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Una revisión sobre las alternativas de tratamiento para la depresión resistente ■ El trastorno depresivo mayor (TDM) es un padecimien- to multidimensional que en la mayoría de los pacientes se inicia en etapas tempranas de la vida. Si bien algunos casos son de pronóstico benigno porque consiguen una recuperación integral, un número importante de ellos muestra con gran frecuencia una recuperación insuficiente, recurrencias y evolución crónica. Los estudios que han analizado el impacto económico y social de este problema identifican cifras elevadas tanto en lo que respecta a costos por atención por el uso de servicios médicos, como por días laborables perdidos. Está documentado que el obtener la remisión de los síntomas depresivos aumenta la probabilidad de lograr la recuperación. Sin embargo la evidencia demuestra que la mayor parte de estos pacientes, a pesar de recibir tratamientos adecuados, no alcanza ese nivel. En otras investigaciones se ha comprobado que a mayor número de intentos fallidos de tratamiento, la posibilidad de remisión disminuye y la de las recaídas aumenta. Ante este panorama, varios centros de investigación alrededor del mundo han dedicado esfuerzos dirigidos a buscar alternativas que mejoren las tasas de respuesta y que resuelvan los casos de lo que se denomina “Depresión Resistente al Tratamiento” (DRT). Esto se ejemplifica en un reciente artículo que revisa de manera general las evidencias que sustentan a las estrategias terapéuticas para contender con la DRT. Con esta finalidad, llevaron a cabo una búsqueda bibliográfica en varias bases de datos documentales cubriendo el periodo entre los años 1980 y 2013. Entrecruzaron diversas palabras clave relacionadas con la DRT tales como combinaciones, aumento, disfunción cognitiva, alteraciones de la memoria y desenlace funcional. Tomando como base lo encontrado, hicieron una depuración de la información para incluir sólo aquellos ensayos clínicos convenientes para el análisis en términos de claridad, buen diseño metodológico, uso de procedimientos terapéuticos estandarizados y tamaños de muestra adecuados. Con los resultados hicieron una descripción del tipo de alternativas terapéuticas identificadas para la DRT, que se pueden observar en el cuadro 1. Para generar una definición operacional de lo que es la DRT se debe definir primero cuáles son las metas básicas del tratamiento del TDM. El objetivo principal es lograr un completo estado de recuperación que consiste en que el 34 Cuadro 1 Antipsicóticos atípicos Aripiprazol, quetiapina, olanzapina Antidepresivos en combinación Psicoestimulantes Litio Hormonas tiroideas Buspirona Fármacos glutamatérgicos Ketamina, escopolamina Tratamientos complementarios L-metilfolato, S-adenosilmetionina Alternativas inmunoinflamatorias Infliximab, AINES Psicoterapia Cognitivo-conductual Neuromodulación TEC, EMTr, ECP Ejercicio aeróbico AINES = antinflamatorios no esteroideos; TEC = terapia electroconvulsiva; EMTr = estimulación magnética transcraneal repetitiva; ECP = estimulación cerebral profunda. sujeto ya no tenga síntomas clínicamente significativos y/o impedimentos funcionales. Este punto es importante ya que se ha comprobado que si hay síntomas residuales aumenta la probabilidad de tener recaídas. A la fecha no existe una definición universalmente aceptada de la DRT, sin embargo se ha propuesto que el término debe aplicarse cuando no se logra la remisión después de dos o más intentos adecuados con antidepresivos. Una forma de estandarizar este concepto es definirlo por etapas; cada una de ellas incluye la dosis mínima y la duración mínima que debe tener cada intento de tratamiento, las etapas avanzan conforme aumenta la complejidad de la modalidad de tratamiento y se considera la falta de respuesta a la TEC como el grado máximo de resistencia. Existen muchos de estos modelos de resistencia por etapas, sin embargo uno de los más utilizados es el de Thase y Rush que aparece en el cuadro 2. Cuadro 2 Etapa Características I Falla de al menos un intento adecuado con un antidepresivo. II Falla de al menos dos intentos adecuados con dos antidepresivos de clase diferente. III Resistencia etapa II más falla a un intento adecuado con tricíclico. Resistencia etapa IV más falla a una serie de TEC bilateral. IV Resistencia etapa III más falla a un intento adecuado con un inhibidor de la MAO. V Resistencia etapa IV más falla a una serie de TEC bilateral. Vol. 25, Número 4, Abril 2014 Cuadro 3 Parámetro/ dimensión Duración Especificación del parámetro Calificación Aguda (≤ 12 meses) 1 Subaguda (13-24 meses) 2 Crónica (≥ 24 meses) 3 Intensidad Subsindromática de síntomas (basal) Sindromática: Leve Moderada Grave sin psicosis Grave con psicosis 1 Fallas de tratamiento con número de antidepresivos 1 2 3 4 5 Nivel 1: 1-2 medicamentos Nivel 2: 3-4 medicamentos Nivel 3: 5-6 medicamentos Nivel 4: 7-10 medicamentos Nivel 5: ≥ 10 medicamentos 2 3 4 5 Tratamiento aumen- No utilizada tado con fármacos Sí utilizada adicionales 0 No utilizada 0 Sí utilizada 1 TEC 1 Una forma alterna para definir y cuantificar a la DRT es el Modelo de Etapas de Maudsley. Éste califica numéricamente una serie de parámetros que conforman la definición de resistencia. La suma de las calificaciones individuales determina el grado de resistencia del paciente evaluado. Este modelo aparece en el cuadro 3. Una vez que se determina la presencia y nivel de una DRT se deberá determinar cuál será el abordaje de tratamiento. De acuerdo a la información obtenida, las alternativas se pueden dividir en tres grupos: farmacológicas, psicoterapéuticas, de neuroestimulación y otras. 1. Alternativas farmacológicas a) Antipsicóticos atípicos. Hasta ahora hay evidencia de eficacia de al menos tres antipsicóticos atípicos en combinación con antidepresivos para el manejo de la DRT. Los estudios de meta-análisis concluyen que, comparados con placebo, el adicionar alguno de éstos tiene el doble de posibilidades de generar un efecto terapéutico. Sin embargo también tienen un riesgo mayor de ser suspendidos por efectos adversos tales como acatisia, sedación, resultados anormales de laboratorio y aumento de peso. Las dosis efectivas utilizadas son menores de las que se prescriben para tratar a la manía o a la esquizofrenia. En conjunto, estos medicamentos son los más estudiados para el tratamiento de la DRT, en com- Vol. 25, Número 4, Abril 2014 binación con los inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (ISRS) y de noradrenalina (ISRNa). b) Litio-hormonas tiroideas-buspirona. Estas son probablemente las combinaciones más utilizadas por los clínicos en casos de DRT. Sin embargo, no hay datos que demuestran con suficiente claridad su eficacia. Los ensayos clínicos son muy heterogéneos y se han combinado con distintos tipos de antidepresivos. En las guías terapéuticas se recomienda como primera opción de combinación al litio seguido de las hormonas tiroideas y de la buspirona. c) Antidepresivos/psicoestimulantes. Los resultados negativos de varios estudios muestran que el metilfenidato no es una combinación confiable en cuanto a la eficacia para el tratamiento del TDM. Esto sugiere entonces que los psicoestimulantes no tienen indicación sustentable para combinarlos en la DRT, si bien podrían ser de utilidad para mejorar algunos síntomas residuales del tipo de la fatiga y de la somnolencia. Esto es similar también en el caso del modafinil. d) Medicamentos alternativos complementarios. Se han evaluado varios de estos compuestos definidos como agentes naturales y se han analizado sus resultados. Los estudios más recientes encuentran eficacia de la S-adenosil-l-metionina y del metilfolato combinados con antidepresivos en pacientes con respuesta insuficiente a la monoterapia con estos últimos. Las dosis que han mostrado superioridad contra el placebo son 800 mg dos veces al día del primero y 15 mg al día del segundo. Tienen la ventaja de que no interfieren con los mecanismos farmacológicos de los antidepresivos y, por lo general, no producen efectos secundarios de importancia. e) Tratamientos basados en mecanismos antiinflamatorios e inmunológicos. Estos tratamientos se basan en la hipótesis de las citocinas en la depresión. Un cierto número de compuestos con indicación primaria para problemas inmunológicos o de inflamación han sido redirigidos para el tratamiento del TDM. Un ejemplo de esto son los estudios con muestras pequeñas que comparan la eficacia del celecobix y de otros agentes antiinflamatorios no esteroideos. Se ha demostrado un cierto nivel de eficacia cuando se les administra en conjunto con los antidepresivos convencionales. Otro ejemplo es un reciente estudio que demostró que el compuesto infliximab, un antagonista del factor de necrosis tumoral, fue efectivo para reducir la sintomatología depresiva en algunos pacientes. En este estudio participaron 60 sujetos con una condición moderada de DRT, la mitad recibió tres infusiones del medica- 35 mento en una dosis de 15 mg/kg y la otra mitad recibió placebo. Si bien al final del estudio no se encontraron diferencias importantes en cuanto a la mejoría entre los grupos, se identificó que aquellos sujetos que en la medición basal mostraron una concentración elevada de proteína C reactiva fueron los que mejor respondieron a infliximab. viable para mejorar la respuesta insuficiente con los tratamientos antidepresivos. Varios estudios encuentran que el ejercicio aeróbico por 20 minutos de dos a tres veces por semana genera en algunos pacientes un claro beneficio. Sin embargo, aún hay insuficiente evidencia para considerar que esta opción pueda ser de utilidad en las condiciones de resistencia. 2. Alternativas psicoterapéuticas Se han evaluado varias modalidades de psicoterapia en pacientes adultos con TDM. Hasta ahora la evidencia acumulada muestra que la condición de falla terapéutica a los fármacos no es un elemento de predicción de falla a intervenciones de psicoterapia. En una reciente investigación se evaluó la efectividad de la terapia cognitivo conductual como tratamiento adicional en pacientes con respuesta insuficiente a los fármacos. Al final del estudio se encontró que quienes habían recibido la intervención mostraron una tasa de respuesta significativamente mayor a aquella de los que recibieron solamente tratamiento habitual. Sin embargo, no hay datos suficientes que demuestren que las intervenciones con psicoterapia puedan ser de efectividad en las condiciones de DRT en diversos grados. En conclusión, se puede decir que la DRT es una condición no infrecuente en la práctica clínica. Sin embargo, es claro que su presencia es más común en los centros de alta especialidad. Debido a que un buen número de individuos en tratamiento antidepresivo mantendrán condiciones de respuesta nula o insuficiente, es muy posible que vayan a requerir de otras opciones de tratamiento como las que se revisaron en este trabajo. Un aspecto aún no suficientemente valorado es si se pueden identificar estos casos con antelación y así ofrecer las alternativas en etapas más tempranas de la enfermedad. Existe evidencia, acumulada a lo largo de los años, que indica que un posible predictor de resistencia terapéutica es la falta de mejoría durante las dos primeras semanas de tratamiento. A pesar de que no hay evidencia suficientemente sustentada, la práctica de combinación de fármacos sigue siendo la más utilizada entre los clínicos. La toma de decisiones entre combinar, aumentar 3. Alternativas de neuroestimulación y otras o cambiar los tratamientos se mantiene todavía en una fase Se engloban en las terapias de neuroestimulación a las empírica y muchos clínicos toman la decisión de acuerdo a intervenciones de tipo electroconvulsivo (TEC), la es- su propia experiencia o bien dependiendo de las característimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) y ticas sobresalientes de los pacientes de manera individual. la estimulación cerebral profunda (ECP). La TEC se ha En este aspecto no se debe dejar a un lado la importancia utilizado por muchos años en condiciones de DRT y su de informar al paciente y de tomar en cuenta sus propias eficacia ha sido claramente demostrada en este tipo de preferencias. Finalmente otro aspecto relacionado con la pacientes, si bien un cierto porcentaje de ellos muestra resistencia es la prevención de las recurrencias. En este asfalta de respuesta aun con esta intervención. La EMTr pecto, los elementos a considerar son la duración de los también está demostrando una eficacia promisoria en episodios, el número de recurrencias y la duración de los estas condiciones, con la ventaja de generar menos periodos asintomáticos. De esta manera se podrá establecer efectos colaterales cognitivos que la anterior y de te- un plan de tratamiento a largo plazo para reducir el riesgo ner además una mayor posibilidad de aceptación entre que implica la recurrencia. los pacientes. Finalmente, la ECP tiene una indudable eficacia como estrategia terapéutica en poblaciones al- Bibliografía tamente resistentes, al menos como tratamiento agudo. McINTYRE RS, FILTEAU MH, MARTIN L y cols.: Treatment-resistant Los seguimientos efectuados durante periodos de tres depression: definitions, review of the evidencie and algorithmic approach. a seis años de pacientes que la recibieron muestran que J Affect Disord, 156:1-7, 2014. CL, RUTHERFORD RE, WOOLWINE BJ y cols.: A randomila eficacia se mantiene en alrededor de un 60%. Por RAISON zed controlled trial of the tumor necrosis factor antagonist infliximab for otra parte, hay varias líneas de evidencia que demues- the treatment of resistant depression: the role of baseline inflammatory tran que el ejercicio físico puede ser una alternativa biomarkers. JAMA Psychiatr, 70:31-41, 2013. 36 Vol. 25, Número 4, Abril 2014