Download Péptidos y Proteínas
Document related concepts
Transcript
Eje Hipotálamo-Hipófisis-Gónada Curso Neurobiología de la conducta social (PEDECIBA) Mayo 2014 Dr Javier García Alonso CURE Maldonado, UdelaR • Ciclos Diarios • Ciclos Estacionales • Ciclos Lunares • Ciclos de Mareas Regulan la vida reproductiva de la tierra y por lo tanto de las hormonas asociadas Señales ambientales (zeitgeber; feromonas; luz; etc) Captación de las señales (pineal, bulbo olfatorio, Corteza Visual) Señales químicas (neurotransmisores, hormonas) Hormonas Péptidos o proteínas Glicoproteinas Derivados de ácidos grasos Derivados de aminoácidos Esteroides Péptidos y Proteínas Nombre Fuente Acción Corticotropic release factor (CRF) Hypothalamus ↑ adrenocorticotropic hormone (ACTH) Glucagon Pancreas α cells ↑ glycogenolysis ↑ cAMP Insulin (51 amino acids) Pancreas β cells ↑ glycogen from glucose Growth hormone (GH, 191 amino acids) Adenohypophysis ↑ somatic cell growth Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) Hypothalamus and other tissues ↑ gonadotropins (FSH and LH) + 300 more functions Prolactin (PRL) Adenohypophysis ↑ Milk production (mammals) Oxytocin CNS and Hypothalamus Milk letdown; uterine contractions at parturition Genome mRNA Pro-hormone Hormone Proteínas son polares Las Hormonas Proteícas son solubles en agua Células Secretoras ...y no difunden a través de la membrana celular Célula blanco Esteroides Nombre Fuente Acción Progesteronea Varios tejidos Reproducción Testosterona (Andrógenos) Tejidos de Machos Reproducción 17-Estradiol (Estrógenos) Folículo Ovárico Reproducción DOC (Corticosteroides) Corteza Adrenal ↑ Retención de sales Aldosterona (Mineralocorticoide) Corteza Adrenal ↑ Retención de sales Ecdisteroides (27 carbonos) Glándula Prototorácica ↑ Muda Esteroides son apolares Hormonas insolubles en agua Hormona Esteroidea Steroid binding protein Los esteroides viajan en la sangre asociados a proteinas de transporte Sistema nervioso central (CNS) Poliqueto Cnidario Arendt et al. 2008 Phil. Trans. R. Soc. B Sistema nervioso central (CNS) Poliqueto Vertebrado Arendt et al. 2008 Phil. Trans. R. Soc. B Hipotálamo • Centro integrador del eje regulatorio hormonal de la reproducción • Sitio de síntesis de la hormona peptídica Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) • GnRH es transportada a la adenohipófisis (parte anteriorde la glándula pituitaria) vía el sistema porta hipotálamo-hipófisis estimulando la síntesis y liberación de gonadotropinas (LH y FSH). Hipotálamo • Señales neuronales del SNC y sistémicas (ej feedback gonadal) modulan la secreción de GnRH. • Neuronas que producen GnRH reciben señales de otras partes del cerebro incluyendo amigdala, nervio olfatorio y cortex visual. • La liberación de GnRH es estacional (pico en primavera en humanos), picos circadianos (ej. en la mañana) y pulsátiles (picos cada 90 a 120 min). • La GnRH tiene una vida media en la sangre muy corta (2 a 5 min). • La adenohipófisis es por lo tanto expuesta a altas concentraciones de GnRH en breves períodos de tiempo. • El patrón pulsatil de liberación de GnRH sería esencial para estimular la liberación de LH y FSH, y una exposición constante a GnRH resultaría en una inhibición paradójica de las gonadotropinas GnIH Hipotálamo Kisspeptin GnRH Pituitaria (hipófisis) Gónadas FSH & LH Esteroides Sun et al (2012) (Campbell 2002) Hipófisis (vertebrados tetrápodos) Hipófisis • La hormona Luteinizante (LH) y la hormona estimuladora de Folículos (FSH) son glicoproteínas. • Aunque sus nombres se relacionan con procesos en hembras, ambas son producidas en ambos sexos. • LH y FSH son también llamadas GtH II y GtH I. • Secretadas a la circulación general y transportadas a las gónadas. • Ambas comparten una idéntica cadena peptídica 8alfa conjuntamente con la TSH y hCG. La subunidad beta es específica de cada hormona, generando especificidad a la hormona. Hipófisis • LH y FSH son sintetizadas en la glándula pituitaria, liberadas a la circulación sistémica y transportadas a organos blanco (gónadas) • Ambas hormonas pueden ser cuantificadas por RIA. • RIA para detectar LH cros-reacciona con hCG, aunque esta última solo se encuentra en mujeres embarazadas. • La hipófisis también secreta Prolactina (PRL) cuya liberación fisiológica es inhibida por la Dopamina. • El péptido hipotalámico Hormona liberadora de Tirotropinas (TRH) y el Péptido Vasoactivo Instestinal (VIP) también estimula la liberación de PRL. Gónadas Testículo En los testículos, LH estimula la secreción de testosterona. FSH es importante en el inicio y mantenimiento de la espermatogénesis El andrógeno testosterona (T) y la forma activa Dihidrotestosterona (DHT) actúan en órganos blanco causando el desarrollo de caracteres sexuales secundarios. DHT inhibe la secreción de FSH y LH. Los testículos producen también hormonas peptídicas como la inhibina, activina y folistatina regulando la secreción de gonadotropinas. Feedback Control de Gonadotropinas por Feedback Feedback negativo de la T en la liberación de GnRH en las neuronas hipotalámicas. Andrógenos y otras hormonas como Estrógenos inhiben la secreción de LH. Estrógenos producidos por conversión periférica es el principal factor que inhibe la síntesis de FSH en machos. Estradiol es 1000 veces más potente inhibiendo FSH y LH que T. Esteroidogénesis • Vías de síntesis de esteroides • Esteroides son producidos principalmente en testículos, ovarios y adrenal. • SNC también produce esteroides a muy bajas concentraciones Hormonas esteroideas Anillos fusionados C A D B Todos los esteroides derivan del colesterol y la estructura química básica Puede ser modificada por la sustitución de grupos funcionales en cualquier lugar Localizacion celular del Metabolismo del Colesterol a Esteroides • El primer paso enzimático de la esteroidogénesis es la conversión de colesterol en pregnenolona. • La enzima que cataliza la reacción se encuentra en la membrana interna de la mitocondria. Enzimas esteroidogénicas Nombre común Antes Side-chain cleavage enzyme; desmolase P450SCC 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 17 alpha-hydroxylase/17,20 lyase 21-hydroxylase 3 beta-HSD Ahora CYP11A1 3 beta-HSD P450C17 CYP17 P450C21 CYP21A2 11 beta-hydroxylase P450C11 CYP11B1 Aldosterone synthase P450C11AS CYP11B2 Aromatase P450aro CYP19 Steroidogenic acute regulatory protein Pequeños cambios estructurales Grandes consecuencias Estradiol Testosterona Esteroidogénesis Folicular • El ovario produce estrógenos (principalmente estradiol), progesterona, y andrógenos. • Depende principalmente de LDL como fuente de colesterol (a diferencia del testículo). Folículo Ovárico • El folículo es la unidad básica funcional del ovario. • Compuesta por el ovocito, las células granulosas y las células tecales. • Cuando se rompe el folículo, se llama cuerpo lúteo. Producción de estradiol en el ovario • En el ovario el estradiol es formado por la conversión de testosterona en estradiol por la Aromatasa. Esto ocurre en las células granulosas. • Sin embargo, las células granulosas no poseen la enzima 17a-hidroxilasa/liasa, y por ello no puede convertir progesterona en andrógenos. • ¿De donde provienen los andrógenos requeridos para la producci{on de estrógenos en las células granulosas? El modelo de las 2 células • Los andrógenos requeridos para producir estradiol provienen de las células tecales LH FSH LH receptor cholesterol estradiol aromatase androgens theca cell androgens granulosa cell Otros esteroides producidos en el ovario • Luego de la ovulación, el cuerpo lúteo produce progesterona y estradiol. • Progesterona se produce también por las células tecales y granulosas. Regulation of Ovarian Steroidogenesis • The rate of estradiol production from follicles varies greatly during the menstrual cycle. • Estradiol production is regulated by the effects of FSH on P450 aromatase. • Similarly, LH and FSH influence the expression of P450scc in granulosa cells. This increases production of which gonadal steroid? cholesterol P450scc pregnenolone 3-HSD progesterone ?