Download 6. Elementos y directrices terapéuticos

EURO-LB 02
Protocolo de tratamiento de referencia
recomendado para el linfoma linfoblástico del
estudio de tratamiento multicéntrico
internacional del European Inter-group Cooperation on Childhood Non-HodgkinLymphoma (EICNHL)
Borrador final noviembre de 2002
Grupos participantes:
AIEOP: Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica
BFM Austria, República checa, Alemania y Suiza
CoALL Alemania
EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer
SFCE: Société Française des Cancers de l'Enfant
UKCCSG: United Kingdom Children Cancer Study Group
PPLLSG: Polish Paediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group
SHOP: Spanish Leukemia Group
DCOG: Dutch Childhood Oncology Group
NOPHO: Nordic Society of Pediatric Haematology and Oncology
Versión nov. 2002
Plan terapéutico EURO-LB 02 para el linfoma linfoblástico
Estadio I + II
Inducción
Prefase citorreductora
Inducción
I/a Prednisona
Inducción
I/ b
Mantenimiento
6-Mercaptopurina / MTX
Protocolo M
Estadio III + IV
Reinducción
II/a + II/b
Mantenimiento
6-Mercaptopurina / MTX
CRT sólo para positividad en el SNC
meses
24
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
3
Nota importante
A pesar de nuestros mejores esfuerzos, no se puede descartar por completo la
posibilidad de errores en este documento. Por tanto, recordamos a los investigadores
que la responsabilidad de cualquier tratamiento administrado corresponde
exclusivamente al médico que lo prescribe y los autores de este protocolo no asumen
ninguna responsabilidad por posibles consecuencias adversas derivadas de la
aplicación de este tratamiento.
El contenido del protocolo es confidencial y no puede divulgarse de ninguna forma a
centros que no participen en el estudio, sin la aprobación del Comité internacional del
estudio. Para los centros que traten el linfoma no hodgkiniano (LNH) infantil, pero no
estén asociados al estudio, se preparará un protocolo de referencia especial sin
aleatorización, disponible previa solicitud en el centro del estudio.
Las marcas protegidas están indicadas con el símbolo ®; la ausencia de ® no supone
que el término éste libre.
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
Índice
4
ÍNDICE
1. SITUACIONES DE URGENCIA................................................................................ 6
1.1. Tumor mediastínico grande ................................................................................... 6
1.2. Oliguria/Anuria/Hiperpotasemia ............................................................................. 6
1.3. Paraplejía incipiente y parálisis de pares craneales en el linfoma
epidural/paraespinal .............................................................................................. 7
2. CIRUGÍA .................................................................................................................. 8
3. DIAGNÓSTICO ........................................................................................................ 9
3.1. Procedimientos diagnósticos.................................................................................. 9
3.2. Clasificación del linfoma......................................................................................... 9
4. ESTADIFICACIÓN INICIAL .................................................................................... 12
4.1. Observación de la extensión del tumor ................................................................ 12
4.2. Definición de afectación orgánica ........................................................................ 13
4.3. Sistema de estadificación .................................................................................... 14
4.4. Diferenciación entre LNH en estadio IV y leucemia linfoblástica aguda ............... 14
5. PLAN TERAPÉUTICO ........................................................................................... 15
5.1. Plan terapéutico para el linfoma linfoblástico ....................................................... 15
5.2. Afectación inicial del SNC .................................................................................... 15
5.3. Afectación testicular inicial ................................................................................... 15
5.4. Regresión incompleta del tumor........................................................................... 16
5.5. Falta de respuesta ............................................................................................... 16
6. ELEMENTOS Y DIRECTRICES TERAPÉUTICOS................................................. 17
6.1. Directrices generales ........................................................................................... 17
6.2. Directrices para calcular la dosis.......................................................................... 17
6.3 Protocolo de inducción I ........................................................................................ 19
6.4. Protocolo M.......................................................................................................... 30
6.5. Protocolo de reinducción II ................................................................................... 37
6.6. Tratamiento de mantenimiento............................................................................. 41
6.7. Radioterapia ........................................................................................................ 41
7. FÁRMACOS ........................................................................................................... 43
8. TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO ................................................................... 48
8.1. Síndrome de lisis celular aguda ........................................................................... 48
8.2. Complicación del tratamiento con asparaginasa .................................................. 50
8.3. Sustitución de hemoderivados ............................................................................. 52
8.4. Profilaxis y tratamiento de las infecciones ............................................................ 52
8.5. Profilaxis de la osteoporosis: bisfosfonatos .......................................................... 54
8.6. Profilaxis de la gastritis ........................................................................................ 55
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Índice
5
8.7. Extravasación de los fármacos administrados ..................................................... 55
8.8. Trombosis del seno sagital .................................................................................. 55
9. ENFERMEDAD PROGRESIVA .............................................................................. 57
10. ESTUDIOS DE SEGUIMIENTO DEL ESTADO DE ENFERMEDAD .................... 58
11. VIGILANCIA DE LOS EFECTOS TARDÍOS ........................................................ 59
12. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................... 60
13. ÍNDICE DE ABREVIATURAS............................................................................... 63
14. ESQUEMA TERAPÉUTICO DE METOTREXATO EN DOSIS ALTAS ................. 65
15. ÍNDICE ................................................................................................................. 66
APÉNDICE I: HOJAS DE RECOGIDA DE DATOS .................................................... 69
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1. Situaciones de urgencia
El tratamiento del paciente en situaciones de urgencia es primordialmente
responsabilidad del médico encargado de administrarlo. En este capítulo sólo se dan
recomendaciones para algunas situaciones.
1.1. Tumor mediastínico grande
Si existe una insuficiencia respiratoria considerable, por ejemplo, ortopnea, se
deben posponer todos los procedimientos diagnósticos invasivos incluida la punción
lumbar, salvo el hemograma. Si al mismo tiempo hay derrame pleural, se debe
evacuar minuciosamente bajo anestesia local con una aguja de Teflon 16 G. ¡Hay que
reponer el plasma! Si es posible, no se debe colocar un drenaje a largo plazo. En el
derrame pericárdico crítico es necesario el drenaje. El líquido drenado se utiliza para el
diagnóstico (véase el capítulo 3, página 9). Se debe iniciar inmediatamente tratamiento
citorreductor con prednisona/prednisolona 60 mg/m²/d y ciclofosfamida 100 mg/m 2/d.
Se puede aumentar la posología dependiendo del progreso clínico. En el capítulo 8.1.,
página 45, se proporciona orientación para la prevención y el tratamiento del síndrome
de lisis tumoral. Después de la estabilización del proceso clínico, normalmente
después de 1 o 2 días, se pueden llevar a cabo los procedimientos diagnósticos.
Si hay una congestión respiratoria leve pero evidente, el paso siguiente es intentar
establecer un diagnóstico examinando la médula ósea y el posible derrame pleural.
Después de la intubación se puede producir una insuficiencia respiratoria
potencialmente mortal a causa del edema traqueal y la compresión de la tráquea
postoperatoriamente. Si se intuba a estos pacientes, se recomienda mantener la
ventilación de manera programada después de la intervención quirúrgica e
iniciar inmediatamente el tratamiento citorreductor. Se debe posponer la
extubación hasta que se consiga un acortamiento importante del tumor con el
tratamiento citorreductor. Si es necesaria una toracotomía para extraer muestras, se
debe efectuar una citoreducción del tumor con el fin de reducir el riesgo postoperatorio
de compresión traqueal.
1.2. Oliguria/Anuria/Hiperpotasemia
(véase también el capítulo 8.1., página 45)
Definición
Excreción de orina < 50 ml/m²/h a pesar de:
furosemida 10 mg/kg/d i.v.
hidratación 130 - 200 ml/m²/h
La definición habitual de < 5 ml/m²/h no es útil en esta situación: dada la rápida
acumulación de potasio, en esta situación es más útil determinar la diuresis en relación
con la entrada de líquidos.
Diagnóstico diferencial de la disminución de la diuresis:
En estos pacientes son más frecuentes cuatro causas de oligo/anuria, que requieren
distintos procedimientos terapéuticos:
– obstrucción de las vías urinarias por linfoma
– infiltración directa del riñón
– nefropatía por ácido úrico como consecuencia de lisis celular previa
– nefropatía por fosfato cálcico como consecuencia de lisis celular previa
Es posible realizar un diagnóstico diferencial con ecografía y determinando la
concentración sérica de creatinina, urea y fosfato.
Ecografía:
* obstrucción de las vías urinarias
* infiltración renal
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Bioquímica:
Orina:
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* potasio
* ácido úrico
* fosfato
* calcio
* cristales de ácido úrico
* cristales de fosfato cálcico
Tratamiento
- Si ya hay hiperpotasemia (potasio > 5,6 mmol /l), se administra por vía oral
Resonium A® 1 g/kg (precaución: estreñimiento), se utiliza una infusión de glucosa
1 g/kg más insulina soluble 0,3 UI/kg infusion durante 30 minutos hasta la de
instauración de la hemodiálisis, y se debe administrar NaHCO3 2 mmol/kg i.v. Si
hay alteraciones electrocardiográficas (ECG), entonces se inyecta lentamente i.v.
gluconato cálcico al 10% 0,5 - 1 (-2) ml/kg (precaución: bradicardia). Se inicia
inmediatamente la hemodiálisis. Si esto no es posible, entonces se traslada al
paciente lo antes posible a un centro de oncología que pueda proporcionar
hemodiálisis. Véase el capítulo 8.1.2., página 46.
-
Si es probable que una infiltración renal o una obstrucción de las vías urinarias sea
responsable de la oliguria/anuria, entonces se añade a la hemodiálisis un
tratamiento citorreductor con prednisona 30 mg/m2/día. La prednisona se
administra tres veces al día y si también es necesaria la ciclofosfamida, esta se
administra entre dos sesiones de diálisis (se une poco a las proteínas y el 30% a
60% se elimina con la hemodiálisis).
-
Si es muy probable que la oligo/anuria esté causada por un síndrome de lisis
celular aguda ya existente (hiperuricemia, hiperfosfatemia, ausencia de infiltración
renal y ausencia de obstrucción del uréter), entonces hay que posponer el
tratamiento citorreductor hasta que se haya tratado el síndrome de lisis celular
aguda (véase el capítulo 8.1., página 45). Sin embargo, el tratamiento citorreductor
no se debe demorar mucho más allá de 48 horas.
1.3. Paraplejía incipiente y parálisis de pares craneales en el linfoma
epidural/paraespinal
Precaución: la punción lumbar puede entrañar el riesgo de herniación y encarcelación
del tronco encefálico.
Si se puede establecer el diagnóstico de linfoma linfoblástico por otras
manifestaciones, se debe iniciar inmediatamente un tratamiento citorreductor con
ciclofosfamida 200 mg/m²/d y prednisona 60 mg/m²/d. Si es necesario, se puede
aumentar la posología de ambos medicamentos.
Si no hay otras manifestaciones útiles para procedimientos diagnósticos además de
una manifestación epidural, se debe realizar una intervención quirúrgica con
descompresión de la médula.
En caso de parálisis de pares craneales causada por un linfoma localizado en la
epifaringe, el seno paranasal o la base del cráneo, la intervención debe ser limitada y
su propósito debe ser obtener una biopsia utilizable si la resección de descompresión
causa mutilación o pérdida de función. El tratamiento citorreductor se debe iniciar
inmediatamente.
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2. Cirugía
La cirugía es primordialmente para diagnóstico.
En caso de presunto linfoma, se deben considerar todas las demás opciones para
establecer el diagnóstico antes de proceder a la cirugía:
 examen de la sangre y la médula ósea
 en caso de derrame pleural/ascitis: punción y examen citológico e
inmunofenotípico
Únicamente si no se puede establecer el diagnóstico utilizando estos procedimientos
simples, se debe efectuar la intervención quirúrgica. El objetivo primordial de cualquier
intervención quirúrgica es establecer el diagnóstico. No se debe pretender la resección
completa excepto si es posible sin ningún riesgo ni pérdida funcional para el paciente.
Hay que elegir para la biopsia la lesión más periférica, por ejemplo, en caso de tumor
mediastínico se deben buscar minuciosamente manifestaciones extratorácicas que se
puedan emplear para una biopsia.
Únicamente se debe realizar una resección primaria completa en las tres
circunstancias siguientes:
1. Se demuestra concienzudamente (con aspiración de médula ósea (AMO)) que sólo
existe el linfoma que se va a resecar (estadio I).
2. No se prevé un riesgo operatorio infrecuente o incalculable, y es posible iniciar la
quimioterapia en los 5 días siguientes a la operación.
3. La resección no produce una pérdida de función importante. La pérdida de función
importante se define como pérdida de una gran porción del tubo digestivo, mayor
que en las resecciones normales y que podría disminuir la capacidad de
reabsorción; pérdida total o parcial del riñón, el bazo, el páncreas, las glándulas
suprarrenales, el útero, ambos ovarios y ambos testículos; pérdida de un ojo.
Tumor mediastínico
Importante: En el caso de un tumor mediastínico, se deben utilizar los demás
procedimientos diagnósticos (AMO, punción de la pleura, etc.) antes que la cirugía. Si
no hay derrame pleural ni linfoblastos en la médula ósea (MO), se debe hacer una
búsqueda meticulosa de manifestaciones extratorácicas, que se pueden utilizar para
una biopsia. Obsérvese que con la intubación se puede producir insuficiencia
respiratoria por edema traqueal y compresión de la tráquea postoperatoriamente. Si se
intuba a estos pacientes, se recomienda mantener la ventilación de manera
programada después de la intervención quirúrgica e iniciar inmediatamente el
tratamiento citorreductor. Se debe posponer la extubación hasta que se consiga
un acortamiento importante del tumor con el tratamiento citorreductor. Si es
necesaria una toracotomía para extraer muestras, se debe efectuar una citoreducción
del tumor con el fin de reducir el riesgo postoperatorio de compresión traqueal.
En ninguna circunstancia se debe tratar quirúrgicamente un tumor mediastínico
muy grande con síntomas clínicos de dificultad respiratoria. En esta situación se
debe iniciar inmediatamente un tratamiento citorreductor con prednisona y en último
término ciclofosfamida. La intervención quirúrgica se debe demorar hasta que se
consiga la estabilización clínica (véase el capítulo 1, página 6).
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3. Diagnóstico
Observación importante:
Si hay una insuficiencia respiratoria grave o un síndrome de compresión de la
vena cava por un tumor mediastínico, se deben posponer todos los
procedimientos diagnósticos, especialmente los invasivos, con la excepción de
los hemogramas. Estos procedimientos (punción de la médula ósea (PMO)/
punción del líquido cefalorraquídeo (PL), etc.) se pueden realizar sin problemas
una vez que se haya estabilizado la situación clínica. Se debe iniciar
inmediatamente tratamiento citorreductor con prednisona y en último término
ciclofosfamida; hay que demorar la intervención quirúrgica hasta que se haya
conseguido la estabilización clínica (véase el capítulo 1, página 6).
3.1. Procedimientos diagnósticos
Para establecer el diagnóstico de linfoma no hodgkiniano, se debe preferir el
procedimiento menos invasivo. Sin embargo, es importante tener en cuenta que
habitualmente no se recomienda la biopsia con aguja fina y la biopsia con aguja de
trocar. La muestra de tejido obtenida con punción biópsica es casi siempre insuficiente
para caracterizar completamente la enfermedad. Por consiguiente, la punción biópsica
se debe limitar a las situaciones en que una intervención más invasiva plantea un
riesgo inaceptable.
En caso de sospecha de linfoma se deben considerar todas las demás opciones para
establecer el diagnóstico antes de proceder a la intervención quirúrgica:
 examen de la sangre y la médula ósea
 en caso de derrame pleural/ascitis: punción y examen citológico e
inmunofenotípico
En caso de derrames malignos o infiltración importante de la médula ósea (>20% de
blastos), el diagnóstico se puede establecer mediante citomorfología o preparaciones
con citocentrifugación e inmunofenotipificación de suspensiones celulares.
Sólo si no se puede establecer el diagnóstico con estas técnicas sencillas, se debe
efectuar la intervención quirúrgica. El objetivo principal de cualquier intervención de
este tipo es establecer el diagnóstico. No se debe proceder a la resección completa
salvo que sea posible sin ningún riesgo ni pérdida funcional para el paciente. Para la
biopsia se debe escoger la lesión más periférica, por ejemplo, en caso de tumor
mediastínico, se deben buscar cuidadosamente manifestaciones extratorácicas que se
puedan emplear para una biopsia (véase también el capítulo 2, página 8).
El material se puede estudiar de la siguiente manera:
 Improntas táctiles tumorales
 Material fijado en formol para histología
 Material en fresco en medios de cultivo celular o, si no es posible, NaCl al
0,9% para:
Citogenética
Inmunofenotipificación
Otras investigaciones
3.2. Clasificación del linfoma
3.2.1. Citomorfología
La clasificación citomorfológica se realizará según la clasificación franconorteamericana-británica (FAB) de las neoplasias malignas hematológicas. La
citomorfología de tipo FAB-L1 o FAB-L2 define el linfoma linfoblástico.
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3.2.2. Clasificación inmunológica según el análisis de FACS
La clasificación inmunológica se realizará según los criterios del Grupo europeo para
la inmunofenotipificación de las leucemias (EGIL)1.
1. Linfoma linfoblástico de la estirpe de linfocitos T
Subtipo
Marcador
Todos:
CD3 pos. citoplásmico o unido a la membrana, en su mayor parte
TdT pos., HLA-DR neg. y CD34 neg.
pro T
CD7 pos.
pre-T
CD2 pos. o CD5 pos. O CD8 pos.
T intermedio
CD1a pos.
Maduro
CD3 pos. unido a la membrana, CD1a neg.
α/ß + T
anti TCR α/ß pos.
δ/γ + T
anti TCR δ/γ pos.
2. Linfoma linfoblástico de estirpe de linfocitos B precursores
Subtipo
Marcador
todos:
CD19 pos. o CD79a pos. o CD22 pos. (al menos 2 de 3 pos.)
TdT pos. y HLA-DR pos.
pro-B
ningún otro antígeno para diferenciación
Tipo de LLA
CD10 pos.
común
pre-B
IgM pos. citoplásmica, negativa para Ig de superficie
Criterios para positividad de los marcadores:
Marcadores citoplásmicos o nucleares: detectados al menos en el 10% de las células
linfomatosas.
Marcadores de superficie: detectados al menos en el 20% de las células linfomatosas.
Linfoma precoz de linfocitos B
El linfoma precoz de linfocitos B se define como un linfoma en el que la morfología es
FAB L1 o L2, pero se identifica por inmunofenotipo inmunoglobulina de superficie (Igs).
Se debe tratar a estos pacientes como si tuvieran un linfoma linfoblástico. La
caracterización completa inmunofenotípica y genética de estos casos es
especialmente importante, porque estas agregaciones no son todavía entidades
confirmadas.
Linfoma linfoblástico con co-expresión de antígenos mieloides
Expresión de CD13, CD33, CDs65 en ≥20% de los linfoblastos.
3.2.3. Clasificación histopatológica e inmunohistoquímica
La clasificación histopatológica se realizará según la clasificación de la OMS para
neoplasias malignas hematológicas 2-4. Dicha clasificación divide el linfoma
linfoblástico en dos subtipos:
 Linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores
 Linfoma linfoblástico de linfocitos T
Linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores
(OMS: linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores; CIE-0: 9728/3)
El linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores expresa TdT, CD79a, HLA-DR,
CD19, CD22 y suele ser negativo para inmunoglobulina de superficie. Además, la
mayoría expresa CD10, y algunos de ellos expresan CD34.
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Linfoma linfoblástico de linfocitos T
(OMS: linfoma linfoblástico de linfocitos T precursores; CIE-0: 9729/3)
El linfoma linfoblástico T expresa TdT y CD3 citoplásmico. Además, existe una
expresión variable de CD3, CD1a, CD4, CD8, CD2, CD5, CD7, ßF1 y CD34 unidos a
la membrana. Se considera que sólo los anticuerpos CD3 y antiTCR son específicos
de línea.
En caso de diagnóstico diferencial dudoso entre tejido tímico fisiológico o un timoma
(muy raro durante la infancia), se puede emplear un marcador de pan-cito-ceratina
para identificar el epitelio tímico.
Linfoma/leucemia precursor con especificación de línea dudosa
1) neoplasia/leucemia indiferenciada de células precursoras
(OMS: leucemia/linfoma aguda indiferenciada; CIE-0 9801/3)
 expresión variable de marcadores de células precursoras/marcadores
inespecíficos de línea: HLA-DR, TdT, CD7, CD34, CD38
 ausencia de marcadores que definen un compromiso de estirpe específico
2) neoplasia de dos estirpes
(OMS: leucemia/linfoma aguda de dos estirpes; CIE-0 9805/3)
 dos poblaciones de blastos con expresión de marcadores mieloides/linfoides o
B-/T
3) neoplasia de dos fenotipos
(OMS: leucemia/linfoma aguda de dos fenotipos; CIE-0 9805/3)
 blasto con expresión de marcadores de líneas mieloides/linfoides resp.
marcadores B-/T- según el sistema de puntuación EGIL.
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4. Estadificación inicial
4.1. Observación de la extensión del tumor
Observación de la extensión del tumor
 Exploración clínica detallada que presta una atención particular a:
o estado general
o fiebre mayor de 38ºC al menos durante 7 días
o pérdida de peso >10% durante 6 meses
o sudores nocturnos
 Estado funcional (Karnofsky):
o capaz de realizar las actividades normales, ausencia de síntomas o
síntomas leves
o actividad normal con esfuerzo, cuida de sí mismo, no requiere asistencia
ocasional
o requiere asistencia ocasional, actividad normal limitada
o en cama, requiere cuidados y asistencia especiales
o muy enfermo, necesidad de cuidados intensivos, en cama
 Radiografía de tórax (AP y lateral) y, en caso de masa mediastínica, TC
(tomografía computarizada) de tórax. Se debe comprobar la función renal antes de
la administración de contraste
 Ecografía de abdomen/pelvis, tórax (derrame pleural, derrame pericárdico),
testículos
 Aspirado de MO de la cresta ilíaca (una zona para los pacientes con enfermedad
en estadio III o IV y dos zonas para los pacientes con enfermedad en estadio I o II)
 Citocentrifugación y número de células en el LCR (líquido cefalorraquídeo)
 Recomendaciones para preparaciones de citocentrifugación
células en el
LCR
< 100/µl
100-1 000/µl
> 1 000/µl










cantidad de
relleno
0.5 ml
0.2 ml
0.05 ml
revoluciones /min
tiempo
1 000/min
1 000/min
1 100/min
5 min
5 min
3 min
Incluso si no hay un infiltrado evidente, se debe realizar una preparación inicial
de citocentrifugación.
Citología de líquido pleural/ascitis (preparaciones de citocentrifugación)
RM (resonancia magnética) o TC abdominales en caso de resultados equívocos en
la ecografía
RM craneal en caso de signos neurológicos o blastos en el LCR o manifestaciones
de linfoma en la cabeza/cuello
RM vertebral en caso de signos neurológicos
Radiografía local en caso de síntomas óseos locales
Otras exploraciones:
Extensión y hemograma completo
Electrólitos, urea, creatinina, ácido úrico, calcio, fosfato, fosfatasa alcalina, FG
(filtración glomerular), si hay indicios de disfunción renal
LDH (lactato deshidrogenasa)
Pruebas de coagulación para trombofilia hereditaria
Ecocardiografía
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4.2. Definición de afectación orgánica
4.2.1. Afectación de la médula ósea
La afectación de la médula ósea se diagnostica si hay ≥ 5% y < 25% de linfoblastos en
extensiones de aspiración de MO. Si hay ≥ 25 % de linfoblastos en la MO, se debe
establecer el diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda (LLA). Existe una excepción:
los pacientes con lesión ósea focal e infiltración de la médula ósea de más del 25% de
blastos en esta lesión, pero menos del 25% de blastos en otras zonas de punción. Hay
que tratar a estos pacientes según el protocolo EURO-LB 02.
4.2.2. Afectación del SNC
Se pueden distinguir tres tipos de afectación:
Tipo 1: negativa para el SNC:
 Sin blastos identificables en el LCR en preparaciones de citocentrifugación
(independiente del número de células)
 Ausencia de infiltrados cerebrales/medulares en la RM craneal/vertebral
 Ausencia de parálisis de pares craneales que no se pueda explicar por lesiones
extradurales
Tipo 2: positiva para el SNC:
 ≥ 5 células/μl en el LCR y blastos morfológicamente identificables en el LCR en
preparaciones de citocentrifugación
 o infiltrados cerebrales/medulares en la RM craneal/vertebral
 o parálisis de pares craneales que no se puede explicar por lesiones extradurales
Tipo 3:blastos – escaso número de células en el LCR
 < 5 células/μl en el LCR, pero blastos evidentes en preparaciones de
citocentrifugación de LCR no contaminado, no se diagnostica la enfermedad
inicial en el SNC, pero estos pacientes deben recibir administraciones
intratecales adicionales de MTX los días 18 y 27 del protocolo I.
Punción lumbar traumática (contaminación sanguínea del LCR)
Se diagnostica contaminación sanguínea del LCR cuando la proporción
eritrocitos/leucocitos en preparaciones de citocentrifugación del LCR excede de 100:1.
En caso de contaminación sanguínea y blastos en el LCR, es necesario el recuento de
células en extensión en el LCR y la diferenciación de células nucleadas. Si la cifra
absoluta de blastos excede de 5/µl, se debe considerar al paciente positivo para el
SNC. Si la cifra absoluta de blastos es < 5/µl, se debe considerar al paciente como tipo
3 del SNC.
4.2.3. Afectación mediastínica
La afectación mediastínica se debe confirmar mediante radiografía o TC. Si el
diagnóstico histopatológico se puede realizar por biopsia de otros órganos, como
ganglios linfáticos periféricos, no se deben practicar métodos invasivos, como
mediastinoscopia o toracotomía, porque es probable que la biopsia de estos otros
órganos sea menos peligrosa para el paciente.
4.2.4. Afectación pulmonar
La afectación pulmonar se debe confirmar mediante TC. Si el diagnóstico
histopatológico se puede realizar por biopsia de otros órganos, como ganglios
linfáticos periféricos, no se debe practicar una biopsia pulmonar,
+ pues ello podría poner en peligro al paciente.
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4.2.5. Afectación testicular
La afectación testicular se diagnostica clínicamente en la presencia de aumento de
tamaño indoloro de uno o ambos testículos, siempre que se establezca el diagnóstico
de LNH. Si la hipertrofia indolora de uno o ambos testículos es la única lesión
detectable, hay que realizar una biopsia.
4.2.6. Afectación ósea
La afectación ósea se diagnostica si hay lesiones óseas en la radiografía, siempre que
ya se haya establecido histológicamente el diagnóstico de LNH. Si la lesión ósea es la
única manifestación de un presunto LNH, hay que realizar una biopsia.
4.3. Sistema de estadificación
Clasificación de St. Jude5
Estadio
I
Criterios para la extensión de la enfermedad
Un único tumor (extraganglionar) o una sola zona anatómica (ganglionar)
con la exclusión del mediastino o el abdomen o epidural.
II
Un único tumor (extraganglionar) con afectación ganglionar regional.
Dos o más zonas ganglionares en el mismo lado del diafragma.
Dos tumores aislados (extraganglionares) con o sin afectación ganglionar
regional en el mismo lado del diafragma.
Un tumor gastrointestinal primario habitualmente en la zona ileocecal con o
sin afectación de ganglios mesentéricos asociados solamente,
macroscópicamente resecados en su totalidad.
III
Dos tumores aislados (extraganglionares) en lados opuestos del
diafragma.
Dos o más zonas ganglionares por encima y por debajo del diafragma.
Todos los tumores intratorácicos primarios (mediastínicos, pleurales,
tímicos).
Toda la enfermedad intraabdominal primaria extensa.
Todos los tumores paraespinales o epidurales con independencia de otras
zonas tumorales.
IV
Cualquiera de los anteriores con afectación inicial del SNC o la médula
ósea.
4.4. Diferenciación entre LNH en estadio IV y leucemia linfoblástica aguda
Se diagnostica afectación de la médula ósea si hay  5% y  25% de linfoblastos en la
MO. Esto equivale a enfermedad en estadio IV, según la clasificación de St. Jude.
Si hay ≥ 25% de linfoblastos en la MO, se debe establecer el diagnóstico de LLA.
Existe una excepción: los pacientes con lesión ósea focal e infiltración de la médula
ósea de más del 25% de blastos en esta lesión, pero menos del 25% de blastos en
otras zonas de punción. Hay que tratar a estos pacientes según el protocolo EURO-LB
02.
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
15
5. Plan terapéutico
5.1. Plan terapéutico para el linfoma linfoblástico
En el capítulo 6, página 17 y siguientes se facilitan detalles de todos los elementos
terapéuticos, incluidas directrices de aplicación.
Todos los pacientes reciben una prefase citorreductora consistente en una dosis
intratecal de metotrexato el día 1 y un tratamiento durante 7 días sólo con prednisona.
Esta prefase va seguida de una fase de inducción I/a y una fase de inducción I/b. Dos
semanas después de finalizar la fase de inducción I/b, los pacientes reciben el
protocolo M consistente en 6-mercaptopurina y cuatro ciclos de 5 g/m2 de metotrexato.
Después de dicho protocolo, se estratifica a los pacientes según el estadio de
enfermedad.
Enfermedad en estadio I y II
Dos semanas después de finalizar el protocolo M, los pacientes con enfermedad en
estadio I o II inician un tratamiento de mantenimiento consistente en 6-mercaptopurina
por vía oral al día y metotrexato por vía oral una vez a la semana. Todos los pacientes
reciben tratamiento de mantenimiento, y la duración total del tratamiento es de 24
meses.
Enfermedad en estadio III y IV
Dos semanas después de finalizar el protocolo M, los pacientes con enfermedad en
estadio III o IV inician el protocolo II de reinducción con 8 fármacos. Dos semanas
después de terminar dicho protocolo, los pacientes reciben tratamiento de
mantenimiento consistente en 6-mercaptopurina por vía oral al día y metotrexato por
vía oral una vez a la semana. Todos los pacientes reciben tratamiento de
mantenimiento, y la duración total del tratamiento es de 24 meses.
5.2. Afectación inicial del SNC
Para la definición de afectación del SNC, véase el capítulo 4.2.2., página 13.
Los pacientes con afectación inicial del SNC reciben dos dosis adicionales de
metotrexato por vía intratecal en la fase de inducción I/a (días 18 y 27) e irradiación
craneal de 12 Gy (edades 1 - < 2 años) o 18 Gy (edades ≥ 2 años) tras la reinducción.
La radiación craneal se puede aplicar justo después de la reinducción, siempre que el
paciente se encuentre en buen estado clínico. Los niños menores de un año no deben
recibir radiación craneal, incluso aunque haya afectación inicial del SNC.
Los pacientes con un estado de tipo 3 del SNC (blastos en el LCR, pero número de
células < 5/µl en el LCR, véase el capítulo 4.2.2., página 13) reciben las dos dosis
adicionales de metotrexato por vía intratecal durante la fase de inducción I/a los días
18 y 27. Sin embargo, estos pacientes no deben recibir radiación craneal.
5.3. Afectación testicular inicial
En caso de afectación testicular, no está prevista la orquiectomía. Si, después del
protocolo M, se observa una normalización completa del tamaño de los testículos,
según la exploración física y la ecografía, no se aplica radiación testicular. Si después
del protocolo M sigue habiendo signos clínicos dudosos, hay que realizar una biopsia.
Si se detecta tejido linfomatoso vital, se aplica una radiación testicular de 20 Gy (véase
el capítulo 6.7.2., página 40).
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
16
5.4. Regresión incompleta del tumor
La regresión del tumor en los pacientes con linfoma linfoblástico a menudo es
incompleta. La capacidad para diagnosticar tumor residual depende de la modalidad
de investigación (por ejemplo, radiografía simple o TC). En estudios de BFM
anteriores, sobre todo en pacientes con T-LBL y tumores mediastínicos, la ausencia o
la presencia de tumor residual tras la fase de inducción I/a y I/b no predijeron la
evolución posterior de los pacientes. Por tanto, en caso de regresión incompleta del
tumor, no cabe hablar de consecuencias terapéuticas. Las excepciones son los
escasos pacientes que prácticamente no muestran regresión del tumor, véase más
adelante (capítulo 5.5., página 16).
5.5. Falta de respuesta
Los no respondedores son pacientes con regresión/respuesta volumétrica menor del
35% el día 33, o persistencia de >5% de blastos en el LCR en dicho día. Si se
confirma la falta de respuesta, se debe contar a estos pacientes como fracasos del
tratamiento. Se les puede tratar según protocolos nacionales para LLA de alto riesgo.
También se puede considerar la radiación local.
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
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6. Elementos y directrices terapéuticos
6.1. Directrices generales
Se debe cumplir el protocolo en la medida de lo posible. Hay que evitar las
interrupciones de un elemento terapéutico que ya se haya iniciado, salvo en caso de
infección o toxicidad graves. No existen ajustes previstos para las dosis de fármacos.
Si es necesario, es preferible una demora. Con la descripción de cada elemento
terapéutico se facilitan directrices especiales.
6.2. Directrices para calcular la dosis
6.2.1. Tratamiento sistémico
La posología se basa en la superficie corporal (SC), que se determina antes de cada
elemento terapéutico. Los lactantes reciben una posología reducida de quimioterapia
según la edad:
Edad
nacimiento - ≤ 6
meses
7 - ≤ 12 meses
≥ 1 año
Posología según la SC
2/3 de la dosis calculada
3/4 de la dosis calculada
dosis completa
6.2.2. Tratamiento intratecal
Dosis según la edad. La edad en el momento de administración es el factor
determinante.
Edad
<1 año
1 - ≤ 2 años
2 - ≤ 3 años
≥ 3 años
Metotrexato intratecal (mg)
6
8
10
12
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EURO-LB 02
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Protocolo de inducción I
Prednisona
v.o.
60 mg/m2/d
Vincristina
i.v.
1,5 mg/m2/d (máx. 2 mg)
Daunorubicina
i.v. (1h)
30 mg/m2/d
Asparaginasa E. coli
i.v. (1h)
10000 U/m2/d
Ciclofosfamida
i.v. (1h)
1000 mg/m2/d
Citarabina
75
i.v.
mg/m2/d
6- Mercaptopurina
p.o.
60 mg/m2/d
Metotrexato
*
Sólo en pacientes con
positividad del SNC
*
intrat
Día
1
8
12
15
18
*
21 22 24
27 29 30
33
36
38
41
45
48
52
55
59
62
64
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EURO-LB 02
19
6.3 Protocolo de inducción I
El protocolo de inducción I consiste en
 prefase citorreductora
 fase I/a
 fase I/b
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EURO-LB 02
20
Prefase Citorreductora
Nombre:__________________________________________________________________________________
Fecha de nacimiento: |__|__|.|__|__|.|__|__|
(dd mm aa)
|__|__|mg |__|__|mg |__|__|mg


5
6
7
..... / ..... / .....
Prednisona 60 mg/m²/d, i.v. o v.o. en 3 dosis únicas
4
..... / ..... / .....
Fecha
3
..... / ..... / .....
2
..... / ..... / .....
1
..... / ..... / .....
Día
Superficie corporal: |__|.|__|__|m²
..... / ..... / .....
Altura: |__|__|__|cm
..... / ..... / .....
Peso: |__|__|__|.|__|kg






()
()
()
()

Metotrexato intrat dosis ajustada por la edad
|__|__|mg


Rasburicasa 0,2 mg/kg/d, i.v. (30min)
|__|__| . |__|mg


Observaciones:
____________________
__________________________________________________
______________________________________
__________________________________
Fecha (dd mm aa)
Médico: Nombre
Médico: Firma
Sello del hospital
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6.3.1. Prefase citorreductora
Prednisona 60 mg/m²/d, i.v. o v.o. (en tres dosis únicas), días 1 – 7
Metotrexato en una dosis ajustada por la edad el día 1:
intratecal
Edad
Metotrexato intrat (mg)
<1 año
6
1 - ≤ 2 años
8
2 - ≤ 3 años
10
≥ 3 años
12
postura con la cabeza baja durante al menos 2 horas después
de la aplicación intratecal de metotrexato
¡Atención!: ¡posponer el tratamiento intratecal y la punción
lumbar diagnóstica en caso de síndrome de la vena cava
superior o dificultad respiratoria hasta que se estabilice el
paciente!
Rasburicase 0.2 mg/kg/d, i.v. durante 30 min, los días 1, 2 y 3 el
tratamiento puede prolongarse si esta clínicamente indicado.
Hidratación 3 000 ml/m²/d
Prevención/tratamiento del síndrome de lisis celular aguda:
Para los detalles completos, véase el capítulo 8.1., página 45.
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
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Fase de inducción I/a
Nombre:__________________________________________________________________________________
Fecha de nacimiento: |__|__|.|__|__|.|__|__|
(dd mm aa)
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
30
31
32 33*
34
35
..... / ..... / .....
13
..... / ..... / .....
12
..... / ..... / .....
11
..... / ..... / .....
10
..... / ..... / .....
9
..... / ..... / .....
8
..... / ..... / .....
Fecha
Body Surface: |__|.|__|__|m²
..... / ..... / .....
Día
Height: |__|__|__|cm
..... / ..... / .....
Weight: |__|__|__|.|__|kg
Prednisona
60 mg/m²/d, i.v. o v.o.
en 3 dosis únicas
                    
30 mg/m²/d
15 mg/m²/d
7,5
mg/m²/d
|__|__|mg |__|__|mg |__|__|mg
Vincristina
1,5 mg/m²/d (max. 2 mg), i.v.








|__| . |__|mg
Daunorubicina
30 mg/m²/d, i.v. (1h)
|__|__|mg
Asparaginasa de E. coli
10.000 U/m²/d, i.v. (1h)








|__|__|__|__|__|U
Metotrexato intrat
dosis ajustada por la edad

|__|__|mg
()
()
sólo si hay
positiv. en
el CNS
sólo si hay
positiv. en
el CNS
*
Observaciones:
____________________
__________________________________________________
______________________________________
__________________________________
Fecha (dd mm aa)
Médico: Nombre
Médico: Firma
Sello del hospital
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EURO-LB 02
23
6.3.2. Fase de inducción I/a
Directrices terapéuticas durante la fase de inducción I/a
El calendario de tratamiento durante la fase I/a se modificará sólo en casos
excepcionales, por ejemplo, fiebre alta o toxicidad importante documentada.
Prednisona
60 mg/m²/d, i.v. o v.o. (en 3 dosis únicas), días 8–28
a partir del día 29: disminución durante 3 × 3 días, cada vez con la
mitad de la dosis
Recomendación para la prevención de gastritis/ulceración:
Ranitidina 2 mg/kg/d, i.v. en 2 dosis únicas de 4 mg/kg/d, v.o. en 2
dosis únicas;
reducción de dosis en caso de FG limitado
En caso de dolor abdominal persistente:
Omeprazol 0,25 mg/kg/d, i.v. durante 30 min o 0,5-1 mg/kg/d, v.o. en
2 dosis únicas
Vincristina
1,5 mg/m2/d, i.v. (dosis única máxima 2 mg), días 8, 15, 22, 29
Toxicidad principal: neuropatía periférica, paresia, miopatía
Daunorubicina 30 mg/m2 /d, i.v. durante 1 hora, días 8, 15, 22, 29
 Toxicidad principal: miocardiopatía
 Ecocardiografía antes de la primera y la tercera dosis de
daunorubicina
En caso de disminución significativa y reproducible de la fracción de
eyección con respecto al valor inicial, se debe considerar la omisión
de daunorubicina.
Asparaginasa 10 000 U/m2/d (KYOWA®), i.v. durante 1 hora, días 12, 15, 18, 21,
de E. coli
24, 27, 30, 33
 Toxicidad
principal: alergia, hiperglucemia, pancreatitis,
trombosis, hemorragia
 Se puede administrar una dosis de prueba de 10-50 U
En caso de hipersensibilidad a asparaginasa de E. coli natural:
Se recomienda PEG-asparaginasa 2 500 U/m2/dosis única, i.v.
durante 2 horas:
Si la hipersensibilidad a asparaginasa de E. coli se produce durante
las primeras cuatro dosis, se administrarán dos dosis de PEGasparaginasa con un intervalo de 10 días.
Si le hipersensibilidad a asparaginasa de E. coli natural se produce
durante las dosis 5-7, se administrará una dosis de PEGasparaginasa.
En caso de hipersensibilidad a PEG-asparaginasa, se debe
administrar Erwinia asparaginasa: 20 000 U/m2 i.m. cada dos días
(sustituir dos dosis de E. coli por tres dosis de Erwinia asparaginasa).
Metotrexato
en una dosis ajustada por la edad los días 12 y 33
intratecal
para la afectación inicial del SNC: metotrexato intratecal adicional los
días 18 y 27
Edad
Metotrexato intrat (mg)
<1 año
6
1 - ≤ 2 años
8
2 - ≤ 3 años
Versión nov. 2002
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24
10
≥ 3 años
12
postura con la cabeza baja durante al menos 2 horas después de la
aplicación intratecal de metotrexato.
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
25
Fase de inducción I/b
Nombre:__________________________________________________________________________________
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
64
..... / ..... / .....
37
..... / ..... / .....
Fecha
36
..... / ..... / .....
Altura: |__|__|__|cm
Día
..... / ..... / .....
Peso: |__|__|__|.|__|kg
Fecha de nacimiento: |__|__|.|__|__|.|__|__|
(dd mm aa)
Superficie corporal: |__|.|__|__|m²
Prednisona
i.v. o v.o. en 3 dosis únicas
7,5 mg/m²/d
                          
|__|__|mg
Ciclofosfamida 1.000 mg/m²/d, i.v. (1h)

|__|__|__|__|mg
Citarabina 75 mg/m²/d, i.v.

|__|__|__|mg
6-Mercaptopurina 60 mg/m²/d, v.o



   
   
   
                   
|__|__|__| . |__|mg
Metotrexato intrat
   

dosis ajustada por la edad

|__|__|mg



Observaciones:
____________________
__________________________________________________
______________________________________
__________________________________
Fecha (dd mm aa)
Médico: Nombre
Médico: Firma
Sello del hospital
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26
6.3.3 Fase de inducción I/b
Requisitos para iniciar la fase I/b
en caso de blastos iniciales en la MO o el LCR: < 5% blastos en la MO y ausencia de
blastos en el LCR el día 33*
regresión de al menos el 35% del volumen tumoral*
buen estado general sin infecciones graves
creatinina dentro de los límites normales para la edad
leucocitos
≥ 2 × 109/l
plaquetas
≥ 50 × 109/l
*) Si no se cumplen estos criterios, véase el capítulo 5.5, página 16.
Directrices terapéuticas durante la fase I/b
 Requisitos para iniciar un bloque de citarabina
- leucocitos
> 0.5 × 109/l
- plaquetas
> 30 × 109/l
 Requisitos para la segunda dosis de ciclofosfamida el día 64
- leucocitos
≥ 1 × 109/l
- granulocitos ≥ 0.3 × 109/l
- plaquetas
≥ 50 × 109/l
Si es posible, no se deben interrumpir los bloques de citarabina. No obstante, si hay
que posponer o interrumpir un bloque de citarabina, también se debe suspender la 6mercaptopurina.
Se deben aplicar las dosis omitidas de 6-mercaptopurina hasta alcanzar la dosis total
2
prevista de 1680 mg/m2
).
Ciclofosfamida
1 000 mg/m2/d, i.v. durante 1 hora, días 36 y 64
 Toxicidad principal: cistitis hemorrágica, supresión de
mielon
 Hidratación y profilaxis de la cistitis hemorrágica: 3 000
ml/m2 líquido/24 h
MESNA (Uromitexan®) 400 mg/m2, i.v., antes y 48 horas
después del comienzo de cada infusión de ciclofosfamida
Furosemida 0.5 mg/kg, i.v., 6 horas y 12 horas después de la
ciclofosfamida, si es necesario
 Comprobar el balance de líquidos
Citarabina
75 mg/m2/d, i.v. en 4 bloques durante 4 días cada uno, días:
38, 39, 40, 41; 45, 46, 47, 48; 52, 53, 54, 55; 59, 60, 61, 62
60 mg/m²/d, v.o., días 36 – 63 (28 días en total)
Las dosis omitidas de 6-mercaptopurina se deben aplicar hasta
alcanzar la dosis total acumulada prevista de 1 680 mg/m2 (28 ×
2
)
Administración: en ayunas, por la noche, sin leche
en una dosis ajustada por la edad paralela a la primera dosis de
citarabina en el bloque 2 (día 45) y 4 (día 59)
Edad
Metotrexato intrat (mg)
6-Mercaptopurina
Metotrexato
intratecal
<1 año
6
1 - ≤ 2 años
8
2 - ≤ 3 años
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27
10
≥ 3 años
12
postura con la cabeza baja durante al menos 2 horas después
de la aplicación intratecal de metotrexato.
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
28
Protocol M
6-Mercaptopurina
v.o.
25 mg/m2/d
Metotrexato
i.v. (24h)
5 g/ m2
Ácido folínico
i.v.
15 mg/m2
a las 42, 48 y 54 horas del
inicio de la infusión del MTX
Metotrexato
intrat
Día
1
8
15
22
29
36
43
50
56
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
29
Protocolo M
Nombre:__________________________________________________________________________________
Fecha de nacimiento: |__|__|.|__|__|.|__|__|
 



39-49
50


 
53-55
56
..... / ..... / .....

52
..... / ..... / .....

51
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....

..... / ..... / .....

38
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
  
37
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
6-Mercaptopurina
36
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
Fecha
Superficie corporal: |__|.|__|__|m²
10
11-21
22
23
24
25-35
9
..... / ..... / .....
Altura: |__|__|__|cm
1
2-7
8
..... / ..... / .....
Peso: |__|__|__|.|__|kg
Día
..... / ..... / .....
(dd mm aa)
25 mg/m²/d,
v.o., por la noche



|__|__| . |__|mg
Metotrexato en dosis altas
5 g/m², i.v. (24h)
|__|__| . |__|__|__|g



Rescate con Ácido folínico 15 mg/m², i.v.
a las 42, 48 y 54 horas del inicio de la infusión del MTX

Rellene los espacios en blanco en la tabla siguiente
Metotrexato intrat
dosis ajustada por la edad
|__|__|mg
Hora
después de
iniciar infusión
de MTX
0
24
(36)
42
48
54
Más tarde

1er MTX en altas dosis
Concentración
de MTX
(µmol/l)
Tiempos de creatinina de
Rescate con
límite superior de la
Ácido Folínico (mg)
normalidad
Rescate con ácido folínico después de las 54 horas:
 no  sí

Tiempos de creatinina de
límite superior de la
normalidad




Rescate con
Ácido Folínico
(mg)
Rescate con ácido folínico después de las 54 horas:
 no  sí
Concentración
de MTX
(µmol/l)
Tiempos de creatinina de
límite superior de la
normalidad





3er MTX en altas dosis
2º MTX en altas dosis
Concentración
de MTX
(µmol/l)

4º MTX en altas dosis
Rescate con
Ácido Folínico
(mg)
Rescate con ácido folínico después de las 54 horas:
 no  sí
Concentración Tiempos de creatinina de
Rescate con
de MTX
límite superior de la
Ácido Folínico (mg)
(µmol/l)
normalidad
Rescate con ácido folínico después de las 54 horas:
 no  sí
Observaciones:
____________________
__________________________________________________
______________________________________
__________________________________
Fecha (dd mm aa)
Médico: Nombre
Médico: Firma
Sello del hospital
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
30
6.4. Protocolo M
El protocolo M se inicia dos semanas después de finalizar el protocolo I.
Requisitos para iniciar el protocolo M
Buen estado general sin infecciones graves
función renal dentro de los límites normales para la edad
GOT/GPT
≤ 5x límite superior de la normalidad (LSN), bilirrubina normal
leucocitos
≥ 1.5 x 109/l
plaquetas
≥ 50 x 109/l
Requisitos para metotrexato en dosis altas 5 g/m²
 Ausencia de infección, de diarrea y de mucositis
 Función renal dentro de límites normales corregida respecto a la edad
 Ausencia de derrames
 SGOT/SGPT ≤ 5x límite superior de la normalidad para la edad, bilirrubina dentro
de límites normales corregidos respecto a la edad
Interacciones farmacológicas
Los fármacos que afectan a la función renal, por ejemplo, los aminoglucósidos, pueden
disminuir la depuración de metotrexato y causar toxicidad general. A causa de las
interacciones en el metabolismo del metotrexato, no se debe administrar trimetoprimasulfametoxazol durante al menos 6 días antes de iniciar el tratamiento con
metotrexato, y se debe reanudar sólo después de finalizar dicho tratamiento.
6-Mercaptopurina 25 mg/m2/d, v.o., durante 56 días
Administración: en ayunas, por la noche, sin leche
Metotrexato en
5 g/m2/d, i.v., durante 24 horas, días 8, 22, 36, 50
dosis altas
Toxicidad principal: mucositis, dermatitis, nefrotoxicidad
 Para el calendario de la administración de metotrexato,
véanse los capítulos 6.4.1. a 6.4.3., página 31 y Apéndice
página 104
Ácido folínico
15 mg/m², i.v., 42, 48, 54 horas después de iniciar la infusión
de metotrexato
Metotrexato
En una dosis ajustada por la edad 2 horas después de iniciar la
intratecal
infusión de metotrexato (véase también más arriba) los días 8,
22, 36, 50
Edad
Metotrexato intrat (mg)
<1 año
6
1 - ≤ 2 años
8
2 - ≤ 3 años
10
≥ 3 años
12
postura con la cabeza baja durante al menos 2 horas después de
la aplicación intratecal de metotrexato.
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
31
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EURO-LB 02
32
6.4.1. Método de administración de metotrexato en dosis altas 5 g/m²
 Para una descripción detallada, véase el apéndice "Esquema terapéutico de
metotrexato en dosis altas", página 60.
Prehidratación
 2 ml/kg/1 hora
NaHCO3 al 8,4%
 2 ml/kg/1 hora
agua destilada
seguido de:
 500 ml de NaCl al 0,45% / Dex al 5%
+ 40 ml de NaHCO3 al 8,4%
+ 10 ml de KCl al 7,45% durante un mínimo de 2 horas
con el fin de conseguir un pH ≥ 7 y una diuresis ≥ 100 ml/m2/h
Infusión de metotrexato
 10% de la dosis de metotrexato en infusión continua de carga de Dex al 5%
durante 30 minutos
 90 % de la dosis de metotrexato en infusión intravenosa continua durante 23 ½
horas
 + 3 000 ml/m2
NaCl al 0,45% / Dex al 5%
+ 180 ml/m2
NaHCO3 al 8,4%
+ 90 ml/m2
KCl al 7,45%
Hidratación
Después de la infusión de metotrexato en dosis altas, se mantiene la hidratación
durante 48 horas más:
 3 000 ml/m2/24 horas
NaCl al 0,45% / Dex al 5%
 180 ml/m2/24 horas
NaHCO3 al 8,4%
 90 ml/m2/24 horas
KCl al 7,45%
 comprobar el balance de líquidos cada 12 horas
 comprobar en cada micción el pH urinario con tiras
 si el pH urinario es < 7,0, administrar 2 ml/kg de NaHCO3 y 2 ml/kg de agua
destilada, i.v. (30 min)
6.4.2. Rescate con ácido folínico racémico
Es importante señalar que para este calendario el rescate con ácido folínico se inicia
muy tarde y es breve (3 dosis en casos de excreción normal de metotrexato). Por
tanto, el ácido folínico se debe administrar por vía intravenosa para que el
rescate sea óptimo.
Las concentraciones plasmáticas de metotrexato se determinan a las 24, (36), 42, 48 y
54 del comienzo de la infusión de este fármaco. En la tabla siguiente se muestran las
concentraciones plasmáticas previstas de metotrexato. El rescate con ácido folínico se
inicia a las 42 horas del comienzo de la infusión de metotrexato. Hay que administrar
por vía intravenosa 15 mg/m2 de ácido folínico a las 42, 48 y 54 horas del inicio de la
infusión de metotrexato, como se puede ver en la tabla siguiente.
Intervalo
Concentración Determinación Concentración
Dosis de
desde el inicio sérica de
de la
plasmática
ácido
del
creatinina
concentración prevista de
folínico
metotrexato
de
metotrexato
metotrexato
24 horas
Sí
Sí
< 150 µmol/l
36 horas
(sí)
< 3 µmol/l
42 horas
Sí
< 1 µmol/l
15 mg/m² i.v.
48 horas
Sí
Sí
< 0.4 µmol/l
15 mg/m² i.v.
54 horas
Sí
< 0.25 µmol/l
15 mg/m² i.v.
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
33
El rescate con ácido folínico se interrumpe después de 54 horas y ya no son
necesarias más mediciones de las concentraciones plasmáticas de metotrexato si la
concentración plasmática de este fármaco a las 54 horas del inicio de su infusión es
<0,25 µmol/l.
En caso de que la concentración sérica de metotrexato al final de la infusión de dosis
altas (hora 24) exceda de 150 µmol/l o exista un incremento significativo de la
concentración sérica de creatinina en comparación con el valor basal, se recomienda
determinar la concentración sérica de metotrexato a las 36 horas. Si dicha
concentración excede de 3 µmol/l:
 administrar inmediatamente 30 mg/m2 i.v. de ácido folínico
 procurar procesar cuanto antes la concentración de metotrexato obtenida a
las 42 horas para poder ajustar las dosis de rescate de ácido folínico en caso
de incremento persistente de las concentraciones de metotrexato según la
tabla siguiente.
6.4.3. Alteración de la excreción de metotrexato
Cabe esperar alteración de la excreción de metotrexato en caso de:
 diarrea que comienza durante la infusión de metotrexato
 vómitos intensos durante la infusión de metotrexato
 aumento significativo de la concentración sérica de creatinina 24 horas
después del inicio de la infusión de metotrexato en comparación con el
periodo basal
 concentración sérica de metotrexato > 150 µmol/l al final de la infusión (24
horas del comienzo de la infusión de metotrexato)
En caso de alteración de la excreción de metotrexato:
 aumentar la hidratación a 4 500 ml/m2/24 h
 alcalinizar la orina (pH >7,0)
 mantener un equilibrio estricto entre el aporte y el gasto de líquidos
determinar la concentración sérica de metotrexato a las 36 horas Si dicha
concentración excede de 3 µmol/l, administrar inmediatamente 30 mg/m 2 i.v.
de ácido folínico. Procurar procesar cuanto antes la concentración de
metotrexato obtenida a las 42 horas para poder ajustar las dosis de rescate
de ácido folínico en caso de incremento persistente de las concentraciones
de metotrexato.
Si la concentración plasmática de metotrexato a las 42, 48 o 54 horas del inicio de la
infusión de este fármaco supera el intervalo normal para el tiempo, aumentar el ácido
folínico de rescate según la pauta siguiente. Mantener el rescate de ácido folínico y
determinar la concentración plasmática de metotrexato cada 6 hasta que sea <0,25
µmol/l.
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Concentración plasmática de metotrexato
µmol/l
0.25 - 1 >1 - 2
>2 - 3
>3 – 4
>4 - 5
mol/l
2.5x10-7 >1x10-6 - >2x10-6 - >3x10-6 - >4x10-6 - 1x10-6 2x10-6
3x10-6
4x10-6
5x10-6
Rescate
15
30 mg/m² 45 mg/m² 60 mg/m² 75 mg/m²
con ácido mg/m²
i.v. c6h
i.v. c6h
i.v. c6h
i.v. c6h
folínico
i.v. c6h
>5
>5x10-6 mol
mg de ácido
folínico i.v.
c6h =
concentración
plasmática de
metotrexato [µmol/l]
× peso corporal [kg]
*
Si se dispone de ella,
considerar el uso de
carboxipeptidasa-G2.
(*) Precaución: Usar una infusión continua de preparado de ácido folínico durante 1
hora para evitar la hipercalcemia.
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Reinducción en el protocolo II
Dexametasona
10
p.o.
mg/m2/d
Vincristina
i.v.
1,5 mg/m2/d (máx 2 mg)
Doxorubicina
i.v. (1h)
30 mg/m2/d
Asparaginasa de E. coli.
10.000
i.v. (1h)
U/m2/d
Ciclofosfamida
i.v. (1h)
1.000 mg/m2/d
Citarabina
i.v.
75 mg/m2/d
6-Tioguanina
v.o.
60 mg/m2/d
Metotrexato
intrat
Día
1
8
11
15
18
22
29
36 38
45
49
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36
Reinducciones fase II/a
Nombre:__________________________________________________________________________________
Fecha de nacimiento: |__|__|.|__|__|.|__|__|
Dexametasona
10 mg/m²/d, i.v. o v.o. en 3 dosis únicas
|__|__|mg
|__|__|mg
2,5 mg/m²/d
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
29
30
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
28
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
27
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
5 mg/m²/d
26
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
25
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
24
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....

                   
23
..... / ..... / .....
22
..... / ..... / .....
21
..... / ..... / .....
20
..... / ..... / .....
19
..... / ..... / .....
18
..... / ..... / .....
17
..... / ..... / .....
16
..... / ..... / .....
7
Superficie corporal: |__|.|__|__|m²
8
9 10 11 12 13 14 15
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
Fecha
..... / ..... / .....
6
..... / ..... / .....
Altura: |__|__|__|cm
1
2
3
4
5
..... / ..... / .....
(dd mm aa)
Peso: |__|__|__|.|__|kg
Día
1,25 mg/m²/d
|__|__|mg
Vincristina 1,5 mg/m²/d (max. 2 mg), i.v.
|__| . |__|mg
Doxorubicina 30 mg/m²/d, i.v. (1h)
|__|__|__| . |__|mg










Asparaginasa de E. coli
10.000 U/m²/d, i.v. (1h)








|__|__|__|__|__|U
Observaciones:
____________________
__________________________________________________
______________________________________
__________________________________
Fecha (dd mm aa)
Médico: Nombre
Médico: Firma
Sello del hospital
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37
6.5. Protocolo de reinducción II
El protocolo II se inicia dos semanas después del protocolo M y consta de fase II/a y
fase II/b.
6.5.1. Fase II/a
Requisitos para iniciar el protocolo II/a
Buen estado general sin infecciones graves infections
leucocitos
≥ 2,5 x 109/l
granulocitos
≥ 1 x 109/l
plaquetas
≥ 100 x 109/l
Directrices terapéuticas en la fase II/a
En caso de neuropatía grave se puede omitir la vincristina.
En caso de recuperación insuficiente de los leucocitos (leucocitos < 0,5 x 109/l o
granulocitos < 0,2 x 109/l), se pueden posponer las dosis de doxorubicina/vincristina
hasta la recuperación del recuento.
Dexametasona
Vincristina
Doxorubicina
Asparaginasa de
E. coli
10 mg/m2/d, i.v. o v.o. (en 3 dosis únicas), días 1 - 21
a partir del día 22: disminución durante 3 × 3 días, cada vez con
la mitad de la dosis
Recomendación para la prevención de gastritis/ulceración:
Ranitidina 2 mg/kg/d, i.v. en dos dosis únicas o 4 mg/kg/d, v.o. en
dos dosis únicas;
Reducción de la dosis en caso de FG limitada
En caso de dolor abdominal persistente:
Omeprazol 0.25 mg/kg/d, i.v. durante 30 min o 0,5-1 mg/kg/d, v.o.
en dos dosis únicas
1,5 mg/m2/ d, i.v. (dosis única máxima de 2 mg), días 8, 15, 22,
29
30 mg/m2/d, i.v. durante 1 hora, días 8, 15, 22, 29
 Toxicidad principal: miocardiopatía
 Ecocardiografía antes de la primera y la tercera dosis de
doxorubicina
En caso de disminución significativa y reproducible de la fracción
de eyección en comparación con el valor inicial, se puede
considerar la omisión de doxorubicina.
10 000 U/m2/d (KYOWA®), i.v. durante 1 hora, días 8, 11, 15, 18
 Toxicidad principal: alergia, hiperglucemia, pancreatitis,
trombosis, hemorragia
 Se puede administrar una dosis de prueba de 10-50 U
En caso de hipersensibilidad a asparaginasa de E. coli natural:
Se recomienda PEG-asparaginasa 2 500 U/m2/dosis única, i.v.
durante 2 horas:
En caso de hipersensibilidad a PEG-asparaginasa, se debe
administrar Erwinia asparaginasa: 20 000 U/m2 i.m. cada dos días
(sustituir dos dosis de E. coli por tres dosis de Erwinia
asparaginasa).
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EURO-LB 02
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Reinducciones fase II/b
Nombre:__________________________________________________________________________________
Fecha de nacimiento: |__|__|.|__|__|.|__|__|
dosis ajustada por la edad
47
48








49
..... / ..... / .....
46
..... / ..... / .....
45
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
44
..... / ..... / .....

43


|__|__|__|mg
6-Tioguanina 60 mg/m²/d, v.o.
|__|__|mg
..... / ..... / .....

|__|__|__|__|mg
Citarabina 75 mg/m²/d, i.v.
|__|__|__| . |__|mg
Metotrexato intrat
Superficie corporal: |__|.|__|__|m²
39
40
41
42
..... / ..... / .....
Ciclofosfamida 1.000 mg/m²/d, i.v. (1h)
38
..... / ..... / .....
Fecha
..... / ..... / .....
..... / ..... / .....
Altura: |__|__|__|cm
36
37
..... / ..... / .....
(dd mm aa)
Peso: |__|__|__|.|__|kg
Día




















Observaciones:
____________________
__________________________________________________
______________________________________
__________________________________
Fecha (dd mm aa)
Médico: Nombre
Médico: Firma
Sello del hospital
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EURO-LB 02
39
6.5.2. Fase II/b
Requisitos para iniciar la fase II/b
buen estado general sin infecciones agudas
creatinina dentro de límites normales (corregida respecto a la edad)
leucocitos
≥ 2 × 109/l
granulocitos
≥ 0,5 × 109/l
plaquetas
≥ 50 × 109/l
Directrices terapéuticas durante la fase II/b
Los requisitos para iniciar un bloque de citarabina son:
leucocitos ≥ 0,5 × 109/l
plaquetas ≥ 30 × 109/l
Si es posible, no se deben interrumpir los bloques de citarabina. No obstante, si hay
que posponer o interrumpir un bloque de citarabina, también se debe suspender la 6tioguanina. Las dosis omitidas de 6-tioguanina se deben administrar hasta alcanzar la
dosis acumulada prevista de 840 mg/m2.
Ciclofosfamida
Citarabina
6-Tioguanina
Metotrexato
intratecal
1 000 mg/m²/d, i.v. durante 1 hora, día 36
 Toxicidad principal: cistitis hemorrágica, supresión del
mielon
 Hidratación y profilaxis de la cistitis hemorrágica:
3 000 ml/m2 de líquido/24 h
MESNA (Uromitexan®) 400 mg/m2 i.v., antes y 4 y 8 horas
después del comienzo de la infusión de ciclofosfamida
Furosemida 0,5 mg/kg, i.v., 6 y 12 horas después de la
ciclofosfamida, si es necesario
 comprobar el balance de líquidos
75 mg/m²/d, i.v. (en dos bloques durante 4 días cada uno)
 días 38, 39, 40, 41
 días 45, 46, 47, 48
60 mg/m²/d, v.o., días 36 - 49, en total 14 días
Administración: en ayunas, por la noche, sin leche
En una dosis ajustada por la edad, al mismo tiempo que la
primera dosis de citarabina en el bloque 1 (día 38) y el bloque 2
(día 45)
Edad
Metotrexato intrat (mg)
<1 año
6
1 - ≤ 2 años
8
2 - ≤ 3 años
10
≥ 3 años
12
postura con la cabeza baja durante al menos 2 horas después
de la aplicación intratecal de metotrexato.
Versión nov. 2002
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40
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41
6.6. Tratamiento de mantenimiento
El tratamiento de mantenimiento se inicia para los pacientes con enfermedad en
estadio I o II 2 semanas después de finalizar el protocolo de reinducción II.
Los pacientes reciben tratamiento de mantenimiento hasta 24 meses en total
calculados a partir del primer día de la prefase de citorreducción.
Requisitos para iniciar el tratamiento de mantenimiento
Ausencia de enfermedad progresiva
buen estado general sin infecciones agudas
leucocitos
≥ 1 × 109/l
granulocitos
≥ 0,2 × 109/l
plaquetas
≥ 50 × 109/l (tendencia creciente)
6.6.1. Control del tratamiento
6-Mercaptopurina 50 mg/m2/d, v.o., una vez al día
Administración: en ayunas, por la noche, sin leche
Metotrexato
20 mg/m2, v.o., una vez a la semana
Administración: por la noche, sin leche



Hemograma completo una vez a la semana
Los leucocitos determinan el control del tratamiento
Directrices para calcular la dosis
Leucocitos x 109/l
<1
1–2
2–3
>3
Linfocitos < 0.3
% de dosis de 6-mercaptopurina/metotrexato
0
50
100
up to 150
50
Profilaxis de Pneumocystis carinii con trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMZ): 5
mg/kg/d TMP, v.o. en dos dosis únicas durante dos días seguidos, por ejemplo, en el
fin de semana, con el máximo intervalo posible hasta la dosis de metotrexato
6.6.2. Interrupción del tratamiento de mantenimiento
El tratamiento de mantenimiento se debe interrumpir en caso de:
 Infecciones
 Toxicidad hepática de grado 3: bilirrubina > 3 × límite superior de la normalidad
 Diarrea crónica
 Alteraciones pulmonares radiológicas (neumonitis por metotrexato)
6.7. Radioterapia
6.7.1. Radiación craneal
Indicación para la radiación craneal y dosis
La radiación craneal se aplica sólo a los pacientes con enfermedad inicial en el SNC.
Para los criterios de positividad en el SNC, véase el capítulo 4.2.2. página 13. Los
pacientes con positividad en el SNC reciben radiación craneal en una dosis
proporcional a la edad.
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EURO-LB 02
Edad
dosis de radiación
craneal
42
< 1 año
ausencia
craneal
de
≥ 1 y < 2 años ≥ 2 años
radiación 12 Gy
18 Gy
Nota: los niños menores de un año no deben recibir radiación craneal, aunque
padezcan enfermedad inicial en el SNC.
Cronología de la radiación
La radiación craneal se puede administrar justo después de la reinducción, siempre
que el paciente se encuentre en un buen estado clínico. Al principio de la radiación
craneal no debe haber signos de trastorno del sistema nervioso central.
Técnica de la radioterapia
La radiación craneal se aplica con un acelerador lineal o un aparato de telecobalto-60
de alto voltaje. Hay que procurar una reproducibilidad exacta de la aplicación diaria,
por ejemplo, con una técnica de máscara. La radiación del SNC debe abarcar todo el
neurocráneo, incluidas las dos primeras vértebras cervicales (C1 y C2), el espacio
retrobulbar y toda la base del cráneo, la fosa craneal media inclusive. Esto implica el
uso de pantallas individuales y la realización de un disparo de verificación de campo.
La distribución de la dosis durante la radioterapia debe ser homogénea. Hay que
irradiar todos los campos en cada aplicación. La dosis única diaria es de 1,5 Gy. Esta
se administra en cinco aplicaciones a la semana hasta que se administra la dosis total.
En el caso de los niños de uno a dos años de edad, cabe considerar una radiación
hiperfraccionada (2 × 0,8 Gy o 2 × 1.0 Gy). Se recomienda la dexametasona (15
mg/m2/d) para las cefaleas inducidas por la radiación.
6.7.2. Radiación testicular
La radiación testicular se administra sólo a pacientes con tejido linfomatoso vital
detectado mediante biopsia después de la quimioterapia (véase el capítulo 5.3., página
15). Hay que aplicar una dosis total de 20 Gy en dosis diarias únicas de 2,0 Gy cinco
veces a la semana. Se recomienda utilizar electrones rápidos de una energía que
tenga en cuenta el tamaño y la localización de los testículos. La radiación testicular se
puede aplicar después del diagnóstico de tejido linfomatoso vital.
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
43
7. Fármacos
Este capítulo expone los efectos secundarios específicos más importantes de
principios activos. Dichos efectos están relacionados con la dosis administrada en el
protocolo y son conformes al conocimiento y la experiencia actuales. La lista también
incluye interacciones importantes de estos medicamentos con otros fármacos, que
pueden aumentar o disminuir el efecto del fármaco. Se trata sólo de directrices y el
médico encargado del tratamiento tiene la responsabilidad de conocer en detalle el
perfil de toxicidad completo de cada uno de los medicamentos. A continuación, sólo se
señalan algunas de las posibles interacciones. Los datos sobre estabilidad de los
fármacos se basan en la información de los fabricantes, pero en algunos casos esto se
sobrepasa siempre que el fármaco se prepare en condiciones estrictamente asépticas.
El médico encargado del tratamiento es responsable del todas las sustancias
administradas.
Asparaginasa (KYOWA®)
Formulación
10 000 U para reconstitución.
Conservación
A temperatura ambiente.
Estabilidad
2 años. Solución reconstituida 6 horas.
Administración
Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes.
Interacción
Potenciación de los efectos de la vincristina.
Toxicidad
Alergia, hiperglucemia, pancreatitis, trombosis, hemorragia,
toxicidad hepática, diarrea, encefalopatía, alteraciones del EEG,
trastorno de la vigilancia, defectos renales, hipotiroidismo pasajero e
hipoparatiroidismo.
Dosis de prueba: se recomienda una dosis de prueba de 10-50 U.
Ciclofosfamida
Formulación
Viales de 100 mg, 200 mg, 500 mg y 1 g vials para reconstitución.
Conservación
A temperatura ambiente.
Estabilidad
Los viales no reconstituidos son estables durante cinco años a
temperatura ambiente. Una solución de ciclofosfamida parece
químicamente estable durante al menos 28 días cuando se
conserva a 4°C. La solución reconstituida (20 mg/ml) se debe utilizar
en un plazo de 8 horas cuando se conserva a temperatura
ambiente.
Administración
Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes.
Interacción
Ciclofosfamida más anfotericina B: hipotensión, broncospasmo
Ciclofosfamida más insulina:
potenciación de los efectos
de la insulina
Ciclofosfamida más narcóticos:
potenciación de los efectos
de los narcóticos
Toxicidad
Cistitis hemorrágica, mielodepresión, náuseas, vómitos, alopecia,
retención de líquidos, defectos renales, esterilidad, segundas
neoplasias malignas como leucemia o cáncer de vejiga,
cardiotoxicidad, disgeusia, SIHAD, anafilaxia.
Citarabina
Formulación
Conservación
Estabilidad
Viales con polvo liofilizado de 100 mg de citarabina. Se dispone de
otros preparados. ARA-cell®: solución con 20 mg/ml, 50 mg/ml, 100
mg/ml.
A temperatura ambiente.
Alexan® es estable durante tres años por debajo de 15°C. Los viales
de Cytosar/ARA-cell® son estables durante tres años a temperatura
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
Administración
Toxicidad
Daunorubicina
Formulación
Conservación
Estabilidad
Administración
Interacción
Toxicidad
Dexametasona
Formulación
Conservación
Administración
Toxicidad
Doxorubicina
Formulación
Conservación
Estabilidad
Administración
44
ambiente. La solución reconstituida (dextrosa al 5% o solución
salina al 0,9%) y es estable durante 7 días.
Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes.
Supresión de la médula ósea, infiltración de las mucosas, náuseas,
vómitos, ulceración bucal, fiebre, artralgias, diarrea, ulceración
hemorragia, alopecia y síndrome pseudogripal.
En dosis superiores (3 000 mg/m2) se puede producir toxicidad
cerebelosa. También puede ser más grave la toxicidad digestiva,
con diarrea, mucositis y vómitos. La toxicidad pulmonar es poco
frecuente, pero puede haber disnea sin explicación. La conjuntivitis
puede ser molesta, pero se puede evitar con el uso regular de
colirios de prednisolona.
Viales con 20 mg en polvo.
Temperatura ambiente.
El polvo, tres años a temperatura ambiente. La solución
reconstituida es estable durante 24 horas a temperatura ambiente y
durante 48 horas en un frigorífico. ¡Hay que proteger de la luz a las
soluciones durante el almacenamiento!
Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes.
Disminución de los efectos de algunos antibióticos.
Cardiotoxicidad aguda y crónica con miocardiopatía, necrosis local
si hay extravasación, supresión de la médula ósea, ulceración de las
mucosas, náuseas, vómitos y alopecia.
Comprimidos de 5 mg. También se dispone de un preparado
intravenoso.
Temperatura ambiente.
Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes.
Obesidad, hirsutismo, retención de sal y de líquidos, hipertensión,
irritabilidad, glucosuria e hiperglucemia, pancreatitis, crisis
comiciales e inestabilidad mental.
Viales con 10 mg o 50 mg en solución (2 mg/ml).
Viales con 10 mg, 50 mg y 150 mg en polvo.
Solución a 2-8°C en el frigorífico.
El polvo se puede conservar a temperatura ambiente.
El polvo, 4 años a temperatura ambiente. La solución, 18 meses en
el frigorífico. La solución reconstituida (100 μg/ml) en dextrosa al 5%
o solución salina al 0,9% es estable durante 24 horas a temperatura
ambiente y durante 48 horas cuando se conserva en el frigorífico a
2-8°C, pero siempre que se manipule en condiciones asépticas es
estable durante 28 días a 2-6°C en la nevera (protegida de la luz).
Las soluciones se deben proteger de la luz durante la conservación
y la administración a menos que la concentración sea > 500 µg/ml y
se prepare recientemente. La fotodegradación puede ser importante
en concentraciones inferiores a 100 μg/ml si la solución se expone a
la luz.
Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes.
El fármaco se debe mezclar con dextrosa al 5%. Hay que evitar el
contacto prolongado con soluciones de pH alcalino, pues esto
provoca la hidrólisis del fármaco. Por tanto, la doxorubicina se debe
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EURO-LB 02
Interacción
Toxicidad
Ácido folínico
Formulación
Conservación
Reconstitución
Estabilidad
Administración
Toxicidades
45
infundir a través de una luz distinta de las soluciones alcalinas tras
la administración de metotrexato.
Doxorubicina más anfotericina B: potenciación de los efectos de
doxorubicina.
Cardiotoxicidad aguda y crónica con miocardiopatía, necrosis local
si hay extravasación, supresión de la médula ósea, ulceración de las
mucosas, náuseas, vómitos y alopecia.
Polvo liofilizado, 3 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg y 100 mg por vial.
Comprimidos de 5 mg, 10 mg, 15 mg y 25 mg.
Temperatura ambiente.
Reconstituir cada vial con agua estéril para inyectables, a fin de
conseguir una concentración final de 10 mg/ml. No se dispone de
datos sobre la compatibilidad con KCl y la incompatibilidad con
NaHCO3.
Se debe desechar la solución reconstituida después de 8 horas.
Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes.
Reacciones alérgicas (exantema, prurito y eritema).
6-Mercaptopurina
Formulación
Comprimidos de 50 mg.
Conservación
Temperatura ambiente.
Estabilidad
5 años.
Administración
Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes.
Interacción
Alopurinol: aumento de la biodisponibilidad.
Toxicidad
Mielodepresión,
náuseas,
vómitos,
estomatitis,
diarrea,
hepatotoxicidad, hiperuricemia con nefropatía, fiebre por fármacos,
exantema, pancreatitis.
Metotrexato
Formulación
Conservación
Estabilidad
Administración
Interacción
Viales mezclados preparados con las siguientes dosis:
2,5 mg en 1 ml
200 mg en 8 ml
5 mg en 2 ml
500 mg en 20 ml
25 mg en 1 ml
1 g en 40 ml
50 mg en 2 ml
5 g en 200 ml
100 mg en 4 ml
1 g en 10 ml y 5 g en 50 ml (hipertónica requiere dilución)
Los viales contienen cloruro sódico e hidróxido sódico ajustados a
un pH de aprox. 8,5; no contiene conservantes.
Temperatura ambiente.
Solución de 25 mg/ml, 3 años, otras concentraciones, dos años a
temperatura ambiente. Los fabricantes no recomiendan volver a
utilizar la inyección de metotrexato, pero siempre que se manipule
en condiciones asépticas es estable durante 28 días a 2-6°C en el
frigorífico (protegida de la luz). Las soluciones de 1-10 mg/ml en
dextrosa al 5% o 1,25-12,5 mg/ml en solución salina al 0,9% son
estables durante 28 días a 4°C en, por ejemplo, bolsas de PVC, PP,
PE y poliisopreno.
Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes.
Potenciación de los efectos del metotrexato:
antirreumáticos no esteroideos, algunos antibióticos, probenecida,
fenitoína, barbitúricos, vitamina A y C, teofilina, asparaginasa
(dudoso), salicilatos.
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Toxicidad
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Reducción de los efectos del metotrexato:
ácido folínico, asparaginasa (dudoso), alopurinol, glucocorticoides,
bencilpenicilina, alcaloides de la vinca, infusión de timidilato.
Neurotoxicidad, mucositis, disfunción hepática, depresión de la
médula ósea, insuficiencia renal, inflamación de las mucosas,
ulceración y hemorragia. Además de los efectos secundarios
asociados a este fármaco, los efectos de la administración intratecal
consisten en cefalea, rigidez cervical, náuseas y vómitos, confusión
y crisis comiciales.
PEG-asparaginasa
Formulación
3 750 U/ml (concentración: 750 U/ml)
Conservación
4 años en el frigorífico a 2-8°C. No agitar ni congelar (pérdida de
actividad).
La solución reconstituida (100 ml de NaCl al 0,9% o dextrosa al 5%)
preparada en condiciones validadas y estrictamente asépticas es
estable durante 4 horas a temperatura ambiente y durante hasta
tres días cuando se conserva en la nevera (¡atención!: no se debe
interrumpir el frío; manipulación más favorable: conservar durante
hasta 4 horas a temperatura ambiente). No se debe utilizar la
solución reconstituida si se conserva durante más de 48 horas a
temperatura ambiente, si ésta turbia o ha precipitado.
Administración
Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes.
Toxicidad
Alergia, hiperglucemia, pancreatitis, trombosis, hemorragia,
toxicidad hepática, diarrea, encefalopatía, alteraciones en el EEG,
trastorno de la vigilancia, defectos renales, hipotiroidismo transitorio
e hipoparatiroidismo.
Prednisona
Formulación
Conservación
Administración
Toxicidad
Tioguanina
Formulación
Conservación
Estabilidad
Administración
Toxicidad
Vincristina
Formulación
Conservación
Estabilidad
Administración
Toxicidad
Comprimidos de 1 mg, 5mg, 20 mg, 50 mg
Temperatura ambiente.
Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes.
Obesidad, hirsutismo, retención de sal y de líquidos, hipertensión,
irritabilidad, glucosuria e hiperglucemia, pancreatitis, crisis
comiciales e inestabilidad mental.
Comprimidos de 40 mg
Temperatura ambiente.
5 años.
Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes.
Mielodepresión,
náuseas,
vómitos,
estomatitis,
diarrea,
hepatotoxicidad, hiperuricemia con nefropatía, fiebre por fármacos,
exantema, pancreatitis.
Viales con 1 mg, 2 mg, 5mg en solución (1 mg/ml).
A 2-8°C en el frigorífico.
2 años.
Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes.
Neuropatía periférica, paresia, miopatía, fiebre, dolor neurálgico,
estreñimiento, íleo paralítico, síndrome de HAD inadecuada,
convulsiones cerebrales, mielodepresión, alopecia, complicaciones
cardiovasculares, fotosensibilización, cefalea, disfagia, poliuria,
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disuria, disfunción de pares craneales, raro: atrofia del nervio óptico
con ceguera.
Fármacos intratecales
Obsérvense los detalles del disolvente idóneo para el fármaco para uso intratecal.
Metotrexato
Formulación
Conservación
Estabilidad
Administración
Toxicidad
Viales mixtos preparados de 5 mg/2 ml o 25 mg/ml sin
conservante.
Los viales contienen cloruro sódico e hidróxido sódico ajustados a
un pH de aprox. 8,5; no contienen conservantes.
Temperatura ambiente.
Solución de 25 mg/ml, 3 años, otras concentraciones, dos años a
temperatura ambiente.
La dosis depende de la edad. Véase el capítulo 6, página 17 y
siguientes
Los efectos de la administración intratecal consisten en cefalea,
rigidez cervical, letargo, náuseas y vómitos, confusión y crisis
comiciales.
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48
8. Tratamiento complementario
El tratamiento complementario es primordialmente responsabilidad del médico
encargado de la medicación. En este capítulo sólo se dan recomendaciones para el
tratamiento de los pacientes en determinadas situaciones.
8.1. Síndrome de lisis celular aguda
Cuando mueren las células linfomatosas, se liberan al menos cinco sustancias
fundamentales, que se eliminan exclusivamente por los riñones: metabolitos de las
purinas (xantina e hipoxantina), ácido úrico, potasio y fosfato. Si el producto supera su
solubilidad, la xantina, la hipoxantina y el ácido úrico pueden cristalizar. Esto ocurre en
los túbulos colectores y los túbulos renales. El fosfato puede precipitar con calcio como
fosfato cálcico en los túbulos renales y en el tejido. Los resultados son oliguria/anuria,
necrosis tisular e hipocalcemia. La solubilidad de la xantina y el ácido úrico es mucho
mayor en un medio alcalino que en un medio ácido, pero un medio alcalino favorece la
precipitación de fosfato con calcio. La hipoxantina también puede cristalizar a un pH >
7,5. Por tanto, la alcalinización de la orina puede favorecer la precipitación de
productos de lisis celular. Si las concentraciones de ácido úrico, potasio, fosfato o
creatinina ya están elevadas antes de iniciar el tratamiento citorreductor, hay que
adoptar primero medidas para controlar estas sustancias antes de comenzar el
tratamiento citorreductor activo. Sin embargo, el inicio de dicho tratamiento no se debe
demorar mucho más de 24 horas. La medida más importante es el inicio y el
mantenimiento de una diuresis elevada (100 - 250 ml/m2/h). Si esto funciona, son poco
frecuentes los desequilibrios metabólicos que requieran intervención. Si, a pesar de
una hidratación suficiente y de los diuréticos, no es posible comenzar ni mantener una
diuresis satisfactoria, se debe instaurar una hemodiálisis precoz. Es probable que esta
situación obedezca a infiltración directa de los riñones, obstrucción de las vías
urinarias por compresión linfomatosa o una nefropatía establecida por urato-fosfato o
fosfato cálcico, o una combinación de estas situaciones patológicas. La
hiperpotasemia es la complicación inmediatamente de riesgo vital más frecuente del
síndrome de lisis celular aguda. Si las concentraciones de potasio aumentan por
encima de la normalidad o, en el caso de una hiperpotasemia existente, no descienden
con rapidez después de adoptar medidas para prevenir el síndrome de lisis celular
aguda, puede evolucionar un hiperpotasemia potencialmente mortal en unas horas.
8.1.1. Prevención del síndrome de lisis celular aguda
 Hidratación: 3 000 – 5 000 ml/m2/d
(solución de NaCl al 0,45% en glucosa al 5%, i.v.)
 Densidad relativa de la orina ≤ 1 010
 Equilibrio de líquidos: gasto = aporte – pérdidas insensibles
 Medición del peso corporal dos veces al día
 Para diuresis insuficiente: furosemida 1 - 10 mg/kg/d
 Inicialmente, sin potasio extra en infusión; una ligera hipopotasemia no plantea
problemas
 Rasburicase 0,2 mg/kg/d i.v. durante 30 minutos, mínimo durante 3-5 días,
dependiendo del tamaño del tumor. No es necesario alcalinizar la orina e incluso
podría ser perjudicial, porque puede aumentar la precipitación de fosfato cálcico en
los túbulos renales y en tejidos como el páncreas.
Si no se dispone de Rasburicase

Alopurinol 10 mg/kg/d v.o. en 2 - 3 dosis únicas durante 3 - 8 días

Alcalinización de la orina
NaHCO3 40 - 80 mmol/l añadido a la solución de infusión
(o 100 - 200 mmol/m²/d en una infusión paralela)
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
49
control del aporte de NaHCO3 según el pH urinario
un pH óptimo es pH 7,0
densidad relativa de la orina ≤ 1 010
Controles de laboratorio: hemograma, Na, K, Cl, Ca, fosfato, ácido úrico, creatinina
cada 12-24 horas o, si el resultado es anormal, incluso con más frecuencia
8.1.2. Hiperpotasemia
Importante: hay que descartar primero una pseudohiperpotasemia por salida de los
eritrocitos o los leucocitos durante o después del muestreo
Potasio sérico
pseudohiperpotasemia aumentado
hiperpotasemia real
aumentado


potasio ≥ 6 mmol/l:
potasio ≥ 7 mmol/l:
Potasio
plasmático
normal
aumentado
Alteraciones ECG
ninguna
QRS ancho, T alta
preparar para hemodiálisis (o trasladar al paciente)
hemodiálisis inmediata si es técnicamente posible,
marcapasos transvenoso
Medidas inmediatas:
Medicación
1. Ácido poli(stirol,
divinilbenzol) sulfónico
(Resonium A®)
2. glucosa i.v.
+ insulina soluble i.v.
Dosis
0.5 - 1g/kg
Precaución
1 g/kg + 0.3 U/kg, i.v.
en ½ h
Esto provoca sólo la redistribución del
K a intracelular, el K retrocede
después de 2-4 horas. Por tanto, esta
es sólo una medida temporal hasta
que se inicia la hemodiálisis.
Si se producen ALTERACIONES en el ECG, además:
3. Gluconato cálcico al 10% 0.5 - 1 -2 ml/kg
i.v.
lentamente
4. NaHCO3 i.v.
2 mmol/kg
Bradicardia
8.1.3. Hiperfosfatemia
 Aumentar la administración de líquidos al nivel superior (a 5 000 ml/m2/24 h)
 ¡pH urinario no > 7.0!
 Suspender la nutrición enteral y la nutrición parenteral con el fin de reducir la
generación exógena y endógena de fosfato; alternativamente: hidróxido de
aluminio 0,1 g/kg v.o. para fijar el fosfato en los alimentos
Problema
Fosfato > 10 mg/100 ml (5 mmol/l)
o producto Ca x fosfato > 6,4
mmol/l
Hipocalcemia con síntomas
Medida
Hemodiálisis
Precaución
Gluconato cálcico al 10%
0,5 - 1 (- 2) ml/kg, i.v.,
lentamente
Bradicardia, monitorización
ECG
8.1.4. Hipocalcemia
 Corregir la hipocalcemia sólo cuando el fosfato sea normal o cuando surjan
síntomas de hipocalcemia (precaución: precipitación con fosfato)
 Gluconato cálcico al 10%, 0,5 - 1 (- 2) ml/kg, lentamente i.v.
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

50
(monitorización ECG, precaución: bradicardia)
¡Comprobar la concentración de magnesio!
Hipomagnesemia: sulfato de magnesio 0,2 – 0,8 mval/kg i.v.
8.1.5. Oliguria/Anuria
Definición
Excreción de orina < 50 ml/m2/h a pesar de:
Furosemida 10 mg/kg/d i.v.
hidratación 130 - 200 ml/m2/h
2
La definición a menudo utilizada de < 5 ml/m /h no es útil en esta situación: la
acumulación rápida de potasio no permite esperar hasta que se cumpla esta
definición. Por tanto, resulta más útil determinar la diuresis en relación con el aporte.
Diagnóstico
Ecografía:
* obstrucción de las vías urinarias
* infiltración renal
Bioquímica:
* potasio
* ácido úrico
* fosfato
* calcio
Orina:
* cristales de ácido úrico
* cristales de fosfato cálcico
Indicaciones para la hemodiálisis
 potasio
> 7 mmol/l o
> 6 mmol/l y en aumento, pese al incremento de la
hidratación y los diuréticos
 fosfato
> 10 mg/100 ml (5 mmol/l) o producto Ca x P > 6,4 mmol/l
 excreción de orina:
< 50 ml/m2/1 h a pesar de furosemida 10 mg/kg/d i.v. y
aporte de líquidos 130 - 200 ml/m2/h
 obstrucción importante o completa de las vías urinarias a ambos lados
8.2. Complicación del tratamiento con asparaginasa
8.2.1. Reacciones anafilácticas a asparaginasa de E. coli
Se recomiendan dosis de prueba de 10-15 U (unidades) durante 15 minutos antes de
iniciar la infusión completa.
En caso de reacción de hipersensibilidad: Clemastinhidrogenofumarato 0.03 mg/kg, i.v.
Metilprednisolona 2,5 mg/kg, i.v.
En caso de reacción de hipersensibilidad a asparaginasa de E. coli, sustituirla por
PEG-asparaginasa o Erwinia asparaginasa como se ha descrito en el capítulo 6.3.2.,
página 24.
8.2.2. Trastorno de la coagulación durante el tratamiento con asparaginasa
La incidencia de complicaciones tromboembólicas o hemorragias en el protocolo
parecido ascendió al 2,8%6. Se consideraron como causas factores de riesgo
congénitos o asociados al tratamiento. Para la inducción (protocol I), la administración
paralela de asparaginasa y glucocorticoides (carencia adquirida de proteína C/S y
carencia de AT III), así como un catéter venoso central, parecen ser factores de riesgo
significativos de complicaciones tromboembólicas. El máximo peligro parece radicar en
un desequilibrio entre los sistemas pro y anticoagulación, y esto casi siempre se
observa entre las administraciones tercera y octava de asparaginasa7,8.
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
51
También se han descrito factores de riesgo congénitos: mutación del factor V (FV),
mutación de G1691A, mutación de metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR-)
mutación de protrombina G20210A, carencia congénita de proteína C, proteína S y AT
III, así como incremento de lipoproteína(a)9.
En los estudios de ALL-BFM 90/95 se analizó a 301 pacientes. De ellos, 55
presentaban al menos uno de los factores de riesgo congénitos. La mitad de estos 55
pacientes sufrió complicaciones tromboembólicas (p<0,0001). En esta publicación no
se informó sobre la colocación de vías venosas centrales de estos niños10.
Diagnóstico del trastorno de la coagulación durante el tratamiento con
asparaginasa
Se debe realizar un cribado inicial (antes de la hidratación y los esteroides) de cada
paciente: TTPA, TP, fibrinógeno, dímero D, AT III, proteína S, proteína C, resistencia a
APC (resistencia a la proteína C activada (APCR, mutación del factor V Leiden)),
mutación de protrombina G20210A y lipoproteína (a), con el fin de descartar factores
de riesgo congénitos de complicaciones tromboembólicas o hemorragia.
Además, se recomiendan pruebas de coagulación con TTPA, TP, AT III, fibrinógeno y
dímero D antes de cada administración de asparaginasa.
Se debe excluir activamente la presencia de heparina contaminante en muestras
extraídas de catéteres venosos centrales.
Tratamiento de los trastornos de la coagulación durante el tratamiento con
asparaginasa
En estudios de ALL-BFM durante el tratamiento con asparaginasa/glucocorticoides en
pacientes sin factores de riesgo congénitos se produjeron hemorragias en algunos
casos. Por tanto, no se recomienda un protocolo de reposición empírica de factores de
la coagulación.
No se recomienda como procedimiento habitual un tratamiento sustitutivo profiláctico
con proteínas anticoagulantes (p. ej., AT III) ni heparinización sin indicios de
coagulación activada11.
Si es posible, (p. ej., niños mayores) se debe implantar un catéter venoso central al
principio de la fase I/b en el protocolo I.
En caso de tendencia protrombótica congénita, aumenta significativamente el riesgo
de complicaciones tromboembólicas.
En caso de documentación de coagulación activada, se recomienda el tratamiento
siguiente:
Problema
Disminución asincrónica clara de AT III
en comparación con un incremento
paralelo de fibrinógeno y dímero D
Hemorragia manifiesta
Hemorragia masiva
coagulación intravascular diseminada
(CID) sepsis
Tratamiento12,13
AT-III en infusión continua
Dosis: AT IIIcalculado (80-100%) - AT IIIreal = U/kg
Sustitución de factores específicos según los
resultados de los análisis de coagulación
 Plasma fresco congelado (FFP) 20 - 30 ml/kg
 AT-III en infusión continua
Dosis: como antes
 vitamina K adicional
 si es necesario, heparina en dosis bajas (100-200
U/kg/d)
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
52
8.3. Sustitución de hemoderivados
La sustitución de hemoderivados se debe realizar según las normas
locales/nacionales. Prevención de la enfermedad de injerto contra huésped: irradiación
de todos los hemoderivados con un mínimo de 30 Gy.
8.4. Profilaxis y tratamiento de las infecciones
El médico es el responsable de la profilaxis de las infecciones. Lo siguiente se debe
considerar como una referencia general y no como unas directrices estrictas.
En el momento del diagnóstico y antes de comenzar la quimioterapia, se deben
efectuar las siguientes pruebas básicas:
 Cultivos de sangre, heces, y líquidos de las cavidades corporales
 Extensiones de lesiones cutáneas y lesiones mucosas
 Título de anticuerpos: varicela-zoster, herpes simple, citomegalovirus, sarampión,
VEB (virus de Epstein-Barr), hepatitis A, B, C, VIH-1 (en algunos países se
necesita la autorización del paciente/padres)
 Proteína C reactiva
La profilaxis más importante contra las infecciones es un lavado minucioso de las
manos antes y después de cada contacto con un paciente, así como una detallada
educación de los pacientes y los padres sobre la neutropenia y el riesgo de infección.
La administración de antibióticos no absorbibles para una descontaminación completa
o selectiva del tubo digestivo puede seleccionar bacterias resistentes y todavía no se
ha demostrado con claridad que sea eficaz14,15. La quimioprofilaxis antimicótica oral
con suspensión de anfotericina B o fluconazol inhibe la colonización por la mayoría de
las especies de Candida, pero no inhibe la incidencia de micosis sistémicas por
Candida ni Aspergillus16. El estreñimiento y el íleo favorecen el crecimiento de
bacterias y hongos en la luz intestinal y la invasión de la mucosa, sobre todo si se ha
producido daño por citostáticos o infiltración. Por tanto, es importante la defecación
diaria, por ejemplo, mediante la administración de lactulosa por vía oral. Si este
tratamiento no da resultado, podrían estar indicados los laxantes estimulantes.
Medicación
Fluconazol
o:
Anfotericina B
Posología
4 - 6 mg/kg/d, v.o. como dosis única
Edad < 3 años 400 mg/d, v.o. en 4 dosis = 4 ×
1ml
Edad ≥ 3 años 800 mg/d, v.o. en 4 dosis = 4 ×
2ml
mantener la suspensión en la boca y luego
ingerirla
Es necesaria la profilaxis de las infecciones desde el comienzo
aproximadamente cuatro semanas después del final del tratamiento intensivo.
hasta
8.4.1. Profilaxis de Pneumocystis carinii
Todos los pacientes deben recibir profilaxis con trimetoprima-sulfametoxazol (Cotrim)
durante la fase completa de la quimioterapia para prevenir la neumonía por
Pneumocystis carinii. En caso de intolerancia a TMP-SMZ, es posible utilizar
alternativamente inhalación de pentamidina17.
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
53
Medicación
TMP-SMZ
Posología
5 mg TMP/kg/d, v.o. en dos dosis en dos días seguidos, por ejemplo, el
fin de semana
o:
Aerosol
pentamidina
de < 4 años: 150 mg/mes en 5 ml destilada inhalados durante 20-30 min
≥ 4 años: 300 mg/ mes en 5 ml de agua destilada inhalados durante 2030 min
8.4.2. Neumonía por Pneumocystis carinii
Medicación
TMP-SMZ i.v.
Posología
TMP 20 mg/SMZ 100 mg/kg/d i.v. en 4 dosis
únicas
en caso de intolerancia:
Pentamidina i.v.
4 mg/kg/d, i.v. (durante 3 h)
8.4.3. Profilaxis para la exposición a la varicela
Se debe evitar el contacto entre los pacientes con LNH durante la quimioterapia y las
personas con varicela o varicela-zoster (¡hay que informar a los padres!). Si se
produce la exposición, existe riesgo de contraer la enfermedad durante al menos 28
días, con independencia del estado serológico, aunque los pacientes seropositivos
tienen un riesgo notablemente menor18. En los distintos casos, el grado de
inmunodepresión en el momento de la exposición decide las medidas terapéuticas19-22.
En general:
Estado del paciente
Ha
tenido
varicela
(antecedentes, cicatrices,
título)
No ha tenido varicela
todavía
± inmunodepresión grave
Aparición de varicela
Recomendación
Observación
Aciclovir 80 mg/kg/d, v.o. en cuatro dosis únicas durante 14-28 d
o hiperinmunoglobulina contra la varicela-zoster en las 48 horas
siguientes a la exposición
Véase más abajo: varicelas, herpes zoster (enfermedad
manifestada), capítulo 8.4.4., página 50.
La inmunización activa de personas de contacto contra la varicela (si no han tenido
exposición natural) puede reducir el riesgo de varicela del paciente.
8.4.4. Varicela, herpes zoster y herpes simple
(enfermedad manifestada)
Medicación
Aciclovir i.v.
Posología
1 500 mg/m 2/d, i.v. (durante 1 h) en tres dosis únicas hasta que se
hayan secado todas las lesiones (mínimo 5 días)
8.4.5. Fiebre con neutropenia
Definición
 Temperatura bucal/rectal ≥ 38,5°C
 Neutrófilos < 0,5 x 109/l
Diagnóstico
Realización/cumplementación de pruebas con arreglo a la situación clínica
 Cultivos: sangre (todos los catéteres), heces (incluida la toxina de Clostridium
difficile), orina
Versión nov. 2002
EURO-LB 02




54
Extensiones de faringe, lesiones cutáneas mucosas, ano
Radiografía de tórax si hay síntomas pulmonares
Si las radiografías de los pulmones son anormales y el paciente no responde al
tratamiento antibiótico, se recomienda un lavado bronquial diagnóstico
Ecografía abdominal
Tratamiento
Tratamiento antibiótico de amplio espectro:
El tratamiento antibiótico se debe adaptar a la situación de cada paciente y al espectro
bacteriano de cada clínica.
 Hay que comenzar con una combinación activa contra bacterias grampositivas y
gramnegativas
 Si se saben o se sospechan especies de Staphylococcus aureus /Staphylococcus
mitis resistentes a los betalactámicos u otras bacterias grampositivas virulentas
(mucositis, catéteres, síntomas abdominales: tratamiento inicial adicional con
vancomicina 40 mg/kg/d en 4 dosis únicas
 Ampliación del tratamiento antibiótico si la fiebre no disminuye después de 2-3 días
 Si la fiebre persiste > 5-7 d, o reaparece después de antibióticos i.v.: tratamiento
i.v. adicional con anfotericina B
 Para una presunta infección por anaerobios: añadir clindamicina/metronidazol
 Se mantienen los antibióticos hasta que los granulocitos > 0,5 × 109/l, ¡incluso
aunque no se localice ningún foco explícito de infección!.
8.4.6. Infección fúngica general (invasiva)
En caso de sospecha fundada o prueba de infección fúngica general:
Medicación
Anfotericina B
Posología
Inicialmente 0,1 – 0,25 mg/kg/d
aumentar a máx. 1 (-1,5) mg/kg/d, i.v. (4h)
 sin contacto con NaCl
 intervalo mínimo hasta la transfusión de granulocitos 8-10 h
 precaución: hipopotasemia, hiponatremia
Alternativamente o en caso de nefrotoxicidad previa/ de desarrollo reciente:
Medicación
Anfotericina
liposómica
Posología
B 1 -3 - (6) mg/kg/d, i.v. (4h)
8.4.7. Infección sistémica grave por citomegalovirus (CMV) (neumonitis por CMV)
Medicación
Ganciclovir i.v.
Posología
10 mg/kg/d, i.v. (1h) en 2 dosis
8.5. Profilaxis de la osteoporosis: bisfosfonatos
Un problema frecuente de los supervivientes a largo plazo después del tratamiento del
LNH es la disminución de la densidad ósea, a saber, osteoporosis en comparación con
grupos de control sanos23. Existe controversia sobre la administración de bisfosfonatos
a estos pacientes. La práctica pediátrica actual limitar el uso de estos fármacos a la
hipercalcemia, la osteogénesis imperfecta y la osteoporosis idiopática y en algunos
casos recomendados24-26.
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EURO-LB 02
55
Sin embargo, hay pocos informes sobre los efectos a largo plazo de este tratamiento y
no se han realizado buenos estudios acerca de los efectos a corto y largo plazo27,28.
Los efectos secundarios del tratamiento administrado por vía intravenosa son
síntomas gripales, hipocalcemia e insuficiencia renal aguda y en casos individuales.
Considerando estos efectos secundarios hasta la fecha, no se puede recomendar una
indicación general para el uso de bisfosfonatos después del tratamiento del LNH en
adolescentes.
8.6. Profilaxis de la gastritis
Con el tratamiento con prednisona o dexametasona existe el riesgo de úlcera gástrica
o duodenal.
Recomendación para la profilaxis:
Medicación
Ranitidina i.v.
Posología
2 mg/kg/d, i.v. in en dos dosis únicas o 4 mg/kg/d, v.o. en
dos dosis únicas;
reducción de la dosis en caso de FG limitada
En caso de dolor abdominal persistente:
Omeprazol i.v.
0,25 mg/kg/d, i.v. en una dosis o 0,5-1 mg/kg/d, v.o. en 2
dosis.
8.7. Extravasación de los fármacos administrados
Medidas generales
 Interrumpir la inyección, dejar el catéter venoso y renovar el sistema
 Aspirar y desechar 3-5 ml de sangre para eliminar restos del citostático
 Intentar aspirar el contenido de todas las ampollas con una aguja fina y retirar el
catéter venoso (vincristina: dejar el catéter venoso y utilizarlo para la aplicación de
partes de hialuronidasa)
 Aplicación local del antídoto recomendado, véase la tabla siguiente
 Observar y documentar el proceso
 En caso de necrosis a pesar de las medidas locales (a menudo, un signo precoz
es la ausencia del enrojecimiento fisiológico de la piel): consulta temprana a un
cirujano plástico y consideración de una revisión quirúrgica precoz de la necrosis y
la zona circundante inflamada29.
Inyección
paravenosa
Antraciclina
Medida
Enfriamiento
Dimetilsulfóxido
(DMSO al 99%)
Vincristina
Aplicación de hielo 15 minutos cada vez, 4-6
horas al día durante unos días
(precaución: congelación)
Opcional: aplicación cuidadosa de 4 gotas en una
zona de 10 cm² (secar al aire, sin vendaje)30
¡No enfriar!
150-900 U s.c./intracutáneas en la localización de
Hialuronidasa
la inyección/infusión paravenosa
(diluida en NaCl l
0,9%)
8.8. Trombosis del seno sagital
En los niños con o sin factores de riesgo protrombóticos existe un mayor riesgo de
trombosis del seno sagital durante el tratamiento del LNH. Durante el tratamiento de la
semejante LLA, el riesgo de los niños con tendencia trombófila hereditaria es del 20%
aproximadamente, mientras que los niños sin un factor de riesgo protrombótico
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56
detectable tienen un riesgo del 2,2%31. La trombosis del seno sagital se produjo
especialmente durante el protocolo de inducción I (14 de 17 trombosis), en
comparación con el protocolo de reinducción II (3 de 17 trombosis del seno dural). Sin
embargo, en este estudio, se hizo caso omiso del catéter venoso central como
importante factor de riesgo protrombótico.
La trombosis del seno sagital se puede diagnosticar mediante RM o TC tras la
inyección de contraste intravenoso32.
Por lo que se refiere al tratamiento de la trombosis del seno sagital, no hay estudios
aleatorizados con pacientes pediátricos ni existen recomendaciones terapéuticas
basadas en la evidencia. En un estudio aleatorizado de 20 pacientes adultos con
trombosis del seno sagital se examinó la aplicación de heparina en comparación con
un placebo. En el grupo de heparina se observó un efecto beneficioso significativo en
la supervivencia y la recuperación clínica completa33. En un estudio piloto no
aleatorizado canadiense de 30 niños con trombosis del seno sagital, pareció que la
heparina de bajo peso molecular fue tan eficaz como la heparina convencional. En
este estudio se preconizó la realización de un estudio multicéntrico y para evaluar la
necesidad y el modo de aplicación de la heparina34.
En relación con estos aspectos, no se puede recomendar todavía un procedimiento de
referencia para los niños con trombosis del seno sagital. La anticoagulación parece
estar justificada a tenor de los datos de los estudios en pacientes adultos.
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9. Enfermedad progresiva
Se sospecha progresión de la enfermedad en caso de:





Se diagnostica progresión en la médula ósea en caso de > 25 % de linfoblastos en
la médula ósea.
si se ha diagnosticado progresión de la enfermedad mediante biopsia, se
considerará afectada la MO si contiene ≥ 5% de linfoblastos.
Se diagnostica progresión en el SNC si hay células linfomatosas en el SNC y
células ≥ 5 µl o en caso de (re)aparición de un tumor intracerebral.
Aparición de nuevas manifestaciones
Manifestaciones locales: reaparición o aumento de tamaño de restos
Aumento de volumen de los testículos
Si aumenta el diámetro de una masa residual que no es obviamente una progresión,
se recomienda repetir la exploración en un plazo breve.
El diagnóstico de enfermedad progresiva se debe confirmar mediante biopsia y
examen histológico, excepto si se puede establecer con un procedimiento más simple,
por ejemplo, examen de la médula ósea.
En caso de enfermedad progresiva, hay que repetir los procedimientos de
estadificación y diagnósticos iniciales.
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10. Estudios de seguimiento del estado de enfermedad
Se realizan estudios de seguimiento sistemáticos para supervisar y documentar el
estado de la enfermedad. Los métodos de imagen y los estudios de seguimiento
dependen de la localización.
Localización
tumor mediastínico, pulmón
cráneo, encéfalo, médula espinal
ganglios periféricos
zonas abdominales
hueso
tejido blando
piel
testículos
Método para los estudios de seguimiento
radiografía
síntomas clínicos: RM
exploración física, ecografía
ecografía, si es dudosa: TC o RM
clínicos, si hay síntomas: radiografía, RM
exploración física, ecografía, RM
exploración física
exploración física
Momentos de los estudios de seguimiento del estado de enfermedad
Momento
Manifestaciones
MO
LCR
locales
con cada tratamiento
estudios de imagen
intratecal
apropiados como se ha
descrito antes
Día 33 de inducción x
si hay positividad
X
inicial
Antes del protocolo x
solo si se sospecha con
tratamiento
M
progresión
intratecal
Antes de la
x
con
tratamiento
reinducción
intratecal
(solo estadio III y IV)
Antes del
x
con
tratamiento
mantenimiento
intratecal
Durante el
cada 4 semanas
sólo si se sospecha
mantenimiento en el
progresión
primer año
Durante el
mantenimiento en el
segundo año
3er año
4o año
Más tarde
cada 8 semanas
cada seis meses o si hay
progresión
una vez al año o si se
sospecha suspected
si se sospecha
progresión
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11. Vigilancia de los efectos tardíos
Ecocardiografía
 Se deben realizar ecocardiografías tres meses después de comenzar el
tratamiento de mantenimiento y luego todos los años.
Evaluación renal
 Después de finalizar el tratamiento, se debe comprobar la función renal
(aclaramiento de creatinina, fracción de reabsorción de Na) cada seis
meses durante los dos primeros años y luego una vez al año.
Concentraciones de FSH y LH
 Adolescentes: se deben determinar las concentraciones de FSH y LH al finalizar la
pubertad y se debe investigar cualquier anomalía.
Osteonecrosis
 En caso de dolor óseo, se debe considerar y descartar osteonecrosis. El método
diagnóstico es la RM.
Según la práctica local, se pueden efectuar más exploraciones.
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60
12. Bibliografía
Bibliografía
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(9)
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thrombotic risk in children with acute lymphoblastic leukemia carrying the MTHFR
TT 677 genotype, the prothrombin G20210A variant, and further prothrombotic
risk factors. Blood. 1999;93:1595-1599.
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63
13. Índice de abreviaturas
AAG
ADN
AIEOP
APC
APCR
ARN
AT-III
AUT
B-ALL
BFM
B-NHL
BPC
Ca
CG
CGH
CID
CMV
CoALL
d
DCLSG
DE
DMC
ECG
ECOG
EDTA
EFI
EFS
EFSC
EGIL
EICH
EMD
EORTC
ERM
F
FA
FAB
FACS
FE
FFP
FSH
FG
GER
Glc
GOT
GPOH
GPT
Gy
h
IC
ICC
i.m.
intrat
i.v.
acontecimientos adversos graves
ácido desoxirribonucleico
Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica
proteína C activada
resistencia a la proteína C activada, mutación del factor V Leiden
ácido ribonucleico
antitrombina III
Austria
leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B
Berlin-Frankfurt-Münster
linfoma no hodgkiniano de linfocitos B
buena práctica clínica
calcio
cardiograma
hibridación genómica comparativa
coagulación intravascular diseminada
citomegalovirus
Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic
día
Dutch Childhood Leukemia Study Group
desviación estándar
Comité de vigilancia y seguridad de los datos
electrocardiograma
Eastern Cooperative Oncology Group
ácido etilendiaminotetracético
intervalo sin acontecimientos
supervivencia sin acontecimientos
supervivencia sin acontecimientos condicional
European Group for Immunophenotyping of Leukemias
enfermedad injerto contra huésped
enfermedad mínimamente diseminada
European Organisation for research and treatment of cancer
enfermedad residual mínima
fosfato
fracción de acortamiento
francesa-norteamericana-británica (clasificación citomorfológica)
clasificador de células activado por fluorescencia
fracción de eyección
plasma fresco congelado
hormona estimulante de los folículos
filtración glomerular
Alemania
glucosa
transaminasa glutámico-oxaloacética
Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
transaminasa glutámico-pirúvica
gray
hora
intervalo de confianza
insuficiencia cardíaca congestiva
intramuscular
intratecal
intravenoso
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kg
LCR
LDH
leukemia
LH
LIN
LLA
LLB
LNH
LNH-NB
LSN
mg
ml
MO
MTHFR
N
Na
NCI-CTC
NOPHO
NPT
pB-LBL
pcs
pEFS
PL
PMO
pOS
PPLLSG
PRED
RM
RTC
RTL
s.c.
SC
SELDI
SFOP
SG
SGOT
SGPT
SIHAD
SNC
STIKO
T-LBL
TC
TPM-SMZ
TPMT
TTP
U
UKCCSG
VEB
VIH
v.o.
64
kilogramo
líquido cefalorraquídeo
lactato deshidrogenasa
luteinising hormone
límite inferior de la normalidad
leucemia linfoblástica aguda
linfoma linfoblástico
linfoma no hodgkiniano
linfoma no hodgkiniano no B
límite superior de la normalidad
miligramo
mililitro
médula ósea
metilenotetrahidrofolatoreductasa
número
sodium
criterios de toxicidad comunes del Instituto Nacional del Cáncer
Nordic Society of Pediatric Haematology and Oncology
nutrición parenteral total
linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores
pacientes
probabilidad de supervivencia sin acontecimientos
punción lumbar
punción de la médula ósea
probabilidad de supervivencia global
Polish Paediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group
Prednisona, Prednisolona
resonancia magnética
radioterapia craneal
radioterapia local
subcutáneo
superficie corporal
desorción/ionización con láser potenciada de superficie
Société Française d’Oncologie Pédiatrique
supervivencia global
transaminasa glutámico-oxaloacetica sérica
transaminasa glutámico-pirúvica sérica
síndrome de hormona antidiurética inadecuada
sistema nervioso central
Ständige Impfkomission
linfoma linfoblástico de linfocitos T
tomografía computarizada
trimetoprima-sulfametoxazol (Cotrim)
Tiopurinmetiltransferasa
tiempo de tromboplastina parcial
unidades
United Kingdom Children Cancer Study Group
virus de Epstein-Barr
virus de la inmunodeficiencia humana.
vía oral
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14. Esquema terapéutico de metotrexato en dosis altas
Esquema terapéutico de metotrexato en dosis altas
El protocolo M comienza 2 semanas después de finalizar el protocolo I y se compone de 6-MP durante 56 días y
4 ciclos de MTX en dosis altas (5g/m 2 como infusión de 24 horas en los días 8, 22, 36 y 50).
Nombre: __________________________________
Fecha de nacimiento: _______________
Peso: ______________kg Altura: ___________cm BSA: ________________
Requisitos: Buen estado general sin infecciones graves, función renal dentro de los límites de la normalidad para la edad,
GOT/GPT ≤ 5 × LSN, bilirrubina normal, leucocitos ≥ 1,5 109/l, plaquetas ≥ 50 × 109/l
Control del tratamiento: A causa de las interacciones en el metabolismo de MTX, no se debe administrar trimetoprimasulfametoxazol durante al menos 6 días antes de iniciar el tratamiento con MTX y se debe reanudar sólo después de
finalizar dicho tratamiento.
Días 1 - 56
______ mg 6-Mercaptopurina v.o. (25 mg/m2/d), por la noche
(_______-_______)
(1 comp. Puri-Nethol contiene 50 mg)
_______ mg/d × 56 d = _______mg dosis acumulada
_______ mg dosis acumulada: 50 mg = _______ comp. Puri-Nethol
distribuido durante 56 días
Esquema terapéutico de metotrexato en dosis altas:
Día 1
Prehidratación
(_______)
_______ ml NaHCO3 8,4% (2 ml/kg) en
_______ ml de agua destilada (2 ml/kg) infusión durante 1 h, luego
500 ml NaCl 0,45%:Gluc 5%
+ 40 ml NaHCO3 8,4%
+ 10 ml KCl 7,45%
durante al menos 2 horas, con objeto de alcanzar un pH urinario=7 y una diuresis=100 ml/m²/h
Día 1 (1400 h) si el pH urinario > 7,0
(_______) ______ mg metotrexato 500 mg/m2 inicialmente como una infusión durante 30 min
______ mg metotrexato 4,5 g/m2 como una infusión durante 23 1/2 horas
+ ______ ml NaCl 0,45%:Gluc 5% (3 000 ml/m2/d)
+ ______ ml NaHCO3 8,4% (180 ml/m2/d)
+ ______ ml KCl 7,45% (90 ml/m2/d)
______ ml/h
Día 1 (1600 h) _______ metotrexato intratecal en dosis adaptada a la edad:
¡LP! 2 horas después de iniciar el MTX, años:
<1
<2
<3
≥3
Dosis (mg intrat): 6
8
10
12
(decúbito prono con la cabeza baja durante 2 horas)
Días 1-3 Balance de líquidos cada 12 horas, pH urinario (tiras) en cada micción
(_______-_______) si el pH urinario < 7,0
_______ NaHCO3 8,4% (2 ml/kg) en
_______ agua destilada (2 ml/kg) como infusión durante 30 min.
si el aporte > gasto + 400 ml/m 2/12 h:_______ Furosemida i.v. (0,5 mg/kg, maximum 20 mg dosis única)
Días 2+3 Hidratación
(_______-_______) _______ ml NaCl 0,45%:Gluc 5% (3 000 ml/m2/d)
_______ ml NaHCO3 8,4% (180 ml/m2/d)
_______ ml KCl 7,45% (90 ml/m2/d)
Días 2+3 Rescate con ácido folínico (leucovorina)
(_______-_______) _______ mg LCV i.v. (15 mg/m2/SD) a a las 42,48 y 54 horas


determinación de la concentración de MTX: 24, 42 y 48 horas después infusión de MTX
si MTX24 > 150 µmol/l, MTX42 > 1 µmol/l o MTX48 > 0,4 µmol/l luego diuresis forzada,
concentraciones de MTX cada 6 horas y LCV como se describe a continuación
Tratamiento complementario:
Amphomoronal: ___________________
Fecha: _____________________
TMP-SMZ: _________________
Colistina: __________________
Firma 1: ________________ Firma 2: _______________
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EURO-LB 02
Participating Centres
66
15. Índice
A
Ácido folínico ..................................................................................................................
Afectación ósea ..............................................................................................................
Alteración respiratoria .....................................................................................................
Anuria .............................................................................................................................
Asparaginasa ..................................................................................................................
B
Bisfosfonatos ..................................................................................................................
BSA ................................................................................................................................
C
Cálculo de la dosis ..........................................................................................................
Ciclofosfamida ................................................................................................................
Cirugía ............................................................................................................................
Citarabina .......................................................................................................................
Citomegalovirus ..............................................................................................................
Citomorfología ................................................................................................................
Clasificación inmunológica ..............................................................................................
Complicación del tratamiento con asparaginasa .............................................................
Craneal, radiación ...........................................................................................................
Cronología de la radiación ..............................................................................................
D
Daunorubicina.................................................................................................................
Dexametasona................................................................................................................
Diagnóstico .....................................................................................................................
Doxorubicina ...................................................................................................................
E
ECG, alteraciones...........................................................................................................
Ecocardiografía...............................................................................................................
Efectos secundarios .......................................................................................................
Efectos tardíos ................................................................................................................
Enfermedad progresiva...................................................................................................
Erwinia aparaginasa .......................................................................................................
Estadificación inicial ........................................................................................................
Estadio I, II, enfermedad en ............................................................................................
Estadio III, IV, enfermedad en.........................................................................................
Estado funcional .............................................................................................................
F
Falta de respuesta ..........................................................................................................
Fármacos........................................................................................................................
Fase de inducción I/b ......................................................................................................
Fiebre con neutropenia ...................................................................................................
FSH y LH, concentraciones de .......................................................................................
Fúngica, infección ...........................................................................................................
G
Gastritis, profilaxis de......................................................................................................
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
Participating Centres
67
H
Hemoderivados, sustitución ............................................................................................
Hemodiálisis ...................................................................................................................
Hemólisis ........................................................................................................................
Herpes simple .................................................................................................................
Herpes zoster .................................................................................................................
Hidratación .....................................................................................................................
Hiperfosfatemia...............................................................................................................
Hiperpotasemia...............................................................................................................
Hipocalcemia ..................................................................................................................
Hipopotasemia ................................................................................................................
I
Infiltración renal ..............................................................................................................
Intratecal .........................................................................................................................
Intratecales, fármacos.....................................................................................................
Inyección paravenosa .....................................................................................................
K
Karnofsky........................................................................................................................
L
Leucemia linfoblástica aguda ..........................................................................................
Linfocitos B precursores, estirpe .....................................................................................
Linfocitos T, estirpe .........................................................................................................
Linfoma epidural .............................................................................................................
Linfoma paraespinal .......................................................................................................
M
Material en fresco ...........................................................................................................
Mediastínica, afectación .................................................................................................
Mediastínico, tumor ........................................................................................................
Médula ósea, afectación .................................................................................................
6-Mercaptopurina............................................................................................................
Metotrexato .....................................................................................................................
Metotrexato en dosis altas ..............................................................................................
O
Observación de la extensión del tumor ...........................................................................
Oliguria ...........................................................................................................................
Oliguria/Anuria ................................................................................................................
Osteonecrosis .................................................................................................................
Osteoporosis ..................................................................................................................
P
Paraplejía .......................................................................................................................
Parálisis de pares craneales ...........................................................................................
PEG-asparaginasa .........................................................................................................
Plan terapéutico ..............................................................................................................
Pneumocystis carinii .......................................................................................................
Potasio ...........................................................................................................................
Prednisona .....................................................................................................................
Prefase citorreductora.....................................................................................................
Protocolo de inducción I..................................................................................................
Protocolo de reinducción II..............................................................................................
Versión nov. 2002
EURO-LB 02
Participating Centres
68
Protocolo M ....................................................................................................................
Profilaxis de las infecciones ............................................................................................
Pulmonar, afectación ......................................................................................................
Punción biópsica.............................................................................................................
Punción lumbar traumática .............................................................................................
R
Radiación local ...............................................................................................................
Radioterapia, técnica ......................................................................................................
Rasburicase ....................................................................................................................
Rasburicase disponible ...................................................................................................
Reacciones anafilácticas a asparaginasa .......................................................................
Regresión incompleta del tumor .....................................................................................
Renal, evaluación ...........................................................................................................
S
Síndrome de lisis celular aguda ......................................................................................
Sistema de estadificación ...............................................................................................
SNC, afectación ..............................................................................................................
SNC, afectación inicial ....................................................................................................
St. Jude, clasificación de ................................................................................................
T
Testicular, afectación ......................................................................................................
Tioguanina ......................................................................................................................
Tratamiento de mantenimiento .......................................................................................
Trimetoprima-sulfametoxazol ..........................................................................................
Trombosis .......................................................................................................................
Trombosis del seno dural ................................................................................................
U
Urgencia, situaciones de.................................................................................................
V
Varicela...........................................................................................................................
Vincristina .......................................................................................................................
Versión nov. 2002
APÉNDICE I: HOJAS DE RECOGIDA DE DATOS