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MARCADORES BIOQUÍMICOS
EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA
Dr. Enrique Ricart Álvarez
Servicio de Análisis Clínicos
Hospital Virgen de los Lirios. Alcoy
Sesión Clínica
Miércoles, 6 de Noviembre de 2013
Introducción
 La insuficiencia cardíaca (IC) tiene una prevalencia del 0.4-2 % de la
población europea.
 En España, el 7% en personas >45 años, que se eleva al 10% en >60 años
y 20% a los >75a.
 Morbilidad y Mortalidad: el 50% de pacientes morirán en 5 años y el 90%
en 10 años.
 Representa la tercera causa de muerte cardiovascular.
 Primera causa de hospitalización en >65 años.
Genera aproximadamente 100.000 hospitalizaciones/año con el consiguiente
impacto económico (2% del gasto sanitario total del SNS).
 El diagnóstico de la IC es difícil. Sólo un 50% de la sospechas por criterios
clínicos (Framingham) se confirman. Diagnóstico diferencial con patologías
pulmonares que cursan con disnea.
Definición
La insuficiencia cardiaca se define como un síndrome clínico complejo debido a
alteraciones cardíacas estructurales y/o funcionales que modifican la capacidad de
llenado y/o vaciado del ventrículo. En el que los pacientes presentan las siguientes
características:
Síntomas típicos de insuficiencia cardiaca
(falta de aire en reposo o durante el ejercicio, fatiga, cansancio,
inflamación de tobillos)
Signos típicos de insuficiencia cardiaca
(taquicardia, taquipnea, estertores pulmonares, derrame pleural,
elevación de la presión yugular venosa, edema periférico, hepatomegalia)
Evidencia objetiva de una anomalía estructural o funcional del corazón
en reposo
(cardiomegalia, tercer sonido, soplos cardiacos, anomalías electrocardiográficas,
concentraciones elevadas de péptidos natriuréticos)
John J.V. McMurray et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic
heart failure. ESC European Heart Journal 2012; 33: 1787-1847; doi:101093/eurheartj/ehs104.
Etiología
Causas
Porcentaje (%)
Cardiopatía isquémica y/o HTA
70
Lesiones valvulares o congénitas
10
Miocardiopatías
10
Arritmias
Trastornos conducción cardíaca
Fármacos: quimioterapia
Tóxicos: alcohol, cocaína …
Enf. Infiltrativas: sarcoidosis, amiloidosis …
Patologías con alto gasto cardíaco:
- anemia
- sepsis
- tirotoxicosis
- enf. de Paget
10
Clasificación
 Clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
 En función de la cuantía de la actividad física necesaria para manifestar
los síntomas.
 Tiene carácter subjetivo. Pero con importante valor pronóstico y como criterio
de elección de la actitud terapéutica.
New York Heart Association Criteria Comittee. Nomenclature and criteria for diagnosis of
chronic heart failure. In: Diseases of the heart and blood vessels. 6th ed. Boston: Little Brown
and Co; 1964; pg 114.
Clasificación
 Clasificación estructural de la American College of Cardiology/American Heart
Association (ACC/AHA).
 En función de la progresión de la IC y las estrategias de tratamiento.
 Tiene carácter objetivo.
Hunt SA. et al. ACC/AHA Guideline update for the diagnosis and management of chronic heart
failure in the adult. Circulation 2005; 112(12): e154-235.
Fisiopatología
 Basado en el modelo hemodinámico, que se apoyaba en los efectos subyacentes
que una carga alterada ejerce sobre el ventrículo.
 Actualmente, se integra con el modelo neurohumoral, que reconoce la importancia
del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simpático.
En respuesta a la activación de estos sistemas, para poder contrarrestar la vasoconstricción e inhibir la
retención de agua y sal, en el corazón se liberan rápidamente los péptidos natriuréticos (natriuresis, diuresis y
vasodilatación), con el fin de mantener una homeostasis cardiovascular normal.
Evaluación diagnóstica inicial que sugiere la presencia de ICC
Evaluación
Diagnóstico de la insuficiencia cardiaca
Apoya, si está presente
Clínica
 Síntomas compatibles
 Signos compatibles
 Respuesta de los síntomas/signos al tratamiento
Electrocardiografía
 Normal
 Anormal
 Arritmia
Radiografía torácica
 Congestión pulmonar
Pruebas de laboratorio
 Péptidos natriuréticos elevada
 Péptidos natriuréticos normal/baja
 Hiponatremia
 Disfunción renal
 Troponina ligeramente elevada
Ecocardiografía / RMN
 Signos de disfunción cardíaca
Otros
 Capacidad de ejercicio reducida
 Pruebas de la función pulmonar anormales
 Hemodinámica anormal en reposo
++
++
+++
Descarta, si es normal o ausente
++
+
++
++
+++
++
+
+
+++
+
+++
+
+
+
+
+
+++
+
+
+
+++
+++
+++
+
+++
++
+
++
Evolución clínica
Clínica
Síntomas
Edema/congestión Falta de aire, fatiga,
periféricos
cansancio, anorexia.
Signos
Edemas maleolares,
PVY elevada,
edema pulmonar,
ascitis, hepatomegalia.
Estertores pulmonares,
derrame pleural,
taquicardia, taquipnea.
Edema pulmonar
Falta de aire grave
en reposo.
Shock
cardiogénico
Confusión, debilidad, Hipoperfusión periférica,
miembros fríos.
TAs < 90 mmHg; oliguria/anuria.
Presión arterial
elevada
(IC hipertensiva)
Falta de aire.
TA elevada, HVI,
FE conservada.
Insuficiencia
cardiaca derecha
Falta de aire, fatiga.
Disfunción VD, PVY elevada,
edema periférico, ascitis …
BIOMARCADORES EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA
Estrés
miocárdico
Lesión
miocárdica
Remodelado ventricular
y fibrosis miocárdica
Biomarcadores de
respuesta sistémica
BNP
hs-cTn
Galectina-3
SRAA
Proteína ST2
Catecolaminas
NT-proBNP
Adrenomedulina
Urocortina
PCR
TNF-α
 La combinación de más de un biomarcador puede mejorar la capacidad
de pronóstico de la enfermedad.
 NT-proBNP y Galectina-3 elevados: riesgo elevado de mortalidad.
 NT-proBNP y hs-cTn elevados: peor pronóstico.
Determinación de hs-cTn
 MÉTODOS YA DESARROLLADOS: Inmunoanálisis.
 UNIDADES DE MEDICIÓN: ng/L.
 PUNTO DE CORTE: hs-cTnT 16 ng/L.
 Permitirá conocer la evolución, pronóstico y estratificación
de riesgo del paciente con IC crónica.
Se correlaciona con la clase funcional NYHA.
 Probablemente sea el biomarcador más relevante del mal
pronóstico del paciente con IC como predictor de mortalidad.
Elevación de cTn en ausencia de IC
Cardíacas
Sistémicas
SCA
Embolia pulmonar
HTP severa
Disección de aorta
Insuficiencia renal
Valvulopatía aórtica
Neuropatía aguda,
incluido el ACV o la
hemorragia subaracnoidea
Rabdomiólisis con lesión cardíaca
Enfermedades infiltrativas:
sarcoidosis, amiloidosis, hemocromatosis
Trastornos conducción cardíaca:
taquiarritmias, bradiarritmias,
bloqueos cardíacos
Enfermedades inflamatorias:
miocarditis o extensión de endocarditis o
pericarditis al miocardio
Sd. discinesia apical
Toxicidad farmacológica o toxinas
Miocardiopatía hipertrófica
Enfermedades críticas: IRA, Sepsis
Traumatismos cardíacos:
contusión, cirugía, estimulación
Quemaduras (>30% de s.c)
Ejercicio extremo
PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
 En 1981 Bold y cols, objetivaron un aumento de la
excreción de sodio y agua junto con una caída de la
presión arterial cuando inyectaban extractos de
homogenizados de cardiomiocitos auriculares en ratas.
 El corazón era capaz de producir hormonas (actúa como
una glándula endocrina). Constituye el enlace humoral
entre el corazón y el riñón.
 La hormona activa se denominó “factor natriurético
auricular” y estudios posteriores caracterizaron la familia
de péptidos natriuréticos cardíacos:
ANP, BNP, CNP y DNP
Estructura, síntesis y localización de los PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
Efectos fisiológicos de los PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
Como consecuencia de estos efectos (dilatación mixta arteriolar y
venular) se produce una reducción tensional y de la precarga y
postcarga cardíaca.
El BNP es la molécula utilizada en la práctica clínica. La
determinación de ANP se encuentra limitada ya que se almacena y
libera tanto en situaciones fisiológicas normales como patológicas, y
por su breve semivida.
PÉPTIDO NATRIURÉTICO TIPO B (BNP Y NT-proBNP)
COMO BIOMARCADOR DE IC
•
Inicialmente se aisló en el cerebro porcino (Sudoh, 1988).
•
Sintetizado fundamentalmente por los cardiomiocitos ventriculares en respuesta
al estiramiento del miocito.
•
Existe un péptido precursor intracelular de 108 aminoácidos denominado
proBNP.
•
Al salir del miocardiocito el proBNP se escinde en la porción aminoterminal:
NT-proBNP (biológicamente inactiva) y la porción carboxiterminal: BNP (activa).
•
Tras la liberación estos péptidos son
aclarados por diversos mecanismos.
•
En pacientes con IC pueden
encontrarse concentraciones
cuantificables de proBNP,
NT-proBNP y BNP.
MECANISMOS DE LIBERACIÓN Y ACLARAMIENTO
DE BNP Y NT-proBNP
PÉPTIDO NATRIURÉTICO B (BNP)
Valores de decisión clínica
Metodología: Inmunoanálisis quimioluminiscente de micropartículas (CMIA)
Unidades: pg/mL (ng/L)
< 80
Descarta IC (VPN 99.9%)
> 500
IC probable (VPP 90%)
> 1000
IC segura
80 – 490
Zona gris
VR Varones
< 100
VR Mujeres
< 200
VR Edad >60a
< 200
(VPP 99.9%)
BNP en zona gris
Fallo cardíaco y
BNP normal o demasiado bajo
Disfunción
cardíaca estable
EAP súbito (<2h de comienzo)
IC Dcha. por
Cor Pulmonale
Obesidad (IMC>30)
TEP agudo
Fallo cardíaco por sobrecarga
aguda del VI (ej.: regurgitación
mitral aguda por rotura del msc
papilar)
Enfermedad renal
PÉPTIDO NATRIURÉTICO B: Variabilidad biológica
En función del método empleado y el tipo de péptido cuantificado
• En estado de salud
BNP
CV intraindividual 44-59%
CV interindividual 28-44%
NT-proBNP
Péptido
Límite de cambio
significativo
BNP
123-169%
CV intraindividual 33%
NT-proBNP 92%
CV interindividual 37%
• En pacientes con disfunción cardíaca
BNP
Límite de cambio
significativo
NT-proBNP
Límite de cambio
significativo
En el día
32%
En el día
25%
Entre días
74%
Entre días
55%
Entre semanas
113%
Entre semanas
98%
Límite de cambio significativo (Wu A, 2003): En mediciones seriadas, el valor a partir del cual
puede haber una diferencia significativa (% del valor basal).
Una diferencia matemáticamente significativa puede no suponer un cambio fisiológico o
fisiopatológico real si esta diferencia se encuentra por debajo del límite de cambio significativo.
Variabilidad fisiológica de los péptidos natriuréticos
Situación
BNP
NT-proBNP
Comentarios
Edad
↑
La correlación con IC
está estratificada con la edad.
Género femenino
↑
La correlación con el género
se pierde en la IC aguda.
Ritmo circadiano,
ejercicio físico,
postura corporal,
hábitos alimentarios (sal)
↑
No valorable
Alto número de receptores
de aclaramiento en tejido
adiposo.
Obesidad
↓↓
Embarazo
↑
Elevación fisiológica
Neonatos
↑
Elevación fisiológica
Fármacos: digitálicos,
diuréticos, IECAs
↓↓
Inhiben síntesis
Variabilidad patológica de los péptidos natriuréticos
Situación
BNP
NT-proBNP
Comentarios
↑
Alt. de la relajación
y de la contractilidad regional.
Enfermedad Pulmonar:
HTP, incluyendo TEP,
Apnea del sueño
↑
Liberación secundaria a la tensión
del VD y muy relacionado con el
grado de disfunción ventricular.
Fibrilación auricular
↑
Fenómenos de distensión miocitos.
Enfermedad Renal
↑↑↑
Isquemia miocárdica
Enfermedades críticas
↑↑↑↑
Disminución del aclaramiento.
Punto de corte: 200 pg/mL.
Mecanismos contrarreguladores
hemodinámicos. Útiles para el
manejo y predictores de mortalidad.
Hemorragia intracraneal
e ictus embolico
↑
En relación con la disfunción
cardíaca mediada por el cerebro.
Diabetes mellitus
↑
Asociado a la microalbuminuria.
UTILIZACIÓN DE BNP Y NT-proBNP
EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
1. Diagnóstico en pacientes con disnea aguda
en el SUH.
2. Evaluación y diagnóstico de la IC en Atención
Primaria.
3. Estratificación del pronóstico y el riesgo en
pacientes con IC.
4. Seguimiento en pacientes con IC crónica.
INSUFICIENCIA CARDÍACA
CUADRO CLÍNICO compatible con IC:
Disnea, Fatiga, Palpitaciones, Edemas periféricos …
•EAP ó shock.
•IAM.
Evaluación inicial
•Historia Clínica: enf. cardíaca previa.
•Examen físico.
Derivación a Urgencias
Hospitalarias si:
•ECG.
•Rx tórax.
•Enf. grave asociada.
•Soporte familiar inadecuado.
•IC refractaria al tto. oral.
•Análisis básico de sangre y orina.
Confirmar por
ECOCARDIOGRAFÍA
•Sospecha intox. digitálica.
•Arritmia grave.
Diagnóstico de IC
IC dudosa por los medios habituales
PÉPTIDO NATRIURÉTICO tipo B
PACIENTE AMBULATORIO
NT-proBNP :
<75a: <125
>75a: <450
IC altamente improbable
(BNP ó NT-proBNP)
NT-proBNP :
<75a: >125
>75a: >450
IC probable
(VPN: 100%)
DISNEA NO CARDÍACA
•Neumopatías.
•Enf. sistémica.
•Enf. tiroidea.
•Anemia.
•Ansiedad
PACIENTE con DISNEA AGUDA
en URGENCIAS
BNP : < 100
ó NT-proBNP : < 300
IC altamente improbable
BNP : 100-500
ó NT-proBNP : <50a:300-450
50-75a: 300-900
>75a: 300<1800
IC poco probable
(VPN: 99%)
Derivación a CARDIOLOGÍA
Descartar factores que eleven
el Péptido Natriurético:
ERC, Arritmias auriculares,
HTA, Hipertrofia VI, TEP,
SCA, VALVULOPATÍA,
SEPSIS
(*) BNP: punto de corte desconocido en paciente ambulatorio.
(**) La concentración de Péptido natriurético en pg/mL (ó ng/L).
DISNEA NO CARDÍACA
BNP : > 500
ó NT-proBNP: <50a:>450
50-75a: >900
>75a: >1800
IC altamente probable
(VPP: 92%)
Disfunción VI conocida
ECOCARDIOGRAFÍA
ó Cor pulmonale
ó Angiografía isotópica
ó Resonancia magnética cardíaca
ó TEP
SI
Posible exacerbación de IC
NO
IC poco probable
Confirma o descarta IC
Utilización de BNP y NT-proBNP en la práctica clínica
Diagnóstico en pacientes con disnea aguda en el SUH
 Exclusión
de IC en pacientes con
disnea aguda (100 pg/mL; VPN 98%).
 Diferenciar la disnea de origen cardíaco
de la ocasionada por otras causas.
 Descartar cuadros graves y
optimizar recursos.
 Correlación con la gravedad clínica
de la IC (NYHA).
 MBE: Recomendación de tipo IIa;
nivel de evidencia tipo B.
Clasificación
NYHA
Concentración BNP
(pg/mL)
Clase I
< 100
Clase II
> 250
Clase III
> 450
Clase IV
> 1000
Utilización de BNP y NT-proBNP en la práctica clínica
Evaluación y diagnóstico de la IC en Atención Primaria
Evitaría el 65% de
los Ecocardiogramas
solicitados
No utilizar como
cribado en población
general
Mejora el algoritmo
diagnóstico de IC al
descartar razonablemente
la orientación inicial de IC
Prueba de cribado previo
al Ecocardiograma de
confirmación
BNP:
Punto de corte en el
cribado 35 pg/mL
BNP <35 pg/mL no presentarán
alteraciones en el ECOC
BNP >35-70 pg/mL se asocian a
alteraciones ECOC en pacientes
asintomáticos
BNP <35 pg/mL, VPN 97%
DIAGNÓSTICO PRECOZ
PRUEBA COSTE-EFECTIVA
Utilización de BNP y NT-proBNP en la práctica clínica
Estratificación del pronóstico y el riesgo en pacientes con IC
Cada incremento de 50 pg/mL
de BNP aumenta 1,6 veces el
riesgo de eventos cardíacos y
1,4 veces el riesgo de
mortalidad y de un reingreso
a corto plazo
Determinaciones
seriadas de BNP
Se considera un patrón de
evolución favorable, el
descenso en un 50%
respecto a la
concentración basal
o BNP<350 pg/mL al alta
Límite de cambio significativo
- FACILITA LA TOMA DE DECISIONES DE INGRESO/ALTA.
- REDUCE EL TIEMPO PERMANENCIA HOSPITALARIO.
- CONFIRMA LA NECESIDAD DE UN SEGUIMIENTO AMBULATORIO.
- PROPORCIONA INFORMACIÓN PRONÓSTICA ÚTIL:
EMPEORAMIENTO, REINGRESO, ÓBITUS.
Silver MA, et al. BNP Consensus Panel 2004
Utilización de BNP y NT-proBNP en la práctica clínica
Seguimiento en pacientes con IC crónica
 No existe ningún parámetro bioquímico que permita la
monitorización del tratamiento.
 Los péptidos natriuréticos disminuyen con la terapia adecuada.
 Tratamiento con Péptidos Natriuréticos:
Nesiritide (Natrecor ®), es un BNP recombinante, vev, semanal.
 En IC Aguda Descompensada.
RECOMENDACIONES
 Los péptidos natriuréticos son magnitudes recomendables para ser
incluidas en la cartera de servicio de los laboratorios de urgencias, con el fin
de poder excluir una IC en pacientes con disnea aguda y diagnóstico no
concluyente.
 Es deseable establecer un protocolo o guía clínica para su utilización, de
forma que la solicitud de la prueba se realice de acuerdo a unos criterios
establecidos.
 Para la correcta interpretación de los resultados, se recomienda tener en
cuenta los factores de variabilidad biológica y fisiopatológica. Valores de
decisión en función del sexo y edad.
Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC), Comité Científico.
Recomendaciones para la utilización de los péptidos natriuréticos en el diagnóstico y
seguimiento de la insuficiencia cardíaca. Quim Clin 2007; 26(1): 29-36.
RECOMENDACIONES
 No es posible distinguir el estadio clínico de los pacientes diagnosticados de
IC en base a las concentraciones de péptidos natriuréticos. Deben ser
evaluados con precaución en el cribado de IC de pacientes con insuficiencia
renal grave.
 Es imprescindible que el seguimiento de la evolución del paciente se realice
utilizando la misma molécula y el mismo método que fue empleado para el
diagnóstico.
 Tanto el BNP como el NT-proBNP tienen el mismo significado clínico.
Parecen ser factores predictivos de muerte y eventos cardiovasculares en
pacientes diagnosticados de IC, por lo que su cuantificación puede ser útil
para establecer la evolución y el pronóstico del paciente.
Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC), Comité Científico.
Recomendaciones para la utilización de los péptidos natriuréticos en el diagnóstico y
seguimiento de la insuficiencia cardíaca. Quim Clin 2007; 26(1): 29-36.
Muchas gracias