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ANEMIA APLASICA
Autor: Itsamad Beluche
Artículo de Revisión
ANEMIA APLÁSICA O APLÁSTICA (AA)
A. Definición, epidemiología.
La aplasia es una enfermedad de la médula ósea que se caracteriza por la presencia de una
disminución (aplasia moderada) o desaparición (aplasia grave) del tejido hematopoyético que es
sustituido por tejido adiposo, sin evidencia de infiltración neoplásica ni de síndrome
mieloproliferativo. Puede afectar a toda la hemopoyesis (insuficiencia medular global) o a una sola
línea celular (insuficiencia medular selectiva).
Anemia aplásica se refiere a un síndrome de fracaso hematopoyético primario crónico y la
pancitopenia consecuente.
Se sospecha de aplasia de la médula ósea en un paciente que se encuentre con pancitopenia y
disminución del número de reticulocitos en sangre periférica. La presencia de esplenomegalia casi
siempre descarta el diagnóstico de aplasia, y debería orientarnos hacia otras patologías.
Es más común en personas de 15-25 años, y hay mayor incidencia en el Lejano Oriente.
El desarrollo de anormalidades citogenéticas clonales como la trisomía 8 y la monosomía 7
relacionan a esta enfermedad con el SMD y la leucemia mieloide aguda. 15-20% de estos
pacientes desarrollan SMD en 5 años.
Se cree que aproximadamente el 50% de los pacientes con AA tienen inmunofenotipo de HPN.
B. Etiopatología
El origen de la anemia aplásica puede ser congénito o adquirido.
Aplasias congénitas: 25% de las aplasias en la infancia son de causa hereditaria o congénita o
forman parte del síndrome. Es importante conocer los síndromes para tratarlos de la manera
correcta.

Anemia de Fanconi (AF):
o Es la aplasia medular congénita más frecuente y se suele manifestar a los 5-10
años. Es una enfermedad genética autosómica recesiva, frecuente en los africanos
y en los descendientes europeos. En 1982 se creó un Registro Internacional de AF
en la Universidad Rockefeller y se ha estimado que su frecuencia en EEUU y
Europa es de 1 recién nacido entre 300 nacimientos. Existe un defecto en
estabilidad del ADN, la reparación del DNA y una mayor sensibilidad a los radicales
libres de oxígeno en los linfocitos de sangre periférica o las células de médula
ósea. Las células de los pacientes con AF muestran tendencia a presentar quiebres
cromosómicos espontáneos. En la actualidad se han reconocido 8 genes de AF y
de ellos 7 han sido clonados, se denominan FANCA (más frecuente), FANCB,
FANCC, FANCD, FANCE, FANCF, FANCG. Evidencias clínicas sugieren que el

producto de los genes A, C, E, F y G forman un complejo nuclear que participa
junto a una proteína D2 que produce así proteínas BRCA1 y BRCA2 defectuosas
que participan en la reparación del DNA cromosómico, ellas también pueden ser
encontradas en otras patologías que se caracterizan por quiebres cromosómicos.
o Además de estas anormalidades del ADN, estos pacientes tienen una
sobreexpresión de TNF-α y TNF-ϒ en la médula ósea. El exceso de TNF- α juega un
rol importante en la supresión de la eritropoyesis. La enfermedad se caracteriza
por:
 Citopenias, que pueden afectar a una, dos o tres series. Siendo la
trombocitopenia la primera alteración.
 Malformaciones: baja estatura, pulgares anormales, manchas cutáneas
“café con leche”. Malformaciones menos frecuentes serían: microcefalia,
alteraciones renales, oculares, auditivas, retraso del desarrollo. En un 10%
no se aprecian estas anomalías.
 Mayor susceptibilidad a neoplasias (leucemias agudas (10%), síndromes
mielodisplásicos (6%) o tumores sólidos (5%).
o El trasplante de médula ósea con HLA-idéntico emparentado proporciona un 80%
de supervivencia.
Disqueratosis congénita:
o Desorden genético heredado, caracterizado por anormalidades cutáneas y de las
membranas mucosas. Insuficiencia medular progresiva y una predisposición a
transformación maligna. Más común en hombres que en mujeres al ser heredada
mayormente como un desorden genético recesivo ligado a X.
o La enfermedad se debe a una disfunción del complejo telomerasa que se encarga
de mantener el largo de los telómeros, previniendo las fusiones y degradaciones
de los cromosomas, así como de prevenir su inestabilidad.
o En la enfermedad ligada a X existen mutaciones del gen DKC1 que codifica la
disquerina, un componente proteico del complejo telomerasa relacionado con el
ensamblaje del RNA ribosomal. La disquerina se une a la telomerasa y determina
la longitud del telómero, el que se encuentra marcadamente acortado en esta
enfermedad como resultado de la inestabilidad genómica y la apoptosis celular.
Las células de proliferación rápida son las que están en mayor riesgo de una
disfunción.
o Mutaciones en TERT, TERC y TINF2 son las mutaciones que se encuentran en la
disqueratosis congénita autosómica dominante.
o El diagnóstico se basa en la siguiente tríada que aparece entre los 5- 10 años de
vida:
 (a) hiperpigmentación reticulada en cara, cuello, hombros,
 (b) uñas distróficas, que aparecen en la primera década de la vida, y
 (c) leucoplaquias en mucosa oral que se presentan en la segunda década.
 Además en el 50% de los pacientes aparece AA y un 10% desarrollan una
neoplasia entre la tercera y cuarta década de la vida.


La anemia aplásica aparece generalmente a los 11 años de vida en los de
herencia ligada a X. El 94% de los que llegan a los 40 años de edad
presentan la anemia aplásica. Ocurre en la mitad de los autosómicos
recesivo y pocas veces en los autosómicos dominantes.
o Otros: 20% de los pacientes desarrollan complicaciones pulmonares con
disminución de la capacidad de difusión y defectos restrictivos. Tienen
alteraciones oculares que incluyen epifora por bloqueo del conducto lacrimal,
blefaritis, pérdidas de pestañas, úlceras, ectropión y conjuntivitis. Son frecuentes
las caries y pérdidas dentales. El cabello se cae en forma prematura y se torna
grisáceo. Además tienen retardo de crecimiento, talla baja, alteraciones en el
aprendizaje y retardo mental, microcefalia, hiperhidrosis, y alteraciones óseas
(osteoporosis, necrosis avascular y escoliosis).
o Hallazgos de laboratorio: son similares a la AF, pero la fragilidad cromosómica es
normal, los progenitores hematopoyéticos se encuentran disminuidos o ausentes
y los factores estimulantes de colonias no son efectivos.
o Esta enfermedad generalmente es mortal por el desarrollo de aplasia, cáncer o las
complicaciones de su tratamiento.
Aplasias selectivas congénitas: son aquellas en donde la lesión de la médula ósea afecta
una sola serie hematopoyética.
o Aplasia congénita de la serie roja:
 Síndrome
de Blackfan-Diamond, Eritrogénesis imperfecta o
Eritroblastopenia Congénita: es una disminución de precursores eritroides
donde hay anemia y reticulocitopenia asociada a eritropoyetina elevada
para compensar el déficit. Es posible que intervenga un mecanismo
autoinmune.
 Enfermedad hereditaria caracterizada por el desarrollo muy
precoz de anemia macrocítica, normocrómica, hiporregenerativa
con hipoplasia medular selectiva de precursores eritroides,
asociada en un 50% a anomalías fenotípicas.
 Se manifiesta antes de los 18 meses de vida y se asocia a
alteraciones cromosómicas y a trastornos físicos como anomalías
faciales, esqueléticas y enanismo.
 La anemia puede llegar a valores de Hb< 1,5 g/dL, esta anemia es
macrocítica con aumento de Hb fetal y antígeno i fetal. El
mielograma presenta celularidad conservada con ausencia o
marcada reducción de progenitores de la serie roja. Los niveles de
eritropoyetina, hierro sérico, ferritina, ácido fólico, y vitamina B12
están en valores elevados. Además de altos niveles de adenosin
deaminasa (ADA) en los glóbulos rojos.
o Aplasia congénita de la serie blanca
 Síndrome de Schwachman: aplasia selectiva de serie blanca, neutropenia
que asocia insuficiencia pancreática exocrina con esteatorrea secundaria y
o

anormalidades esqueléticas (displasia metafisaria). Enfermedad
hereditaria, autosómica recesiva. Resulta de mutaciones en el gen SBDS
en el cromosoma 7q11, que induce una apoptosis celular acelerada en la
vía de FAS. La hiperproliferación resultante puede deberse al
acortamiento de los telómeros documentado en los leucocitos de las
personas con esta condición. El mecanismo patogenético no es aún
entendido.
 El diagnóstico se basa en niveles bajos de tripsinógeno, grasa
pancreática y disostosis metafisiaria.
 El tratamiento se hace con reemplazo de enzimas pancreáticas
orales. La neutropenia puede mejorar con factor estimulante de
colonia de granulocitos. Cuando desarrollan una aplasia severa
está indicado el trasplante de progenitores hematopoyéticos
(TPH) y su éxito es de un 50% con donante no relacionado.
 Síndrome de Kostmann:
 Neutropenia severa congénita, autosomal recesiva tipo 3 (SCN3).

La alteración genética que conduce a la enfermedad se encuentra
localizada en el gen 2 de la elastasa (ELA2) el que sufre una
mutación heterocigota.
 En los precursores mieloides se ha descrito además
heterocigocidad para la activación de la mutación ras y mutación
del receptor del G-CSF, lo cual se relaciona con el desarrollo de
neoplasias hematopoyéticas.
 Se caracteriza por una neutropenia marcada, aunque los
eosinófilos y monocitos pueden estar aumentados.
 En la médula ósea se observa una celularidad conservada con
ausencia o disminución de progenitores mieloides o una
detención de la maduración en los mielocitos o promielocitos.
Aplasia pura de los megacariocitos:
 Trombocitopenia Amegacariocítica Congénita o TAR (trombopenia en
ausencia de radio)
 Enfermedad de herencia autosómica recesiva rara caracterizada
por una trombocitopenia hipomegacariocítica grave aislada
durante los primeros años de vida que se convierte
posteriormente en insuficiencia de la médula ósea y pancitopenia.
 Aproximadamente el 50% progresa a anemia aplásica.
 En el mielograma se puede observar celularidad normal con
disminución o ausencia de megacariocitos.
 El nivel de trombopoyetina está elevado.
Otras:
o
o
Hipoplasia cartílago-pelo
Síndrome de Pearson
o
o
o
o
o
o
o
Disgenesia reticular
Síndrome de Dubowitz
Síndrome de Seckel
Síndrome WT
Ataxia pancitopenia (desorden mielocerebelar)
Deficiencia de la ADN ligasa IV
Síndrome de rotura de Nijmegen
Aplasias adquiridas:

Idiopáticas o de causa desconocida
En la mayoría de los casos no se puede identificar ningún factor desencadenante, por lo tanto esta
es la más frecuente de las anemias aplásicas, hasta un 50-70% de los casos.

Secundarias a algún agente causal conocido: estos son los casos en los que se puede
identificar claramente una causa, ya sea un factor huésped asociado a una mayor
incidencia de la enfermedad como lo es el antígeno de histocompatibilidad HLA-DR2, que
se describe con una frecuencia de dos veces sobre la población normal en pacientes
portadores de la enfermedad; su relación etiopatogénica aún no está definida. La mayoría
de los pacientes recientemente diagnosticados estuvieron en contacto o expuestos en
forma previa a la aparición de síntomas a fármacos, tóxicos o a alguno de los agentes
causales que se mencionarán, sin embargo se hace difícil su diagnóstico debido a que
generalmente estos agentes son relativamente inocuos para el resto de la población.
o Radiaciones ionizantes: la irradiación corporal total permite destruir las células
germinativas hematopoyéticas de forma dependiente. Las personas que reciben
irradiación terapéutica o que están expuestas a la radiación en accidentes
nucleares tienen riesgo a presentar aplasia medular.
o Agentes químicos: benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, insecticidas,
pegamentos.
o Fármacos:
 Agentes alquilantes (busulfan) y otros quimioterápicos, indometacina,
cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas, antidiabéticos orales,
hidantoínas, pirazolonas, quinidina, antitiroideos. (ver tabla X-1)
 El benceno fue el primer químico relacionado a la anemia aplásica en
trabajadores de fábricas del siglo XX. Es un químico muy utilizado en la
industria del caucho.

Debido a que es raro que el uso de fármacos produzca una anemia
aplásica, esta puede ocurrir por una predisposición metabólica o
inmunológica subyacente en individuos susceptibles. La acumulación de la
droga, interacciones y sinergismos son mecanismos potenciales para que
se presente. La dosis y el tiempo de exposición al fármaco también son
o
o
o
o
o
factores importantes. Fármacos como cimetidina (un anti-histamínico)
esta ocasionalmente implicado en el inicio de una citopenia y anemia
aplástica, posiblemente por el efecto directo en las células
hematopoyéticas progenitoras.
 Cloranfenicol es el fármaco más documentado de los que producen
anemia aplástica. Este fármaco es directamente mielosupresivo a dosis
altas por su efecto en el DNA mitocondrial, la ocurrencia suele ser
idiosincrática, posiblemente relacionada a la sensibilidad heredada a los
intermediarios tóxicos nitrosos.
Infecciones: aplasias durante la infección vírica o después se han objetivado en las
hepatitis víricas no A, no B, no C y no G, virus de Ebstein-Barr, togavirus, rubeóla,
VIH, parvovirus B-19 (que ocasiona crisis aplásicas en enfermos con anemias
hemolíticas crónicas). Se desconoce por qué se desarrolla la anemia aplásica en
algunos sujetos. En el caso del VIH la hipoplasia se relaciona con la supresión viral
y con las drogas anti-virales utilizadas.
Tumores: timoma en la causa más frecuente de aplasias puras de la serie roja
(50% de los casos). Solo 1% de los pacientes con timoma desarrollan la
eritroblastopenia. Ocurre por un mecanismo autoinmune en el que los
autoanticuerpos IgG actúan frente a los eritroblastos o la eritropoyetina.
Enfermedades autoinmunes y del tejido conectivo: Lupus eritematoso sistémico,
artritis reumatoide, fascitis eosinofílica, enfermedad inmune tiroidea (enfermedad
de Graves-Basedow, tiroiditis de Hashimoto)
Causas metabólicas: pancreatitis, gestación. La relación con la gestación no está
muy bien descrita, pero en algunas mujeres la supresión de la médula ósea mejora
tras la gestación. La anemia aplásica suele empeorar durante el embarazo.
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Tabla X-1. Fármacos asociados a anemia aplástica
Categoría
Analgésico
Antiarrítmico
Antiartriticos
Anticonvulsivante
Alto riesgo
Riesgo intermedio
Sales de oro
Carbamazepina,
hidantoínas, felbamato
Antihistamínicos
Antihipertensivo
Antiinflamatorio
Antimicrobial
Antibacterial
Antifúngico
Antiprotozoa
Antineoplásicos
Penicilamina,
fenilbutazona,
oxifenbutazona
Chloranfenicol
Quinacrine
Bajo riesgo
fenacetina, aspirin, salicilamida
Quinidine, tocainida
Colchicina
Etosuximida, fenacemida, primidona,
trimetadiona, valproato de sodio
Clorfeniramina,
pirilamina,
tripelenamina
Captopril, metildopa
Diclofenaco, ibuprofeno, indometacina,
naproxeno, sulindac
Dapsona,
meticilina,
penicilina,
estreptomicina,
antibióticos
lactámicos
Amfotericina, flucitosina
Cloroquina, mepacrina, pirimetamina
Agentes
alquilantes
Antimetabolito
Antibiótico
citotóxico
Antiplaquetario
Antitiroideo
Busulfan,
ciclofosfamida,
melfalan,
mostaza
nitrogenada
Fluorouracil,
mercaptopurina,
metotrexate
Daunorubicin, doxorubicin,
mitoxantrona
Ticlopidine
Carbimazol, metimazol, metiltiouracilo,
perclorato de potasio, propiltiouracilo,
tiocianato de sodio
Clordiazepoxido, clorpromazina (and
other
fenotiazinas),
litio,
meprobamato, methiprilon
Sedativo y
tranquilizante
Derivados de sulfas
Antibacterial
Diuréticos
Hipooglicémico
Misceláneos
Sulfonamida
Acetazolamida
Numerosas sulfonamidas
Clorotiazida, furosemida
Clorpropamida, tolbutamida
Alopurinol, interferón, pentoxifilina,
penicilamina
Fuente: Williams: Hematology. 8th Edition
C. Fisiopatología
La patogenia de la anemia aplásica no se conoce con detalle y es improbable que tenga un único
mecanismo que explique todos los casos, aunque se han propuesto una serie de hipótesis para
explicar la lesión medular en la aplasia:
1) Defecto intrínseco de las células germinales de la médula ósea.
Se apoya en la presencia de las aberraciones cariotípicas en muchos casos, en la trasformación
ocasional de las aplasias en neoplasias mieloides, típicamente en mielodisplasia o leucemia
mieloide aguda, y en la asociación con telómeros anormalmente cortos. Parte del daño medular
podría dar a lugar a una lesión suficiente para limitar la capacidad proliferativa y diferenciadora de
las células germinales.
“Evidencias clínicas como la recuperación de la hematopoyesis en el 50 %, de los pacientes con
anemia aplásica severa (AAS), trasplantados con médula ósea procedente de un gemelo
homocigótico, sin acondicionamiento previo, puede estar representando en forma clara, que estos
pacientes no tienen lesión del microambiente medular (MAM) ni alteración inmunológica”.
2) Defecto del denominado microambiente de la médula ósea (tejido vascular y conectivo de
soporte).
Una parte decisiva en el desarrollo celular es el control que ejerce el microambiente en la
regulación de la hematopoyesis, más importante para el compartimento de células madre que
para el resto de células. Esta hemopoyesis está regulada por mecanismos de gran complejidad, en
los que las células hemopoyéticas interactúan entre sí, con su microambiente, con factores de
crecimiento y con la matriz extracelular.
La célula germinal hematopoyética pluripotente, capaz de auto renovarse y dar lugar a todas las
líneas celulares sanguíneas, estará influida y condicionada por este microambiente en su
diferenciación. Por lo tanto, un daño en el microambiente puede generar una falta de crecimiento
de células hemopoyéticas como en el caso de la anemia aplásica.
“Los ratones de cepa S1/S1, caracterizados por lesión del micro ambiente medular. (Está formado
por los fibroblastos, mastocitos, adipocitos, células endoteliales, macrófagos y células reticulares)
MAM. Se ha observado lo siguiente: la médula ósea, de estos ratones tienen capacidad para
restaurar la hematopoyesis en ratones de otra cepa, irradiados letalmente. Sin embargo, la
médula ósea de estos últimos no es capaz de normalizar la hematopoyesis de los primeros, lo que
sugiere lesión del MAM. Las células del MAM, tienen un papel fundamental en el estímulo de la
hematopoyesis y por lo tanto su lesión podría desarrollar una insuficiencia medular”.
3) Anomalías en la regulación inmunológica (humoral y/o celular) de la hemopoyesis.
La alteración de la capacidad funcional de las células del compartimiento accesorio (comprenden
diferentes subpoblaciones de linfocitos T, linfocitos B, células NK y monocitos) por un probable
mecanismo inmunológico, corresponde a uno de los aspectos de la anemia aplásica más
estudiados y es el que se considera más probable. Esta hipótesis está sustentada por la
recuperación en pacientes que fueron tratados con terapia inmunosupresora.
Se cree que ocurre ante la alteración antigénica por la exposición a fármacos, agentes infecciosos
u otros agentes nocivos ambientales no identificados, de manera adquirida, lo que provoca la
respuesta inmunitaria celular durante la cual los linfocitos TH1 activados producen citocinas que
por acción directa o por activación de receptor FAS desencadena el daño celular, como interferón
gamma y TNF, que suprimen y matan a los progenitores hematopoyéticos.
Se ha descrito una población celular con actividad supresora y con capacidad de sintetizar IFN-ƴ,
también se ha detallado un incremento del número de linfocitos activados (Tac +, HLA-DR +, CDS
+) con niveles elevados de IFN-ƴ, la producción espontánea de IFN-ƴ de las células mononucleares
de la sangre periférica se encontraba elevado y el número de colonias mieloides en el cultivo de
médula ósea se eleva en estos pacientes tras la adición de anti-IFN- ƴ.
Otros trabajos han estudiado un posible compromiso de otras linfoquinas en la anemia aplásica,
por que los niveles de IL-1 se hallan disminuidos, mientras que los de IL-2 y el Factor de necrosis
tumoral (TNF), se encuentran elevados.
Los LT activados producen interferón (IFN), factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina 2
(IL-2), todas estas citoquinas son capaces de inhibir la proliferación de células hematopoyéticas y
SC quiescentes. IFN-y TNF suprimen la hematopoyesis dañando el ciclo mitótico celular, además
ambos inducen la expresión del receptor FAS (CD95) en la membrana de la célula CD34+, la
activación de este receptor y su ligando (FA5-L) activa las vías apoptóticas.
Linfocitos T citotóxicos (LTc) activados cumplen un importante rol en la destrucción de las células
hematopoyéticas, ellos producen citoquinas como interferón γ (IFNγ) y factor de necrosis tumoral
TNF los que por acción directa o por activación de receptor FAS desencadena el daño celular. IFNγ
a través del factor regulador de interferón 1 (IRF-1) produce la inhibición de la transcripción y
detención ciclo celular además de aumentar la producción de óxido nítrico (NO) por activación de
óxido nítrico sintetasa inducible, este aumento de óxido nítrico produce daño tóxico en otras
células. La activación del receptor FAS a través de FAS ligando desencadena la apoptosis.
Las células NK son las principales productoras de estas linfoquinas en los pacientes con anemia
aplásica, el número de células NK no es elevado, pero si el de la células pre-NK.
4) Daño directo
En estos casos los agentes actúan directamente o a través de intermediarios dañando el DNA
celular impidiendo la proliferación y/o desencadenando mecanismos apoptóticos (muerte celular
programada). Este mecanismo de daño también puede explicar la presencia de reacciones
idiosincráticas de algunos medicamentos, ya que el polimorfismo genético en alguna de las
enzimas responsables de su degradación produce metabolitos intermediarios que actúan como
tóxicos medulares.
D. Tipos de Anemia Aplástica
Los doctores clasifican la anemia aplástica en tres grupos con el propósito de facilitar la decisión
terapéutica, ensayos clínicos comparativos y el intercambio internacional de datos. La clasificación
está basada en los conteos de sangre (principalmente en el conteo de neutrófilos) y en el grado de
hipocelularidad de la médula.



Anemia aplástica moderadamente grave: es la clasificación cuando hay un conteo sanguíneo
significativamente reducido pero no tan reducido como suele ocurrir en la anemia aplástica
severa o muy severa. En muchos casos los doctores simplemente monitorean los conteos
sanguíneos que podrían mantenerse sin cambios durante muchos años.
Anemia aplástica grave: se define por una celularidad de la médula ósea menor de un 25% y al
menos dos de las siguientes:
o Conteo absoluto de neutrófilos menor de 500 neutrófilos por microlitro (<500/µL)
o Conteo absoluto de reticulocitos menor de 20 mil reticulocitos por microlitro
(<20,000/µL)
o Conteo de plaquetas menor de 20 mil plaquetas por microlitro (<20,000/µL)
Anemia aplástica muy grave: se define por un conteo absoluto de neutrófilos menor de 200
por microlitro (<200/µL).
Tabla X–2. Grado de Severidad de la Anemia Aplástica Adquirida
Categorías
Diagnósticas
Hemoglobina
Moderadamente
grave
<100 g/L
Grave
<90 g/L
Muy grave
<80 g/L
Concentración
de reticulocitos
9
<40 x 10 /L
Conteo de
neutrófilos
9
<50 x 10 /L
9
<20.0 x 10 /L
9
<20.0 x 10 /L
<1.5 x 10 /L
9
<0.5 x 10 /L
9
<0.2 x 10 /L
<20.0 x 10 /L
<20.0 x 10 /L
Conteo de
plaquetas
9
9
9
Biopsia de la
médula
Marcado
descenso de las
células
hematopoyéticas
Marcado
descenso o
ausencia de
células
hematopoyéticas.
Marcado
descenso o
ausencia de
células
hematopoyéticas.
Fuente: Williams: Hematology. 8th Edition
E. Cuadro clínico
Los enfermos con aplasia presentan manifestaciones clínicas derivadas de la disminución de las
células sanguíneas de las tres series hematopoyéticas. Clínicamente presenta la siguiente triada:
1. Síndrome anémico: palidez, debilidad, disnea y fatiga.
2. Infecciones de repetición, consecuencia de la neutropenia y monocitopenia
3. Fenómenos hemorrágicos por la trombopenia (petequias, hematomas, epistaxis,
sangrado vaginal y sangrados inesperados)
El examen físico es generalmente poco revelador excepto si hay evidencia de anemia o sangrado
cutáneo, sangrado gingival o purpura intraoral. Linfadenopatias y esplenomegalias no son
características de la AA, dichas manifestaciones sugieren un diagnóstico alternativo como el de
enfermedad clonal linfoide o mieloide, hepatopatía grave, tricoleucemia, mielofibrosis con
metaplasia mieloide, policitemia vera en fase gastada, enfermedad de kala-azar, enfermedad de
Gaucher, síndrome de Banti.
F. Laboratorios
El examen fundamental para el diagnóstico es la biopsia de la médula ósea.
Los principales estudios a realizar son:
1. Laboratorios de sangre

Conteo sanguíneo completo: determina la cantidad de glóbulos rojos, glóbulos blancos y
plaquetas en la muestra de sangre. En el caso de anemia aplástica se encuentra
pancitopenia asociada a un bajo índice de reticulocitos, el conteo relativo de reticulocitos
es usualmente <1% y puede ser cero a pesar de los altos niveles de eritropoyetina. El
conteo absoluto de reticulocitos es usualmente < 40,000/ L (40 x 109/L). Puede haber
macrocitos presentes. El conteo absoluto de neutrófilos y monocitos es bajo. Cuenta
absoluta de neutrófilos < 500/ L (0.5 x 109/L) junto a un conteo de plaquetas < 30,000/ L
(30 x 109/L) es indicativo de enfermedad grave y un conteo de neutrófilos < 200/ L (0.2 x
109/L) denota un enfermedad muy grave (ver tabla X-1). La producción de linfocitos se
espera que sea normal, pero los pacientes tienen una ligera linfopenia. La función de las
plaquetas es normal. Los cambios cualitativos significativos en las células rojas, leucocitos
o en la morfología de las plaquetas no es característico de la anemia clásica adquirida. En
ocasiones, solo una línea celular es suprimida inicialmente, lo que lleva a un diagnóstico
temprano de aplásica de las células rojas o trombocitopenia amegacariocítica. En estos
pacientes las otras líneas celulares fallaran poco tiempo después, en días o semanas, y
permitirán un diagnóstico definitivo.


Sangre periférica:
o
El RDW, que es un índice de anisocitosis, se encuentra normal.
o
El tamaño de las plaquetas es normal, sin presencia de macroplaquetas u otros
rasgos displásicos.
o
El número de granulocitos está disminuido, pero su función fagocítica y
bactericida es normal.
Otros:


Niveles de Eritropoyetina: elevados en AA.
Hierro:
 Protoporfirina eritrocitaria libre esta elevada, con alta sensibilidad
a las alteraciones del metabolismo del hierro.
 Sideremia es baja y la capacidad total de fijación del hierro no esta
elevada, como sucede en la anemia ferropénica.
 La combinación de hierro sérico bajo y proteína de fijación del
hierro también baja es un dato diagnóstico constante y valioso.

La ferritina sérica puede estar elevada y el nivel de receptores
séricos de la transferrina es normal, a menos que exista déficit de
hierro.

El estudio de la hemoglobina (Hb) puede exhibir un incremento de la
hemoglobina fetal que muestra el estrés medular compensatorio.

Existe un incremento en la expresión del antígeno I en los eritrocitos, lo
que aumenta su riesgo de lisis por anticuerpos fríos.

Niveles de folato y vitamina B12: para descartar pancitopenia
megaloblástica.
2. Estudios de médula ósea:
Se realizan para determinar la celularidad de la médula ósea, estudiar los tipos y cantidades de
células se están produciendo en la médula. Estudiar los niveles de hierro en la médula ósea y
buscar anormalidades de los cromosomas.
a. Biopsia de médula:
La biopsia de médula es esencial para confirmar la hipocelularidad, ya que las espículas
vacías y los bajos niveles de células pueden encontrarse en otros desordenes,
especialmente si hay fibrosis presente. Según la definición del Grupo de Estudio
Internacional de la Anemia Aplásica, en la AA grave hay una celularidad <25% o <50% de
celularidad con <30% de células hematopoyéticas.
Figura X–1.
Biopsia de médula A. Biopsia de médula en un adulto joven. B. Biopsia de médula en un joven
adulto con anemia aplásica muy severa. Se encuentran pocas células hematopoyéticas y pocos
linfocitos y células estromales. El espacio hematopoyético esta remplazado por células
reticulares (fibroblastos pre-adipocíticos) convertidas en adipocitos.
b. Aspirado de Médula:
El aspirado de médula contiene numerosas espículas con espacios vacíos o llenos de grasa
y relativamente pocas células hematopoyéticas. Linfocitos, células del plasma, macrófagos
y mastocitos pueden estar presentes. En ocasiones pueden haber espículas con células o
hipercelulares, pero lo megacariocitos se encuentran usualmente reducidos. Estas áreas
focales de residuo hematopoyético no son de pronóstico significativo. Células
granulocíticas residuales generalmente parecen normales pero no es inusual encontrar
ligera eritropoyesis macronormoblástica, posiblemente como resultado de los niveles altos
de eritropoyetina.
3. Otros
o Crecimiento de células progenitoras: In vitro los ensayos de colonias con CFU-GM y BFU–E
revelan una marcada reducción de células progenitoras.
o Estudios citogenéticos: el análisis citogenético puede ser difícil de realizar debido a la poca
celularidad; sin embargo, múltiples aspirados pueden ser requeridos para proveer una
cantidad suficiente de células para el estudio. Los resultados en la anemia aplásica son
normales. Si se encuentra actividad citogenética anormal es indicativo de una enfermedad
hipoacumulativa mieloide clonal subyacente.
o Estudios de imagenología: La resonancia magnética puede ser útil para diferenciar entre
grasa medular y células hematopoyéticas. Es una forma útil para estimar la densidad
medular y puede ayudar a diferenciar la anemia aplástica de la leucemia hipoplástica
mielógena.
o Niveles de hemoglobina fetal y prueba de estabilidad del ADN como marcadores de la
anemia de Fanconi.
o Inmunofenotipificación de glóbulos blancos y rojos, especialmente para CD55, CD59 para
descartar anemia paroxística nocturna.
o Prueba de Coombs directa e indirecta para descartar citopenia inmune.
o Pruebas para virus de la hepatitis A, B y C. Al igual que para EBV, CMV y VIH.
o Función hepática para evidenciar alguna exposición reciente al virus de la hepatitis.
o Niveles de ácido úrico y de lactato deshidrogenasa en el plasma, si están elevados son
indicativos de una actividad neoplásica.
G. Tratamiento:
El abordaje en este paciente es el siguiente:

Suprimir la causa, resulta útil debido a que el 50% de los casos son adquiridos.

Tratamiento de soporte hematológico, para corregir los efectos de la pancitopenia.
o En un paciente con síntomas moderados y tolerables, se recomienda una
estrategia de observación y espera o tratamiento de soporte para el manejo o
para evitar que se agrave la enfermedad. Se corrigen los efectos de la anemia,
leucopenia y trombopenia.
o El monitoreo de los síntomas consiste en realizar pruebas cada cierto tiempo,
realizar transfusiones, dar antibióticos o algún otro tratamiento que pueda ser
necesario. Esta estrategia es una decisión útil cuando se quiere evitar la
complicación de la vida del paciente para que éste pueda tener una vida más o
menos normal.
o
o
o
o
o

El tratamiento a largo término de transfusiones no es recomendado porque las
transfusiones frecuentes de glóbulos rojos pueden llevar a una sobrecarga de
hierro, una condición en que el hierro en exceso de la sangre puede hacerle daño
a órganos clave como el corazón e hígado. A pesar de que existan agentes
quelantes para remover el exceso de hierro, estos son difíciles de administrar y
poco tolerados en los pacientes.
En caso de una trombocitopenia muy severa o en sangrado trombocitopénico:
considerar dar ácido ε-aminocaproico; transfusión de plaquetas si es requerido.
Irradiación de glóbulos blancos requerida en caso de una anemia severa.
En caso de una infección se recomienda iniciar con tratamiento empírico de alto
espectro con un betalactámico en monoterapia o junto a un aminoglicósido o
glucopéptido dependiendo del foco clínico y la situación del paciente. Si el
paciente permanece febril y se inestabiliza, se asocia un segundo o tercer
antibiótico y si a los 5 a 7 días la infección continúa y los cultivos son negativos, se
procede a la administración de antifúngico. Si los cultivos son positivos, se actúa
de acuerdo con el antibiograma correspondiente.
Factores de crecimiento: a pesar de que la mayoría de los enfermos con AA
pueden tener niveles inusualmente elevados de factores de crecimiento en
sangre, dosis medicinales muy elevadas pueden a veces ayudar a que la médula
ósea trabaje mejor. A pesar de no curar la enfermedad, pueden servir como
terapia de soporte, elevando los conteos sanguíneos hasta tener la oportunidad
de revertir el proceso mediante otro tratamiento.
 Eritropoyetina (Anaresp, Epogen y Procit), estimula a los glóbulos rojos.
 G-CSF (Filgrastima y Neupogen), estimula a los glóbulos blancos.
 GM-CSF (Leukine, Sargamostima), estimulan a los glóbulos blancos.
Tratamiento primario, su selección depende de factores como: la edad y condición del
paciente, disponibilidad de un nivel de alelo HLA que sea adecuado con el del donador de
las células madres hematopoyéticas
o Trasplante alogénico o singénico de células madres:
 Actualmente la única opción para la cura de la AA es el trasplante
alogénico usando la medula ósea, células madres o sangre del cordón
umbilical. En el trasplante alogénico el paciente recibe células madres de
un miembro de la familia, de un donador no relacionado o de la unidad de
cordón umbilical. En un trasplante exitoso, las células madres defectuosas
del paciente son eliminadas de la medula ósea y las nuevas células inician
su función en la medula del paciente y producen células sanguíneas
normales.
 El mayor riesgo es el rechazo del trasplante, mortalidad durante el
proceso del trasplante o la enfermedad injerto contra huésped, en la que
el nuevo sistema inmune intenta rechazar su propio tejido. Las tasas de
trasplante exitosos son mayores en niños.



o
o
Los trasplantes inician con quimioterapia y radiación para destruir las
células enfermas mientras que mini trasplantes (trasplantes nomieloablativos) usan menos o nada de quimioterapia, haciéndolos más
adecuados para pacientes mayores o en pacientes con condiciones de
salud alejadas a las condiciones estándares para las cuales sería más
adecuado un trasplante. Los mini trasplantes acortan el tiempo de recobro
pero tienen mayor tasa de recaída. Se evaluarán los riesgos beneficios
dependiendo del paciente.
Para incrementar la similitud para un trasplante y minimizar las
complicaciones potenciales, se necesita una compatibilidad del tipo de
tejidos. El tipaje HLA es utilizado para emparejar al paciente y su donador.
Los trasplantes que involucran un donador que no sea totalmente
compatible “mismatched” son posibles dependiendo de cuál sea el tipo de
compatibilidad, sin embargo, estos son más riesgosos.
Terapia inmunosupresora con ATG y ciclosporina
 Ya que se piensa que la anemia aplásica se debe a una reacción auto
inmune en la medula ósea que interfiera con su capacidad de producir
células sanguíneas. Por esta razón, los fármacos inmunosupresores son
útiles para contraatacar el problema reduciendo la respuesta del sistema
inmune, permitiéndole a la médula ósea crecer nuevamente y producir
células hemáticas.
 Esta terapia es considerada como el estándar inicial en el tratamiento de
adultos y todos aquellos pacientes sin una respuesta compatible a un
donador relacionado para un trasplante de medula ósea o de células
madres. Se requiere unos días en el hospital y generalmente es bien
tolerada. 70-80% de los pacientes llegan a ser independientes de
transfusión y libres de riesgo de infección.
 Los fármacos inmunosupresores que se utilizan con más frecuencia son: la
globulina anitimocítica (ATG) o la globulina antilinfocítica (ALG), en
combinación con ciclosporina.
 ATG se produce inyectándole glóbulos blancos humanos a un caballo o a
un conejo, produciendo una respuesta del sistema inmune en el animal
para que produzca anticuerpos que puedan ser recolectados y purificados
en el suero del caballo (h-atg) o en el del caballo (r-atg). El tratamiento
ATG puede darse más de una vez sí no hay respuesta o si el paciente sufre
una recaída. El h-atg dado por primera vez en el paciente es más efectivo
que el r-atg.
Ciclosporina A: La ciclosporina A (CsA) es una potente droga inmunosupresora,
inhibe la transcripción de genes para IL-2, INF-gamma, y otras citoquinas,
bloqueando las etapas centrales de la respuesta inmune. Induciría o mantendría
una remisión por interferencia de la producción de citoquinas inhibidoras o por
inhibición de la apoptosis de las células hematopoyéticas. Es la única droga que ha
demostrado tener eficacia en la AM comparable a la ATG, pero los estudios han
demostrado que su efecto es mayor al asociarla a la ATG.
o
Anticuerpos monoclonales: Se han estudiado anticuerpos monoclonales dirigidos
contra los antígenos de los linfocitos T. A excepción de reportes anecdóticos, nada
ha probado como tratamiento.
o
Corticoides: como agente único en dosis bajas es inefectivo. La metilprednisolona
en dosis muy altas produce remisión, pero con alta toxicidad a corto y largo plazo.
Actualmente se usa sólo en periodos cortos, en dosis moderada, para disminuir el
efecto adverso de la ATG, como la anafilaxia y la enfermedad del suero.
o
Actualmente el tratamiento inmunosupresor recomendado es el uso de ATG
asociado a CsA, metilprednisolona y Factor estimulador de colonias de
granulocitos (G-CSF).
o
Independiente del esquema terapéutico usado, la respuesta es lenta con una
recuperación de valores dentro de los 3 meses siguientes, sólo entonces se
hablará de falta de respuesta, debiendo efectuarse un segundo ciclo terapéutico
con ATG.
o
Como complicaciones tardías se deben mencionar la recaída, que es esperable en
un tercio de los pacientes, que afortunadamente responde a un nuevo esquema
terapéutico y la dependencia a la CsA, descrita en un 25% de los pacientes que
han respondido en primera o segunda cura, pero en la mitad de ellos se puede
suspender a largo plazo (5 a 8 años). Las enfermedades hematológicas clonales se
presentan en un 25%, como Hemoglobinuria paroxística nocturna, Síndrome
mielodisplástico (SMD), Leucemia mieloide aguda y Tumor sólido, que se
presentarán a largo plazo.
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