Download Una revisión sobre las alternativas de tratamiento para la depresión

Una revisión
sobre las alternativas
de tratamiento para
la depresión resistente
■ El trastorno depresivo mayor (TDM) es un padecimien-
to multidimensional que en la mayoría de los pacientes se
inicia en etapas tempranas de la vida. Si bien algunos casos
son de pronóstico benigno porque consiguen una recuperación integral, un número importante de ellos muestra con
gran frecuencia una recuperación insuficiente, recurrencias
y evolución crónica. Los estudios que han analizado el impacto económico y social de este problema identifican cifras elevadas tanto en lo que respecta a costos por atención
por el uso de servicios médicos, como por días laborables
perdidos. Está documentado que el obtener la remisión de
los síntomas depresivos aumenta la probabilidad de lograr
la recuperación. Sin embargo la evidencia demuestra que la
mayor parte de estos pacientes, a pesar de recibir tratamientos adecuados, no alcanza ese nivel. En otras investigaciones se ha comprobado que a mayor número de intentos fallidos de tratamiento, la posibilidad de remisión disminuye
y la de las recaídas aumenta. Ante este panorama, varios
centros de investigación alrededor del mundo han dedicado
esfuerzos dirigidos a buscar alternativas que mejoren las
tasas de respuesta y que resuelvan los casos de lo que se denomina “Depresión Resistente al Tratamiento” (DRT). Esto
se ejemplifica en un reciente artículo que revisa de manera
general las evidencias que sustentan a las estrategias terapéuticas para contender con la DRT.
Con esta finalidad, llevaron a cabo una búsqueda bibliográfica en varias bases de datos documentales cubriendo el
periodo entre los años 1980 y 2013. Entrecruzaron diversas
palabras clave relacionadas con la DRT tales como combinaciones, aumento, disfunción cognitiva, alteraciones de la
memoria y desenlace funcional. Tomando como base lo encontrado, hicieron una depuración de la información para
incluir sólo aquellos ensayos clínicos convenientes para el
análisis en términos de claridad, buen diseño metodológico,
uso de procedimientos terapéuticos estandarizados y tamaños de muestra adecuados. Con los resultados hicieron una
descripción del tipo de alternativas terapéuticas identificadas para la DRT, que se pueden observar en el cuadro 1.
Para generar una definición operacional de lo que es la
DRT se debe definir primero cuáles son las metas básicas
del tratamiento del TDM. El objetivo principal es lograr
un completo estado de recuperación que consiste en que el
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Cuadro 1
Antipsicóticos
atípicos
Aripiprazol, quetiapina,
olanzapina
Antidepresivos en combinación
Psicoestimulantes
Litio
Hormonas tiroideas
Buspirona
Fármacos glutamatérgicos
Ketamina, escopolamina
Tratamientos
complementarios
L-metilfolato,
S-adenosilmetionina
Alternativas inmunoinflamatorias Infliximab, AINES
Psicoterapia
Cognitivo-conductual
Neuromodulación
TEC, EMTr, ECP
Ejercicio aeróbico
AINES = antinflamatorios no esteroideos; TEC = terapia electroconvulsiva;
EMTr = estimulación magnética transcraneal repetitiva; ECP = estimulación cerebral profunda.
sujeto ya no tenga síntomas clínicamente significativos y/o
impedimentos funcionales. Este punto es importante ya que
se ha comprobado que si hay síntomas residuales aumenta
la probabilidad de tener recaídas. A la fecha no existe una
definición universalmente aceptada de la DRT, sin embargo
se ha propuesto que el término debe aplicarse cuando no se
logra la remisión después de dos o más intentos adecuados
con antidepresivos. Una forma de estandarizar este concepto es definirlo por etapas; cada una de ellas incluye la dosis
mínima y la duración mínima que debe tener cada intento
de tratamiento, las etapas avanzan conforme aumenta la
complejidad de la modalidad de tratamiento y se considera
la falta de respuesta a la TEC como el grado máximo de
resistencia. Existen muchos de estos modelos de resistencia
por etapas, sin embargo uno de los más utilizados es el de
Thase y Rush que aparece en el cuadro 2.
Cuadro 2
Etapa
Características
I
Falla de al menos un intento adecuado con un antidepresivo.
II
Falla de al menos dos intentos adecuados con dos antidepresivos de clase diferente.
III
Resistencia etapa II más falla a un intento adecuado con
tricíclico. Resistencia etapa IV más falla a una serie de
TEC bilateral.
IV
Resistencia etapa III más falla a un intento adecuado con
un inhibidor de la MAO.
V
Resistencia etapa IV más falla a una serie de TEC bilateral.
Vol. 25, Número 4, Abril 2014
Cuadro 3
Parámetro/
dimensión
Duración
Especificación
del parámetro
Calificación
Aguda (≤ 12 meses)
1
Subaguda (13-24 meses)
2
Crónica (≥ 24 meses)
3
Intensidad
Subsindromática
de síntomas (basal)
Sindromática:
Leve
Moderada
Grave sin psicosis
Grave con psicosis
1
Fallas
de tratamiento
con número
de antidepresivos
1
2
3
4
5
Nivel 1: 1-2 medicamentos
Nivel 2: 3-4 medicamentos
Nivel 3: 5-6 medicamentos
Nivel 4: 7-10 medicamentos
Nivel 5: ≥ 10 medicamentos
2
3
4
5
Tratamiento aumen- No utilizada
tado con fármacos
Sí utilizada
adicionales
0
No utilizada
0
Sí utilizada
1
TEC
1
Una forma alterna para definir y cuantificar a la DRT es
el Modelo de Etapas de Maudsley. Éste califica numéricamente una serie de parámetros que conforman la definición
de resistencia. La suma de las calificaciones individuales
determina el grado de resistencia del paciente evaluado.
Este modelo aparece en el cuadro 3.
Una vez que se determina la presencia y nivel de una
DRT se deberá determinar cuál será el abordaje de tratamiento. De acuerdo a la información obtenida, las alternativas se pueden dividir en tres grupos: farmacológicas,
psicoterapéuticas, de neuroestimulación y otras.
1. Alternativas farmacológicas
a) Antipsicóticos atípicos. Hasta ahora hay evidencia de
eficacia de al menos tres antipsicóticos atípicos en combinación con antidepresivos para el manejo de la DRT.
Los estudios de meta-análisis concluyen que, comparados con placebo, el adicionar alguno de éstos tiene el
doble de posibilidades de generar un efecto terapéutico. Sin embargo también tienen un riesgo mayor de ser
suspendidos por efectos adversos tales como acatisia,
sedación, resultados anormales de laboratorio y aumento de peso. Las dosis efectivas utilizadas son menores
de las que se prescriben para tratar a la manía o a la esquizofrenia. En conjunto, estos medicamentos son los
más estudiados para el tratamiento de la DRT, en com-
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binación con los inhibidores selectivos de recaptura de
serotonina (ISRS) y de noradrenalina (ISRNa).
b) Litio-hormonas tiroideas-buspirona. Estas son probablemente las combinaciones más utilizadas por los
clínicos en casos de DRT. Sin embargo, no hay datos
que demuestran con suficiente claridad su eficacia.
Los ensayos clínicos son muy heterogéneos y se han
combinado con distintos tipos de antidepresivos. En
las guías terapéuticas se recomienda como primera opción de combinación al litio seguido de las hormonas
tiroideas y de la buspirona.
c) Antidepresivos/psicoestimulantes. Los resultados negativos de varios estudios muestran que el metilfenidato
no es una combinación confiable en cuanto a la eficacia para el tratamiento del TDM. Esto sugiere entonces
que los psicoestimulantes no tienen indicación sustentable para combinarlos en la DRT, si bien podrían ser
de utilidad para mejorar algunos síntomas residuales
del tipo de la fatiga y de la somnolencia. Esto es similar también en el caso del modafinil.
d) Medicamentos alternativos complementarios. Se han
evaluado varios de estos compuestos definidos como
agentes naturales y se han analizado sus resultados.
Los estudios más recientes encuentran eficacia de la
S-adenosil-l-metionina y del metilfolato combinados
con antidepresivos en pacientes con respuesta insuficiente a la monoterapia con estos últimos. Las dosis
que han mostrado superioridad contra el placebo son
800 mg dos veces al día del primero y 15 mg al día del
segundo. Tienen la ventaja de que no interfieren con
los mecanismos farmacológicos de los antidepresivos
y, por lo general, no producen efectos secundarios de
importancia.
e) Tratamientos basados en mecanismos antiinflamatorios e inmunológicos. Estos tratamientos se basan en
la hipótesis de las citocinas en la depresión. Un cierto
número de compuestos con indicación primaria para
problemas inmunológicos o de inflamación han sido
redirigidos para el tratamiento del TDM. Un ejemplo
de esto son los estudios con muestras pequeñas que
comparan la eficacia del celecobix y de otros agentes
antiinflamatorios no esteroideos. Se ha demostrado
un cierto nivel de eficacia cuando se les administra
en conjunto con los antidepresivos convencionales.
Otro ejemplo es un reciente estudio que demostró que
el compuesto infliximab, un antagonista del factor de
necrosis tumoral, fue efectivo para reducir la sintomatología depresiva en algunos pacientes. En este estudio
participaron 60 sujetos con una condición moderada
de DRT, la mitad recibió tres infusiones del medica-
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mento en una dosis de 15 mg/kg y la otra mitad recibió
placebo. Si bien al final del estudio no se encontraron
diferencias importantes en cuanto a la mejoría entre
los grupos, se identificó que aquellos sujetos que en la
medición basal mostraron una concentración elevada
de proteína C reactiva fueron los que mejor respondieron a infliximab.
viable para mejorar la respuesta insuficiente con los
tratamientos antidepresivos. Varios estudios encuentran que el ejercicio aeróbico por 20 minutos de dos
a tres veces por semana genera en algunos pacientes
un claro beneficio. Sin embargo, aún hay insuficiente
evidencia para considerar que esta opción pueda ser de
utilidad en las condiciones de resistencia.
2. Alternativas psicoterapéuticas
Se han evaluado varias modalidades de psicoterapia en
pacientes adultos con TDM. Hasta ahora la evidencia
acumulada muestra que la condición de falla terapéutica a los fármacos no es un elemento de predicción de
falla a intervenciones de psicoterapia. En una reciente investigación se evaluó la efectividad de la terapia
cognitivo conductual como tratamiento adicional en
pacientes con respuesta insuficiente a los fármacos. Al
final del estudio se encontró que quienes habían recibido la intervención mostraron una tasa de respuesta significativamente mayor a aquella de los que recibieron
solamente tratamiento habitual. Sin embargo, no hay
datos suficientes que demuestren que las intervenciones con psicoterapia puedan ser de efectividad en las
condiciones de DRT en diversos grados.
En conclusión, se puede decir que la DRT es una condición no infrecuente en la práctica clínica. Sin embargo,
es claro que su presencia es más común en los centros de
alta especialidad. Debido a que un buen número de individuos en tratamiento antidepresivo mantendrán condiciones
de respuesta nula o insuficiente, es muy posible que vayan
a requerir de otras opciones de tratamiento como las que
se revisaron en este trabajo. Un aspecto aún no suficientemente valorado es si se pueden identificar estos casos con
antelación y así ofrecer las alternativas en etapas más tempranas de la enfermedad. Existe evidencia, acumulada a lo
largo de los años, que indica que un posible predictor de
resistencia terapéutica es la falta de mejoría durante las dos
primeras semanas de tratamiento. A pesar de que no hay
evidencia suficientemente sustentada, la práctica de combinación de fármacos sigue siendo la más utilizada entre los
clínicos. La toma de decisiones entre combinar, aumentar
3. Alternativas de neuroestimulación y otras
o cambiar los tratamientos se mantiene todavía en una fase
Se engloban en las terapias de neuroestimulación a las empírica y muchos clínicos toman la decisión de acuerdo a
intervenciones de tipo electroconvulsivo (TEC), la es- su propia experiencia o bien dependiendo de las característimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) y ticas sobresalientes de los pacientes de manera individual.
la estimulación cerebral profunda (ECP). La TEC se ha En este aspecto no se debe dejar a un lado la importancia
utilizado por muchos años en condiciones de DRT y su de informar al paciente y de tomar en cuenta sus propias
eficacia ha sido claramente demostrada en este tipo de preferencias. Finalmente otro aspecto relacionado con la
pacientes, si bien un cierto porcentaje de ellos muestra resistencia es la prevención de las recurrencias. En este asfalta de respuesta aun con esta intervención. La EMTr pecto, los elementos a considerar son la duración de los
también está demostrando una eficacia promisoria en episodios, el número de recurrencias y la duración de los
estas condiciones, con la ventaja de generar menos periodos asintomáticos. De esta manera se podrá establecer
efectos colaterales cognitivos que la anterior y de te- un plan de tratamiento a largo plazo para reducir el riesgo
ner además una mayor posibilidad de aceptación entre que implica la recurrencia.
los pacientes. Finalmente, la ECP tiene una indudable
eficacia como estrategia terapéutica en poblaciones al- Bibliografía
tamente resistentes, al menos como tratamiento agudo. McINTYRE RS, FILTEAU MH, MARTIN L y cols.: Treatment-resistant
Los seguimientos efectuados durante periodos de tres depression: definitions, review of the evidencie and algorithmic approach.
a seis años de pacientes que la recibieron muestran que J Affect Disord, 156:1-7, 2014.
CL, RUTHERFORD RE, WOOLWINE BJ y cols.: A randomila eficacia se mantiene en alrededor de un 60%. Por RAISON
zed controlled trial of the tumor necrosis factor antagonist infliximab for
otra parte, hay varias líneas de evidencia que demues- the treatment of resistant depression: the role of baseline inflammatory
tran que el ejercicio físico puede ser una alternativa biomarkers. JAMA Psychiatr, 70:31-41, 2013.
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