica
Puede ser modificada por la sustitución de grupos funcionales en cualquier lugar
Localizacion celular del Metabolismo del
Colesterol a Esteroides
• El primer paso enzimático de la
esteroidogénesis es la conversión de
colesterol en pregnenolona.
• La enzima que cataliza la reacción se
encuentra en la membrana interna de la
mitocondria.
Enzimas esteroidogénicas
Nombre común
Antes
Side-chain cleavage enzyme;
desmolase
P450SCC
3 beta-hydroxysteroid
dehydrogenase
17 alpha-hydroxylase/17,20
lyase
21-hydroxylase
3 beta-HSD
Ahora
CYP11A1
3 beta-HSD
P450C17
CYP17
P450C21
CYP21A2
11 beta-hydroxylase
P450C11
CYP11B1
Aldosterone synthase
P450C11AS
CYP11B2
Aromatase
P450aro
CYP19
Steroidogenic acute regulatory protein
Pequeños cambios estructurales
Grandes consecuencias
Estradiol
Testosterona
Esteroidogénesis Folicular
• El ovario produce estrógenos (principalmente
estradiol), progesterona, y andrógenos.
• Depende principalmente de LDL como fuente
de colesterol (a diferencia del testículo).
Folículo Ovárico
•
El folículo es la unidad básica funcional del ovario.
•
Compuesta por el ovocito, las células granulosas y las células tecales.
• Cuando se rompe el folículo, se llama cuerpo lúteo.
Producción de estradiol en el ovario
• En el ovario el estradiol es formado por la
conversión de testosterona en estradiol por la
Aromatasa. Esto ocurre en las células
granulosas.
• Sin embargo, las células granulosas no poseen
la enzima 17a-hidroxilasa/liasa, y por ello no
puede convertir progesterona en andrógenos.
• ¿De donde provienen los andrógenos requeridos
para la producci{on de estrógenos en las células
granulosas?
El modelo de las 2 células
• Los andrógenos requeridos para producir
estradiol provienen de las células tecales
LH
FSH
LH receptor
cholesterol
estradiol
aromatase
androgens
theca cell
androgens
granulosa cell
Otros esteroides producidos en el ovario
• Luego de la ovulación, el cuerpo lúteo produce
progesterona y estradiol.
• Progesterona se produce también por las células
tecales y granulosas.
Regulation of Ovarian Steroidogenesis
• The rate of estradiol production from follicles varies
greatly during the menstrual cycle.
• Estradiol production is regulated by the effects of FSH
on P450 aromatase.
• Similarly, LH and FSH influence the expression of
P450scc in granulosa cells. This increases production
of which gonadal steroid?
cholesterol
P450scc
pregnenolone
3-HSD
progesterone
?