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Caja Costarricense de Seguro Social
Centro de Desarrollo Estratégico e
Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS)
Area de Bioética
Subárea de Bioética en Investigación
INVESTIGACIONES CLÍNICAS
CON PATROCINIO EXTERNO EN LOS
SERVICIOS ASISTENCIALES DE LA
CAJA COSTARRICENSE DE SEGURO SOCIAL,
OCTUBRE 2001-JULIO 2004
Responsables:
Dra. Sandra Rodríguez Ocampo,
Jefatura de Área de Bioética
Dr. Daniel Bustos Montero,
Coordinador Subárea de Bioética en Investigación
Lic. Gerardo Campos Gamboa
Licda. Maureen Carvajal Calderón
24 de noviembre, 2005
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Caja Costarricense de Seguro Social
Centro de Desarrollo Estratégico e
Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS)
TABLA DE CONTENIDO
RESUMEN EJECUTIVO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
3
INTRODUCCIÓN
PROBLEMA
OBJETIVOS
3.1. Objetivo general
3.2. Objetivos específicos
MARCO CONCEPTUAL
METODOLOGÍA
RESULTADOS
6.1. Cantidad y clasificación de las investigaciones identificadas
6.1.1. Investigaciones identificadas durante el periodo 1998-2004
6.1.2 Investigaciones identificadas para el periodo octubre 2001 a julio 2004
5
9
9
9
9
10
12
17
17
17
20
6.2.
21
21
24
25
27
Investigaciones incluidas en el análisis
6.2.1. Análisis general
6.2.2. Aspectos financieros
6.2.3. Cumplimiento de los principios éticos fundamentales
6.2.4. Análisis por investigación
CONCLUSIONES
7.1. Cantidad y clasificación de las investigaciones identificadas
7.1.1. Información disponible en la Subárea de Investigación y Bioética del
CENDEISSS sobre investigaciones clínicas con patrocinio externo.
7.1.2. Investigaciones identificadas para el periodo 1998 a 2004
7.1.3. Investigaciones identificadas para el periodo octubre 2001 a julio 2004
7.2.
7.3.
7.4.
7.5.
7.6.
7.7.
7.8.
7.9.
69
69
69
70
71
Cumplimiento de la normativa
7.2.1. Expedientes de Salud
7.2.2. Investigadores
7.2.3. Contrato
7.2.4. Revisión, renovaciones y enmiendas
7.2.5. Póliza
7.2.6. Eventos adversos
7.2.7. Informes
7.2.8. Publicaciones
7.2.9. Comités ético-científicos
72
72
72
72
73
73
74
75
75
75
Principios éticos
Beneficios
Aspectos económicos
Investigación no terapéutica en menores e incapaces
Cumplimiento de los requisitos mínimos perfilados por la
Sala Constitucional
Información del CONIS
Otros aspectos
76
77
77
78
8. Recomendaciones
9. Bibliografía
10. Anexos
78
78
79
79
81
83
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RESUMEN EJECUTIVO
Durante el periodo comprendido entre octubre del 2001 a julio del 2004 se realizaron cinco (5)
ensayos clínicos con patrocinio externo en o con la participación de los Servicios Asistenciales de
la CCSS. Reportes previos sobre este tema registraban datos mayores dado que incluían
estudios de naturaleza diferente a investigación clínica, así como investigaciones realizadas en
períodos anteriores del tiempo.
Después de verificar la existencia y estudiar los documentos de tipo regulatorio, los de control y
seguimiento y los de carácter administrativo, de cada uno de esos estudios, se determinó que:
•
En los expedientes de salud revisados de los participantes consta su participación en la
investigación, el nombre del producto administrado, la copia de los resultados de
exámenes realizados fuera de la Caja, así como la copia del consentimiento informado.
•
El 100% de los estudios clínicos realizados contó con la participación de al menos un
funcionario del centro asistencial en el cual se realizaron.
•
En tres (3) de las cinco (5) investigaciones se suscribió, de previo a su realización, un
documento contractual. En una de las investigaciones no fue necesaria la firma de este
documento por tratarse de un protocolo de tipo compasionario, donde la compañía
patrocinadora del estudio original continúa con la provisión gratuita del producto del
estudio a los pacientes que respondieron en el estudio original. Uno de los estudios no
suscribió contrato.
•
En todos los estudios se suscribió y mantuvo vigente, durante su realización, una póliza
de protección para los participantes. Las pólizas fueron suscritas a través de seguros
internacionales que cubrían todos los centros participantes en los estudios.
•
Se documentaron dos (2) reportes de reacciones adversas, los cuales se comunicaron al
comité ético-científico correspondiente, según lo establecía la normativa sobre
investigaciones vigente al momento de la realización del estudio. No existió reporte de
ninguna reacción adversa seria relacionada con productos en estudio.
•
Se determinó el cumplimiento de los principios éticos de la investigación en todos los
estudios analizados. A este respecto se documento: a) Todos los participantes firmaron,
de previo al inicio del estudio, el consentimiento informado (principio de autonomía). b)
Se establecieron los parámetros de seguridad y eficacia, la descripción de los
procedimientos a seguir, así como de los mecanismos para mantener una revisión
constante de la relación riesgo-beneficio de los participantes (principio de beneficencia).
c) Se contó con criterios de inclusión y exclusión descritos y justificados. Se cumplieron
los criterios de selección y se justificó la exclusión de aquellos participantes que no
calificaban (principio de justicia). Los estudios correspondieron a estudios multicéntricos
con participación tanto de países desarrollados como de países en vías de desarrollo.
•
Se documentaron beneficios como: mejorías clínicas en los participantes, disminución de
consumo de productos farmacéuticos de la CCSS, disminución de costos institucionales
en procedimientos diagnósticos.
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•
Los resultados de tres de estas investigaciones han sido presentados en congresos
internacionales y próximamente serán publicados en revistas científicas.
•
Por la evaluación, y realización de estos estudios ingresaron a la CCSS, a través de caja
única, la suma de ¢14.420.397,55. Existe un monto de ¢1.011.172,00 que no ha sido
cancelado a la Institución.
•
Se recomienda una mayor difusión y estabilidad del Reglamento para la Investigación
Clínica en los Servicios Asistenciales de la CCSS, asimismo deben fortalecerse las
acciones de capacitación en el tema de ética de la investigación tanto entre
investigadores como entre reguladores. Los mecanismos administrativos para el
seguimiento y control de estos estudios, así como los encargados del manejo contractual,
financiero y legal deber ser fortalecidos para que logren cumplir sus funciones de una
manera expedita y eficiente. Los asegurados deben tener mayor acceso a información
sobre sus posibilidades, derechos, obligaciones y riesgos en el tema de la investigación
biomédica.
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INVESTIGACIONES CLÍNICAS CON PATROCINIO EXTERNO EN LOS SERVICIOS
ASISTENCIALES DE LA CAJA COSTARRICENSE DE SEGURO SOCIAL, OCTUBRE 2001JULIO 2004
1. INTRODUCCIÓN
En el año 2001, la Contraloría General de la República (CGR) realizó un estudio de fiscalización,
con el propósito de verificar los acuerdos tomados por la Junta Directiva de la Caja Costarricense
de Seguro Social (CCSS) que constan en el artículo 2 de la sesión extraordinaria Nº 7456, del 3
de julio del 2000, en virtud del informe de la Auditoría Interna de la CCSS Nº AHC-125-R-2000,
denominado “Evaluación del cumplimiento de la normativa institucional e internacional sobre la
investigación de seres humanos en los centros asistenciales de la Caja Costarricense de Seguro
Social”. (Anexo 1)
Como resultado de esta fiscalización, se generó el informe Nº FOE-SA-2/2001 (Anexo 2), de
fecha 14 de diciembre del 2001, el cual destaca, entre otros aspectos, “[...] el desconocimiento de
la información relacionada con los proyectos de investigación”. A la vez, contiene la siguiente
disposición para la Junta Directiva de la CCSS, con el fin de subsanar las deficiencias
consignadas en el informe de la Auditoría:
“b) Disponer lo necesario para que se efectúe un análisis de las investigaciones que en seres
humanos se están ejecutando en esa institución, con el propósito de determinar si esas
investigaciones se están efectuando en apego a la normativa vigente. En caso de que del citado
análisis se determinen incumplimientos, esa Junta Directiva debe tomar las acciones pertinentes.
El análisis de las investigaciones debe considerar la verificación del cumplimiento de lo acordado
por la Junta Directiva en la sesión Nº 7456 el 3 de julio del 2000 respecto de la prohibición de
autorizar en las instalaciones de la CCSS nuevas investigaciones con1 fines terapéuticos en
menores e incapaces. También debe evaluarse el cumplimiento de los requisitos externados por
la Dirección Jurídica de la CCSS en su oficio Nº DJ-2115-2000, en caso de existir investigaciones
clínicas de interés meramente privado. (Ver puntos 2.1 inciso b), 2.2.1 inciso b) y 2.24 inciso b))”.
En cumplimiento de lo ordenado en el informe de la CGR antes señalado, mediante oficio DCENDEISSS-1116-02, de fecha 13 de agosto del 2002 (Anexo 4), el Jefe del Área Desarrollo del
Factor Humano del CENDEISSS, solicitó información a los directores de hospitales y clínicas
mayores sobre el desarrollo de las investigaciones con seres humanos llevadas a cabo en esos
centros, desde marzo del 1998 hasta la fecha de remisión de dicha carta. La información
solicitada fue la siguiente:
Título (nombre) de la investigación.
Nombre del investigador principal.
Nombre del patrocinador.
Fecha de presentación del protocolo a la autoridad correspondiente.
Fecha de finalización de la investigación.
1
El texto de la CGR dice “con”, pero se trata de un error y debe leerse “sin”, según dicta el acuerdo de la
Junta Directiva de la CCSS.
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Copia de la recomendación ético-científica.
Nombre de los miembros del comité ético-científico que recomendó la investigación.
Posteriormente, debido a la deficiente respuesta a la solicitud anterior, por parte de los centros
asistenciales, en oficio CENDEISSS-SABI-020-03-03, de fecha 31 de marzo del 2003 (Anexo 5)
y CENDEISSS-SABI-021-03-03, del 20 de marzo del 2003 (Anexo 5), el coordinador de la
Subárea de Bioética e Investigación del CENDEISSS, pidió nuevamente la información
supracitada, así como la copia del contrato suscrito.
Con el propósito de verificar el cumplimiento de las disposiciones transcritas anteriormente, el
ente contralor realizó un nuevo estudio cuyos resultados constan en el informe Nº FOE-SA6/2003 (Anexo 3), de fecha 17 de junio del 2003, en donde se concluye que, a pesar de la
gravedad de la problemática planteada en el informe Nº FOE-SA-2/2001, esta continuaba igual y
no se evidenciaban soluciones concretas, por cuanto “[...] la mayoría de las acciones para
cumplir dichas disposiciones no habían sido efectivas”.
El informe Nº FOE-SA-6/2003 de la CGR señala también que la información disponible en la
Subárea de Investigación y Bioética del CENDEISSS (SAIB) sobre las investigaciones clínicas,
no permite determinar de manera apropiada el cumplimiento de la normativa vigente en ese
momento. Además, menciona el ente contralor, se deben conocer los beneficios obtenidos por
los pacientes y la CCSS, así como el aporte al conocimiento proporcionado por estas
investigaciones y ordena a la Junta Directiva de la Caja:
“b) Tomar las acciones inmediatas con el fin de que se efectúe el análisis de las investigaciones
en humanos, tomando en cuenta las investigaciones realizadas a partir de la vigencia del
Reglamento para la Investigación Clínica en los Servicios Asistenciales de la Caja aprobado en
agosto del 2001 y a la fecha de este informe, con el propósito de determinar si estas
investigaciones se han ejecutado dentro de los más altos parámetros éticos y científicos,
asegurando la dignidad, derechos, seguridad y bienestar de los seres humanos que han
participado en esas investigaciones y en apego al referido Reglamento.
Por otra parte, es de sumo interés para esta Contraloría que en dicho análisis se compruebe el
cumplimiento de los requisitos mínimos que deben cumplir las investigaciones clínicas de interés
meramente privado, de conformidad con el criterio externado por la Dirección Jurídica de la
CCSS, en el oficio DJ-2115-2000 del 3 de agosto de 2000. Específicamente deberá evaluarse el
cumplimiento del capítulo VIII del comentado reglamento, en cuanto a la existencia de convenios
que contemplen los aspectos económicos citados en ese aparte y la efectiva percepción de
ingresos por parte de la Caja, producto de las investigaciones clínicas realizadas con patrocinio
de terceros ajenos a la institución.”
La Junta Directiva acoge estas disposiciones en la sesión 7770, de fecha 10 de julio del 2003.
En cumplimiento de esta orden de la Junta Directiva y con la información recibida en respuesta a
las notas CENDEISSS-SABI-020-03-03 y CENDEISSS-SAIB-121-08-03, del 1 de agosto del
2003 (Anexo 8), la Subárea elaboró el “Informe sobre el desarrollo de la investigación en seres
humanos en los servicios asistenciales de la CCSS Nº 1”, de fecha 16 de setiembre del 2003,
donde se concluye que se debe complementar la información recibida debido a que esta es
incompleta.
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Seguidamente, la Subárea, mediante oficios CENDEISSS-SAIB-166-09-03, de fecha 17 de
setiembre del 2003 (Anexo 6), y CENDEISSS-SAIB-166-06-04, del 17 de junio del 2004 (Anexo
7), pidió al Consejo Nacional de Investigación en Salud (CONIS), del Ministerio de Salud,
información sobre las investigaciones autorizadas por dicho órgano en ese mismo periodo; el
objetivo era comparar los datos del CONIS con los suministrados por los servicios asistenciales,
y a la vez, detectar subregistros en esta materia.
Además, en oficio CENDEISSS-SAIB-157-06-04, del 14 de junio del 2004 (Anexo 9), se solicitó a
los directores de hospitales y clínicas la siguiente información sobre las investigaciones con seres
humanos, patrocinadas total o parcialmente por compañías farmacéuticas, fundaciones y
organizaciones de investigación por contrato:
•
•
•
Copia del protocolo de la investigación, incluido el consentimiento informado.
Copia de las actas con el análisis y aprobación de los protocolos de investigación del
comité ético-científico del hospital.
Copia del contrato suscrito de acuerdo con la normativa vigente.
En respuesta al oficio CENDEISSS-SAIB-157-06-04, treinta y cuatro (34) centros asistenciales
manifestaron que no realizan investigación clínica, veintidós (22) no respondieron, y cuatro (4)
enviaron parcialmente la información solicitada.
Por otra parte, el CONIS, mediante oficio CONIS-739-04, de fecha 03 de agosto del 2004, remitió
un listado de las investigaciones clínicas y de epidemiología genética. (Anexo 10)
Con la información mencionada en los dos párrafos anteriores, la Subárea de Investigación y
Bioética del CENDEISSS elaboró el informe “Investigaciones Clínicas en la CCSS” (Anexo 11),
el cual fue remitido a la Dirección del CENDEISSS, mediante oficio CENDEISSS-SAIB-230-0804, de fecha 06 de setiembre del 2004. Se debe aclarar que en el caso de un centro asistencial
que no respondió, se utilizó la información que este había reportado a la Subárea de
Investigación y Bioética en el año 2003. Este informe fue, posteriormente, elevado a la Gerencia
División Médica como anexo 3 del oficio D.E.1783-04, del 02 de noviembre del 2004, dirigido a la
doctora Kemly Picado.
El apartado de conclusiones de dicho informe indica que:
•
En los Hospitales México, Nacional de Niños, San Juan de Dios, Psiquiátrico y Calderón
Guardia, se realizaron 84 investigaciones clínicas de interés privado durante el periodo
1998-2004.
•
La información recibida es incompleta e imprecisa.
•
Las investigaciones se han ejecutado al margen del Reglamento del Expediente de Salud
de la CCSS, puesto que en el expediente clínico del paciente no se registra su
participación en la investigación.
•
Solo en una de las investigaciones se suscribió un contrato, en el cual se establecen los
aspectos económicos correspondientes.
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•
El Reglamento exige la suscripción de una póliza de protección para cada uno de los
pacientes que participen en una investigación; sin embargo, debido a que el Instituto
Nacional de Seguros (INS) no había emitido una póliza antes del año 2003, los estudios
clínicos realizados antes de esa fecha se apegaban a pólizas ilegales. La póliza que
emite el INS a partir del año 2003 es de responsabilidad civil y únicamente protege al
investigador.
•
No se reportaron a la Subárea de Investigación y Bioética casos de reacción adversa en
los pacientes.
•
Los hospitales no documentan que se generen beneficios reales para los pacientes ni
para la CCSS con este tipo de investigaciones; por el contrario, han requerido la
utilización de recursos propios de la Institución.
•
De las 84 investigaciones reportadas en el periodo 1998-2004, únicamente el Hospital
Nacional de Niños reporta publicaciones científicas y presentaciones en congresos (ocho
en total).
•
Estas investigaciones no son de interés institucional, ni responden a necesidades o
problemas nacionales de salud.
•
Algunos estudios han sido realizados por investigadores que forman parte del personal
de la CCSS y por otros investigadores extranjeros que no residen en el país, ni tienen
autorización documentada para trabajar, por parte del colegio profesional
correspondiente.
•
Las direcciones médicas de los centros asistenciales autorizaron investigaciones clínicas
de interés privado, sin contar con unidades de control ético y administrativo adecuadas.
Sin embargo, el informe no aporta evidencia que apoye estas afirmaciones; incluso, el mismo
reconoce en su segunda conclusión que: “En general, la información recibida es incompleta e
imprecisa [...]”.
Adicionalmente, luego de la presentación ante la Junta Directiva (sesión 7894 del 7 de octubre
del 2004), por parte de la Dirección Ejecutiva del CENDEISSS, sobre la situación de las
investigaciones con seres humanos en la CCSS y la falta de una respuesta efectiva a las
recomendaciones de la CGR relacionado con este tema, la Gerencia División Médica, mediante
oficio Nº 8451, del 15 de febrero del 2005, dirigido a la Gerencia de Area de Servicios de Salud
de la CGR, asume la recomendación de la Dirección Ejecutiva del CENDEISSS (oficio D.E.-178304 del 02 de noviembre del 2004), de realizar un proceso de recolección activa de la información
mediante visitas a los investigadores y centros hospitalarios, y no limitarse a la solicitud pasiva de
los datos.
Por esta razón, y con el apoyo del Area de Desarrollo de Factor Humano y de la Subárea de
Investigación y Bioética, la Dirección Ejecutiva del CENDEISSS impulsó, en noviembre del 2004,
a la elaboración del Proyecto “Análisis de las Investigaciones Clínicas con Patrocinio Externo en
los Servicios Asistenciales de la Caja Costarricense de Seguro Social, agosto 2001-julio 2004”,
con el propósito de evaluar las investigaciones con seres humanos realizadas durante ese
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periodo y determinar, de manera completa y precisa, si las mismas cumplieron con las directrices
institucionales en esta materia y con los principios básicos de la ética de la investigación.
El anteproyecto de dicha investigación fue discutido y aprobado en una sesión de trabajo
realizada el día 15 de diciembre del 2004, con la participación de la Directora Ejecutiva del
CENDEISSS, el jefe del Área de Desarrollo del Factor Humano de dicho Centro, así como el
coordinador de la Subárea de Investigación y Bioética y demás funcionarios de esa Subárea,
según consta en la minuta correspondiente. (Anexo 12)
2. PROBLEMA
Según lo descrito anteriormente, no se dispone de la información necesaria y suficiente para
responder a lo dispuesto por la Contraloría General de la República, la Junta Directiva y la
Auditoría de la Institución con respecto a la verificación del cumplimiento de la normativa y de los
principios éticos de las investigaciones clínicas con patrocinio externo en los servicios
asistenciales de la CCSS, durante el periodo agosto 2001-julio 2004.
3. OBJETIVOS
Con esta investigación, se pretende dar cumplimiento a lo ordenado por la Contraloría General
de la República, la Junta Directiva y la Auditoría Interna de la CCSS, para lo cual se han
planteado los siguientes objetivos:
3.1 Objetivo general
Analizar y evaluar las investigaciones con seres humanos realizadas en la Caja Costarricense
de Seguro Social, desde agosto del 2001 hasta julio del 2004, y determinar si las mismas
cumplieron (o cumplen) con las directrices institucionales en esta materia y los principios
básicos de la ética en la investigación.
3.2 Objetivos específicos
3.2.1. Determinar el cumplimiento de los principios éticos básicos de beneficencia,
justicia y autonomía, de las investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas en
la CCSS, mediante las aproximaciones concretas posibles.2
3.2.2. Comprobar el cumplimiento del Reglamento para la Investigación Clínica en los
Servicios Asistenciales de la CCSS, con énfasis en el Capítulo VIII, “Aspectos
2
Las aproximaciones concretas de los principios éticos básicos utilizadas en este análisis son:
Autonomía: aplicación del consentimiento informado incluyendo los elementos generales y los
elementos específicos con los que debe contar este documento.
Beneficencia: maximización de beneficios y minimización de riesgos. Diseño de la investigación válido
e investigadores competentes.
Justicia: definición clara y cumplimiento de los criterios de inclusión y exclusión, así como el plan de
distribución de los participantes en un estudio.
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económicos”, así como la observancia de los principios mínimos3 perfilados por la
Sala Constitucional, Voto 4883-98, del 8 de julio de 1998, y retomados por la
Dirección Jurídica de la Institución en el oficio DJ-2115-2000 (Anexo 13), del 3 de
agosto del 2000, sobre la investigación clínica con patrocinio externo en dichos
servicios.
3.2.3. Identificar los beneficios obtenidos de las investigaciones clínicas con patrocinio
externo, realizadas en los servicios asistenciales de la CCSS, durante el periodo
agosto 2001- julio 2004, así como el aporte de dichas investigaciones al
conocimiento científico.
3.2.4. Determinar las discrepancias de la información suministrada por los centros de
salud a la Subárea de Investigación y Bioética del CENDEISSS, a la Auditoría
Interna de la CCSS y al Consejo Nacional de Investigación en Salud (CONIS), en
relación con las investigaciones con patrocinio externo realizadas durante el
periodo agosto 2001-julio 2004.
4. MARCO CONCEPTUAL
El término investigación se refiere a un tipo de actividades destinadas a crear conocimientos
generalizables o contribuir a ellos. Los avances en materia de atención médica y prevención de
las enfermedades dependen de la manera en que se entiendan los procesos fisiológicos y
patológicos o los resultados de los estudios epidemiológicos, y exigen en algún momento la
experimentación con seres humanos. La recopilación, el análisis y la interpretación de los datos
obtenidos de actividades de investigación con seres humanos contribuyen en forma apreciable al
mejoramiento de la salud humana.
La investigación con seres humanos comprende la que se lleva a cabo junto con la atención al
paciente (investigación clínica), o con datos pertinentes a ellos, exclusivamente para contribuir a
los conocimientos generalizables (investigación observacional).
La investigación se define como clínica, si uno o más de sus componentes tiene por finalidad ser
diagnóstico, profiláctico o terapéutico para la persona que se somete a dicha investigación.
La investigación con seres humanos debe ser realizada, o estrictamente supervisada, sólo por
investigadores calificados y experimentados y de conformidad con un protocolo que señale
claramente lo siguiente: el objetivo de la investigación; las razones para proponer que se haga
con seres humanos; cuál es la naturaleza y el grado de cualquier riesgo conocido que pueda
afectar a los participantes; la procedencia de las personas a quienes se recurrirá para la
investigación, y los medios propuestos para asegurar que su consentimiento sea voluntario e
informado. El protocolo debe ser evaluado desde los puntos de vista científico y ético, por uno o
más organismos examinadores debidamente constituidos, que sean independientes de los
investigadores.
3
Que se trate del aprovechamiento de la capacidad ociosa de la Institución, que se realice fuera del
horario del servicio normal, que no se afecte la atención de los asegurados y que se obtenga una
adecuada remuneración por la prestación de los servicios y el uso de las instalaciones y los equipos.
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Toda investigación realizada con seres humanos debe tomar en cuenta tres principios éticos
básicos, a saber, respeto a las personas (principio de autonomía), la búsqueda del bien (principio
de beneficencia) y el reparto equitativo de cargas y beneficios, evitando la discriminación en el
acceso a los recursos (principio de justicia). Existe un acuerdo general de que estos principios,
que en teoría tienen igual fuerza moral, son los que deben guiar la preparación de protocolos
para llevar a cabo estudios científicos.
Por otra parte, los avances de la ciencia y la tecnología experimentados en los últimos años
obligan a promover instrumentos normativos que garanticen la organización y regulación de la
investigación, a fin de evitar posibles abusos originados por dicha actividad.
En Costa Rica, la normativa para la investigación con seres humanos se encuentra en la Ley
General de Salud, del 30 de octubre de 1973, artículos 25 a 27, 64 a 68, 108 y 345; el Decreto
Ejecutivo 31078-S, publicado en el diario oficial La Gaceta, el 27 de marzo del 2003; además, en
los convenios y las normas internacionales que en materia de investigación con seres humanos
ha suscrito el país, a saber: Pacto Internacional sobre Derechos Civiles y Políticos de 1976, el
Código de Nüremberg de 1947, la Declaración Universal de los Derechos Humanos de 1948, la
Declaración de Helsinki de 1964, con sus revisiones subsecuentes, las Pautas Éticas para la
Investigación Biomédica en Seres Humanos del Consejo de Organizaciones Internacionales de
las Ciencias Médicas y la Organización Mundial de la Salud (CIOMS/OMS), las Guías para la
Buena Práctica Clínica de la Conferencia Internacional de Armonización (GCP-ICH), la
Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos de la UNESCO y las
Guías Operacionales para los Comités de Ética que Evalúan Investigación Biomédica, de la
Organización Mundial de la Salud.
Por su parte, la Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) ha regulado la investigación con
seres humanos que se realiza en la Institución, mediante la emisión de tres reglamentos sobre
esta materia:
El primero, denominado “Reglamento para la Investigación en los Servicios Asistenciales de
la CCSS”, fue aprobado por la Junta Directiva, en sesión Nº 7211, artículo 17, del 23 de
marzo de 1998 y publicado en el diario oficial La Gaceta, el 13 de mayo de 1998.
El segundo, “Reglamento para la Investigación Clínica en los Servicios Asistenciales de la
Caja Costarricense de Seguro Social”, tuvo una vigencia de 15 meses, desde el 16 de
octubre del 2001, fecha de su publicación en La Gaceta, hasta el 29 de enero del 2003.
El tercero, que conserva el nombre del segundo, rige a partir del 30 enero del 2003 y se
encuentra vigente hasta el 31 de octubre del 2005, según el acuerdo de prórroga de la Junta
Directiva, de la sesión Nº 7989, del 1 de setiembre del 2005, publicado en el diario oficial La
Gaceta Nº 182, el 22 de setiembre del 2005.
Si bien el espíritu de los tres reglamentos es salvaguardar la dignidad humana y el respeto de los
principios éticos básicos de la investigación, cada uno de ellos establece un ámbito de aplicación
y una estructura orgánica diferentes para la aprobación de las investigaciones en la Institución.
Para efectos del presente estudio, se toman como referencia el segundo y tercer reglamento,
cuyos periodos de vigencia van del 16 de octubre del 2001 al 29 de enero del 2003 y del 30 de
enero del 2003 a la fecha, respectivamente. A continuación se transcriben los artículos
relacionados con el ámbito de aplicación y la estructura orgánica establecidos en ambos
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reglamentos, por ser trascendentales para determinar la inclusión o no de una investigación en el
presente análisis.
El segundo reglamento, en el Capítulo II, “Ámbito de Aplicación”, Artículo 2, establece el objetivo
del mismo: “[...] regular únicamente la investigación con medicamentos en ensayos clínicos
controlados o nuevos procedimientos en los servicios asistenciales e instalaciones de la CCSS,
ya sea que se realice en forma directa o por medio de terceros”. A la vez, el artículo 3 indica:
“Todo proyecto de investigación con sujetos humanos que se realice con participación de los
establecimientos de la CCSS debe someterse a evaluación y aprobación del Comité ÉticoCientífico (CEC)”. El capítulo VII,“De la Organización Ético-Científica Institucional”, define la
estructura organizativa y las funciones de la misma; específicamente, el artículo 31, señala:
“Créase el Consejo Institucional de Bioética e Investigación (COIBI) como asesor de la
Presidencia Ejecutiva y de la Junta Directiva en materia de políticas de investigación” y el artículo
36: “Créase el Consejo Ético Científico de la CCSS, integrado por quince miembros [...].
Funcionará en tres comités de cinco personas, cada una de las cuales tendrá plena competencia
para aprobar las solicitudes de investigación que se presenten”.
El tercer reglamento, en el capítulo II, “Ámbito de Aplicación”, artículo 2, establece el objetivo del
mismo: “[...] regular la investigación en seres humanos que se realiza en los servicios
asistenciales de la CCSS”, y el artículo 3 indica: “Todo proyecto de investigación en seres
humanos que se realice en los establecimientos de la CCSS debe someterse a evaluación y
aprobación del Comité Ético Científico Institucional (CECI) [...]”. Los artículos 30 y 40 del capítulo
VII, “De la Organización Ético-Científica Institucional”, definen la estructura organizativa y las
funciones del CECI, e indican, respectivamente: “Créase el Comité Ético Científico Institucional
(CECI)” y “El CECI ponderará los aspectos metodológicos, éticos y legales del protocolo
propuesto, así como el balance de riesgos y beneficios con el fin de garantizar la protección de
los derechos y bienestar de los sujetos sometidos a investigación”.
5. METODOLOGÍA
El diseño de este estudio se enmarca en lo que se denomina investigación descriptiva, por
cuanto consiste en la recopilación y el análisis de los datos sobre las investigaciones clínicas con
patrocinio externo realizadas en los servicios asistenciales de la CCSS, durante el periodo agosto
del 2001-julio del 2004.
En concordancia con lo solicitado por la Contraloría General de la República y las instancias
superiores de la Institución, se definieron, como criterios para incluir una investigación en este
análisis, los siguientes:
1. Que se tratara de un ensayo clínico con patrocinio externo, según la definición del
reglamento sobre investigaciones clínicas de la CCSS vigente al momento de revisión del
protocolo respectivo4.
4
Reglamento para la Investigación Clínica en los Servicios Asistenciales de la Caja Costarricense de
Seguro Social, agosto 2001 y Reglamento para la Investigación Clínica en los Servicios Asistenciales
de la Caja Costarricense de Seguro Social, enero 2003.
12
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2. Que un Comité Ético Científico (CEC) hubiera emitido criterio con respecto al protocolo,
durante el periodo agosto del 2001 a julio del 2004.
Sin embargo, con respecto a este último criterio, se determinó que el segundo reglamento rige a
partir de su publicación en La Gaceta, el 16 de octubre del 2001, y no a partir de la aprobación
del mismo por parte de la Junta Directiva, en agosto de ese año. Por lo tanto, se redefine el
periodo de estudio, siendo el correcto, del 16 de octubre del 2001 a julio del 2004.
La metodología de la investigación consistió en:
Revisión de la documentación remitida por los centros asistenciales a la Subárea de
Investigación y Bioética y del informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04 “Investigaciones
Clínicas en la CCSS”, elaborado por dicha instancia.
Reunión con investigadores, representantes de organizaciones de investigación por
contrato (CRO, por sus siglas en inglés) y coordinadores de los comités ético-científicos
(CEC) involucrados.
Visitas de campo a investigadores y comités ético-científicos.
Revisión de documentación de tipo regulatorio (recomendaciones y aprobaciones del
estudio, declaraciones juradas, contrato, convenios, cartas de entendimiento, póliza) y
análisis de protocolos, documentos fuente (documentos, datos o registros originales de
uso exclusivo del investigador), formularios de reporte de casos (documento diseñado
para el registro de toda la información requerida por el protocolo, que debe ser enviada al
patrocinador), consentimientos informados, asentimientos informados y expedientes
clínicos institucionales de los participantes en la investigación.
Revisión de actas de los comités ético-científicos.
Se decide adoptar esta metodología de recopilación activa de la información debido a que el
procedimiento usado anteriormente, basado en la solicitud por medio de cartas, no resultó
efectivo.
En primera instancia, se identificaron las investigaciones reportadas por los centros asistenciales
de la Institución a la SAIB y el investigador principal de dichas investigaciones, tomando como
referencia el informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04.
A partir de esta información, se convocó a los investigadores principales y a los coordinadores de
los comités ético-científicos a una reunión en el CENDEISSS para la presentación de este
Proyecto. Dicha reunión tuvo lugar el 30 marzo del 2005 y a ella asistieron diecinueve (19)
investigadores (Anexo 14). En esta reunión, se informó a los investigadores acerca de la visita
que realizaría el personal del CENDEISSS a cada uno de ellos, a fin de revisar la documentación
de carácter regulatorio y el protocolo de las investigaciones bajo su conducción. Asimismo, se les
indicó a los coordinadores de los comités que se revisarían las actas de las sesiones que se
habían realizado durante el periodo del 16 de octubre del 2001 a julio del 2004, para comprobar
la recomendación de los estudios reportados e identificar otras investigaciones que no constaran
en dicho reporte.
Se elaboró un cronograma de visitas y se enviaron las cartas respectivas. Estas notas indicaban,
en cada caso, la fecha de la visita y la documentación requerida. Cada una de las visitas fue
realizada por, al menos, dos funcionarios del CENDEISSS.
13
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Durante la visita a los investigadores, se completaron cuatro formularios de recolección de la
información:
Formulario “Registro de Visitas”, que documenta la fecha de la visita a los investigadores
y las personas que efectuaron dicha visita. (Anexo 15)
•
Formulario “Criterios de Inclusión”, en el cual se determina el cumplimiento de los criterios
de inclusión de la investigación en el presente estudio. (Anexo 16)
•
Formulario “Revisión de Protocolos”, que recopila datos de identificación de la
investigación, sobre: el protocolo, la selección de los sujetos que participan en la
investigación, las consideraciones de riesgo y beneficio para los participantes, la
monitorización de los datos, la privacidad y confidencialidad, el proceso de consentimiento
informado y el contenido de éste, los documentos administrativos (aprobaciones,
contratos, pagos y póliza, entre otros), datos sobre el comité ético-científico que aprobó o
recomendó el protocolo, el seguimiento de la investigación por parte de este comité
(informes, reporte de eventos adversos), así como el resultado y las publicaciones
derivadas de la misma. (Anexo 17)
•
Formulario “Percepción del Investigador”, el cual es completado por el investigador
principal y recopila información sobre su percepción con respecto a los beneficios
obtenidos por los participantes, la Institución y el país, como resultado de la investigación
que desarrollaron. (Anexo 18)
Además, en las investigaciones que cumplieron los criterios de inclusión, se revisó el registro de
los participantes evaluados para determinar el cumplimiento de estos criterios, los formularios de
reporte de casos y los expedientes clínicos institucionales de cada uno de los participantes. Con
este propósito, se elaboró el instrumento “Revisión de Expedientes Clínicos” (Anexo 19),
mediante el cual se verificó la existencia, tanto del consentimiento informado como del
asentimiento (en caso de niños y niñas entre 12 y 17 años) debidamente firmados, y la
constancia, en el expediente clínico respectivo, de su participación en la investigación.
Posteriormente, se visitaron los comités ético-científicos, para revisar las actas de las sesiones
del periodo de estudio.
Adicionalmente, en enero del 2005, se solicitó al Consejo Nacional de Investigación en Salud
(CONIS), del Ministerio de Salud, información sobre las investigaciones reportadas a ese
Consejo durante el periodo 2001-2004, para comparar estos datos con los suministrados por los
centros asistenciales y detectar de esta forma algún subregistro o discrepancia.
Las investigaciones se identificaron con las siglas AIC, que significan “Análisis de Investigaciones
Clínicas” y un número consecutivo que inicia en 00001 y finaliza en 00107, según el orden en que
fueron analizadas.
Por otra parte, se elaboró el sistema informático denominado “Sistema para la Administración de
Investigaciones (SAI)”. Dicho sistema permite un manejo ágil y eficiente de los datos recopilados,
facilitando el análisis de los mismos. Además, posibilitará un seguimiento más preciso a futuras
investigaciones.
14
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El análisis de la información consiste en la descripción pormenorizada de las investigaciones en
las cuales se verificó el cumplimiento de los criterios de inclusión y en la presentación de
distribuciones de frecuencias de las variables de estudio.
Las investigaciones observacionales no son objeto del presente estudio. Sin embargo, se
analizaron algunas de ellas, por haber sido reportadas como estudios clínicos, tanto por los CEC
como por el informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04.
Para una adecuada comprensión de este análisis, a continuación se definen los términos clave
utilizados. Las palabras “investigación clínica”, “ensayo clínico” y “estudio clínico” se utilizan de
manera indistinta.
Asentimiento informado: Es el acuerdo afirmativo y voluntario de un menor de edad, mayor de 12
años, de participar en una investigación biomédica específica, después de haber sido informado
sobre todos los aspectos del estudio que son relevantes para que pueda tomar la decisión de
participar o no. La información que se le brinde al menor debe adaptarse a su nivel de
entendimiento. Este proceso debe quedar debidamente documentado en un formulario escrito,
firmado por el menor y fechado.
Consentimiento informado: Proceso por medio del cual una persona (o su responsable legal)
confirma, voluntariamente, su deseo de participar en una investigación biomédica específica,
después de haber sido informada sobre todos los aspectos del estudio que son relevantes para
que pueda tomar la decisión de participar o no. Este proceso debe quedar debidamente
documentado en un formulario escrito, firmado y fechado.
Ensayo clínico (estudio experimental): Cualquier investigación con seres humanos que intente
descubrir o verificar los efectos clínicos, farmacológicos o farmacodinámicos de un producto
experimental; o identificar cualquier reacción adversa de un producto experimental; o estudiar la
absorción, distribución, metabolismo y excreción de un producto experimental, con el objeto de
valorar su seguridad y eficacia; o valorar el desenlace ante una intervención psicológica no
probada.
Estudio autóctono: Estudio realizado con recursos propios de los investigadores o de la
Institución.
Estudio colaborativo: Estudio realizado de manera conjunta entre organismos públicos o
universitarios de un país, o de diferentes países, en el cual no media el objetivo de
comercialización posterior de productos derivados del estudio, ni pago a los investigadores.
Estudio con patrocinio externo: Estudio realizado mediante contratación por terceros, en el cual
media el objetivo de comercialización posterior de productos derivados del estudio y/o pago a los
investigadores.
Estudio observacional: Investigaciones biomédicas en las cuales la población en estudio no es
sometida a ninguna intervención tendiente a modificar el desenlace del fenómeno estudiado.
Estudio de extensión compasionario: Responde al compromiso que se exige al patrocinador de
proveer a los participantes, de manera gratuita, mientras lo requieran, de los métodos o
tratamientos preventivos, diagnósticos y terapéuticos generados por el estudio, si se ha
15
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demostrado que los mismos son beneficiosos para su salud, siempre y cuando la prescripción de
estos métodos o tratamientos esté avalada por los médicos responsables de su tratamiento en la
Institución y se encuentre amparada por un protocolo que garantice la protección y el
seguimiento de los participantes.
Evento adverso (EA): Cualquier evento médico que ocurra en un paciente o en un participante de
investigación al que se le administre un producto experimental; no necesariamente dicho evento
tiene una relación de causalidad con el tratamiento recibido. Un EA puede, por tanto, ser un signo
desfavorable, (incluyendo un hallazgo de laboratorio anormal), enfermedades o síntomas
temporalmente asociados con el uso de un producto medicinal o experimental, relacionados o no
con dicho producto.
Evento adverso serio: Es aquel que produce la muerte, amenaza la vida, produce incapacidad
permanente o da lugar a hospitalización o prolongación de la misma.
Para este análisis, se hizo especial énfasis en los eventos adversos serios, para los cuales las
diversas guías internacionales recomiendan el reporte obligatorio del evento al Comité de
Bioética en Investigación respectivo. La determinación de un evento adverso serio se basó en los
Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés)
versión 3.0 del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos de América,
por medio del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos. (Anexo 20)
País desarrollado (Anexo 21): El que aparece en la lista de países desarrollados, según la
Organización de Naciones Unidas.
Patrocinador: individuo, compañía, institución u organización responsable del financiamiento de
un estudio.
Principio de autonomía: Exige que, a quienes tienen la capacidad de considerar detenidamente el
pro y el contra de sus decisiones, se les respete su autodeterminación; cuando se trata de
personas con autonomía menoscabada o disminuida, y sean dependientes o vulnerables, el
principio obliga a que reciban resguardo contra el daño o el abuso. Los ensayos clínicos con
seres humanos deben respetar fundamentalmente el principio de autonomía de la persona
humana, por medio de la aplicación del consentimiento informado; este debe basarse en una
amplia y profunda información referente al proceso de participación en la investigación.
Principio de beneficencia: Da origen a normas, para asegurar que los riesgos de la investigación
sean razonables frente a los beneficios previstos, que el diseño de la investigación sea válido y
que los investigadores sean competentes, tanto para realizar la investigación como para
salvaguardar el bienestar de las personas que participan en ella. Se basa en el concepto de
maximizar los beneficios y minimizar los daños, cumpliendo con el principio de "la
proporcionalidad entre el bien buscado y el medio empleado". Además, la beneficencia prohíbe
causar daño deliberado a las personas; este aspecto de la beneficencia a veces se expresa
como un principio separado (no maleficencia).
Principio de justicia: Se refiere a la obligación ética de tratar a cada persona de acuerdo con lo
que es moralmente correcto y apropiado, y dar a cada persona lo que le corresponde. En la ética
de la investigación con seres humanos, es especialmente aplicable el principio aristotélico de la
justicia distributiva, que exige la distribución equitativa, tanto de los costos como de los beneficios
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de la participación en actividades de investigación. La equidad puede ser vista de distintas
maneras, pero parece más cercana a nuestra visión solidaria de la sociedad, el "dar a cada cual
según su necesidad". Las diferencias que puedan ocurrir en esa distribución se justifican sólo si
se basan en distinciones que sean pertinentes desde el punto de vista moral. Este principio se
materializa mediante la definición clara y el cumplimiento de los criterios de inclusión y exclusión
de los participantes en un estudio.
6. RESULTADOS
El presente estudio identificó cinco (5) investigaciones clínicas con patrocinio externo ejecutadas
en los servicios asistenciales de la CCSS durante el periodo comprendido entre octubre del 2001
y julio del 2004.
A continuación, se procederá a detallar el análisis de la información recopilada por medio de la
cual se obtuvo dicho resultado.
6.1 Cantidad y clasificación de las investigaciones identificadas
6.1.1
Investigaciones identificadas durante el periodo 1998-2004
Considerando la importancia de los datos recopilados en el presente estudio y a pesar de que la
CGR, solicitó los datos sobre investigaciones clínicas en los centros asistenciales de la Caja
realizadas durante el periodo comprendido entre octubre del 2001 y julio del 2004, se juzgó
importante completar este reporte con los datos obtenidos de los estudios identificados desde
1998.
Durante la ejecución del presente estudio, se analizaron ciento siete (107) investigaciones
(Anexos 22 y 23). Este total corresponde a ochenta y cuatro (84) investigaciones incluidas en el
informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04 y veintitrés (23) que fueron identificadas durante el
proceso de recolección de datos del presente estudio.
La revisión de la documentación disponible en la SAIB, y especialmente del informe
CENDEISSS-SAIB-230-08-04 “Investigaciones Clínicas en la CCSS” (Anexo 11), mostró que los
datos correspondientes a las ochenta y cuatro (84) investigaciones reportadas en dicho informe
son incompletos, ya que en el 100% de los casos falta información sobre una de las variables
solicitadas y en el 62% sobre dos o más. Además, se determinaron imprecisiones,
fundamentalmente en lo referente al nombre del investigador principal y al tipo de diseño de las
investigaciones.
Mediante las visitas a los investigadores y a los CEC, realizadas por los autores del presente
informe, entre el 13 de abril y el 30 de agosto del 2005, se analizaron las ochenta y cuatro (84)
investigaciones reportadas en el informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04, con el objeto de
determinar si se trataba o no de un estudio clínico con patrocinio externo y de si la resolución del
CEC fue emitida durante el periodo de estudio. Esto, con el fin de aplicar los dos criterios de
inclusión definidos en este proyecto, diseñados para atender la solicitud de la CGR en su informe
DFOE-SA-6-2003.
17
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El presente análisis identificó que, de los ochenta y cuatro (84) estudios incluidos en el informe
CENDEISSS-SAIB-230-08-04, solo cincuenta y uno (51) corresponden a la definición de ensayo
clínico con patrocinio externo, tres (3) son estudios clínicos colaborativos, en los cuales no media
objetivo de comercialización del producto ni pago a los investigadores, y treinta (30) son estudios
observacionales, en los cuales los participantes no son sometidos a ninguna intervención.
Adicionalmente a estas ochenta y cuatro investigaciones, se identificaron veintitrés (23) estudios
durante la fase de recolección de datos. De estos, quince (15) fueron reportados por los propios
investigadores o detectados durante el proceso de revisión de las actas de los comités éticocientíficos locales y ocho (8) se localizaron en los archivos de la SAIB, debido a que habían sido
remitidos a esta instancia para su análisis por parte del CECI, de conformidad con lo establecido
en el tercer reglamento, vigente en el momento de la solicitud de revisión del protocolo por parte
del investigador.
De estas veintitrés (23) investigaciones, dieciocho (18) cuentan con patrocinio externo, tres (3)
son colaborativas y dos (2) son autóctonas.
En resumen, el total de investigaciones clínicas con patrocinio externo en el periodo 1998-2004
es de sesenta y nueve (69), las cuales corresponden a cincuenta y una (51) citadas en el informe
CENDEISSS-SAIB-230-08-04, más dieciocho (18) encontradas durante la fase de recolección de
datos.
De acuerdo con el año de resolución del comité ético-científico al que se sometió la propuesta de
investigación de los sesenta y nueve (69) ensayos clínicos identificados, uno (1) fue evaluado
antes del año 1998, cinco (5) en 1998, trece (13) en 1999, veintiocho (28) en el año 2000, seis
(6) en el 2001, nueve (9) en el 2002, tres (3) en el 2003 y cuatro (4) en el 2004. (Gráfico 1)
Investigaciones
Gráfico 1
Número de investigaciones clínicas con patrocinio externo
identificadas en la CCSS por año, 1998-2004
30
20
10
0
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Año
La distribución de estas sesenta y nueve (69) investigaciones clínicas, según el servicio
asistencial en el que se identificaron, es la siguiente: treinta y tres (33) en el Hospital Nacional de
Niños (HNN), quince (15) en el Hospital Dr. Rafael A. Calderón Guardia (HCG), nueve (9) en el
Hospital San Juan de Dios (HSJD), siete (7) en el Hospital México (HM), una (1) en el Hospital
Nacional Psiquiátrico (HNP), una (1) en el Hospital Dr. Max Peralta de Cartago (HMP); las otras
se reportaron en más de un centro hospitalario: dos (2) en el HCG y el HM, y una (1) en el HSJD
y el HM. Para realizar esta distribución, se consideró el año de la primera resolución por parte de
un CEC, ya que algunos estudios fueron valorados por más de un comité, en diferentes periodos.
(Cuadro 1)
18
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Cuadro 1
Número de investigaciones clínicas con patrocinio externo identificadas en la CCSS,
según periodo de resolución del comité ético-científico, 1998-2004
Período
antes 1998
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
Total
Centro Asistencial
HNN HCG HSJD HM HMP HNP HCG-HM HCG-HNN HCG-HNP HSJD-HM TOTAL
0
3
6
14
3
5
1
1
33
0
2
6
1
2
3
0
1
15
1
0
0
6
0
1
0
1
9
0
0
0
4
1
0
1
1
7
0
0
0
0
0
0
1
0
1
0
0
0
1
0
0
0
0
1
0
0
1
1
0
0
0
0
2
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
1
1
5
13
28
6
9
3
4
69
La información sobre el estado de estas investigaciones señala que cinco (5) fueron rechazadas
por un CEC o por el CECI, una (1) fue retirada por el investigador antes de obtener la
recomendación del CEC, dieciséis (16) no se realizaron por razones propias del investigador,
cuarenta y seis (46) finalizaron y una (1) se encuentra vigente. Esta última corresponde a un
protocolo de extensión compasionario que se desarrolla en el HNN, en el que se le exigió a la
compañía patrocinadora continuar supliendo, gratuitamente, el medicamento en estudio, a
aquellos participantes que hubiesen tenido una respuesta positiva al producto experimental.
Las áreas temáticas de los sesenta y nueve (69) ensayos clínicos son las siguientes: pediatría,
treinta y tres (33); medicina interna, treinta y dos (32); cirugía, dos (2); psiquiatría, uno (1) y
gineco-obstetricia uno (1). Los ensayos clínicos de carácter quirúrgico y psiquiátrico en menores
de catorce (14) años se incluyeron dentro del área pediátrica. (Gráfico 2)
19
Caja Costarricense de Seguro Social
Centro de Desarrollo Estratégico e
Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS)
Gráfico 2
Clasificación de investigaciones clínicas con patrocinio externo
identificadas en la CCSS, según área temática, 1998-2004
35
33
32
30
25
Número de
ensayos
clínicos
20
15
10
5
2
1
1
Cirugía
Ginecoobstetricia
Psiquiatría
0
Pediatría
Medicina
Interna
Áreas tem áticas
Según la fase del estudio, los sesenta y nueve (69) ensayos clínicos se distribuyen de la
siguiente manera: dos (2) son estudios fase I, dieciséis (16) son fase II, uno (1) es fase I-II,
cuarenta (40) son fase III, cinco (5) son fase II-III, uno (1) es fase III-IV y cuatro (4) son fase IV.
Del total de ensayos clínicos, sesenta y dos (62) son estudios con medicamentos, cinco (5) con
vacunas y dos (2) con dispositivos.
De las sesenta y nueve (69) investigaciones, se determinó que cincuenta y dos (52) se
realizaron por medio de una organización de investigación por contrato (CRO), encargada del
apoyo administrativo y regulatorio de la investigación. Se documentó la participación del Instituto
Costarricense de Investigaciones Clínicas (ICIC), de Servicios Médicos y Constructivos
(SEMECO) y del Instituto de Atención Pediátrica (IAP). Los restantes diecisiete (17) estudios
fueron administrados directamente por el investigador principal.
6.1.2
Investigaciones identificadas para el periodo octubre 2001 a julio
2004
Se determinó que de las sesenta y nueve (69) investigaciones clínicas con patrocinio externo,
cincuenta y uno (51) fueron revisadas por un comité ético-científico durante la vigencia del primer
reglamento (13 de mayo del 1998 al 15 de octubre del 2001), once (11) durante la vigencia del
segundo reglamento (16 de octubre del 2001 al 29 de enero del 2003) y siete (7) durante la
vigencia del tercer reglamento (30 de enero 2003 a la fecha). Se determinó que dieciocho (18)
investigaciones fueron valoradas por un comité ético-científico durante el periodo definido para
este proyecto. (Gráfico 3)
20
Caja Costarricense de Seguro Social
Centro de Desarrollo Estratégico e
Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS)
Gráfico 3
Número de investigaciones clínicas con patrocinio externo identificadas
en la CCSS, según reglamento vigente al momento de la revisión de un CEC, 1998-2004
Número de ensayos clínicos
60
50
40
30
51
20
10
11
0
I Reglamento
13/5/98 al
15/10/01
II Reglamento
16/10/01 al
29/01/03
7
III Reglamento
30/01/03 al
31/10/05
En resumen, una vez aplicados los criterios de inclusión (definición del estudio como ensayo
clínico con patrocinio externo y la resolución sobre el protocolo por parte de un CEC durante el
periodo definido para este análisis) se concluyó que dieciocho (18) estudios cumplieron dichos
criterios.
6.2 Investigaciones incluidas en el análisis
6.2.1
Análisis general
Durante el periodo comprendido entre el 16 de octubre del 2001 y julio del 2004, se identificó un
total de dieciocho (18) ensayos clínicos patrocinados por terceros. El detalle de estas
investigaciones clínicas se describe en el Cuadro 2.
Cuadro 2
Investigaciones clínicas con patrocinio externo identificadas en la CCSS, según
reglamento aplicable, 2001 a 2004
# AIC
Reglamento
aplicable
CEC
00001
00002
00030
00031
00038
00052
00063
00073
00074
2do
2do
2do
2do
2do
2do
2do
2do
2do
HNN
HNN
HCG
HCG
HNN
HNN
HCG
HNN
HNN
21
Caja Costarricense de Seguro Social
Centro de Desarrollo Estratégico e
Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS)
00080
00091
00093
00095
00098
00102
00103
00104
00105
3ro
3ro
3ro
2do
2do
3ro
3ro
3ro
3ro
HMP
CECI
CECI
HCG
HCG
CECI
CECI
CECI
CECI
De las dieciocho (18) investigaciones clínicas con patrocinio externo, doce (12) cancelaron el
monto por concepto de revisión, previa valoración por parte del CEC correspondiente, según lo
establecido en el Reglamento vigente; tres (3) no requirieron dicho pago: una (1), por tratarse de
un protocolo de extensión compasionario (AIC 00038) de un estudio aprobado bajo la vigencia
del primer reglamento, que no exigía el pago por concepto de revisión, otra, por haber sido
sometida a revisión durante la vigencia del primer reglamento, el cual no estipulaba pago por este
concepto (AIC 00073) y la tercera, por no haber sido presentada formalmente ante el CEC (AIC
00098). Las tres (3) investigaciones restantes no cancelaron dicho monto (AIC 00063, AIC 00080
y AIC 00095). (Cuadro 3)
Cuadro 3
Pagos a la CCSS por concepto de revisión de investigaciones clínicas
con patrocinio externo en el periodo octubre 2001–julio 2004
(montos en dólares estadounidenses)
Número AIC
Fecha de
Revisión CEC
Fecha de Pago
00001
00002
00030
00031
00038
00052
00063
00073
00074
00080
00091
00093
00095
00098
00102
00103
00104
00105
10/05/2002
20/09/2002
16/10/2002
16/10/2002
N/A
15/05/2002
03/04/2002
19/10/2001
05/04/2002
11/02/2003
14/09/2004
No hubo
No hubo
N/A
20/04/2004
20/04/2004
20/04/2004
01/04/2004
18/03/2002
18/03/2002
14/10/2002
14/10/2002
N/A
18/03/2002
No hubo
N/A
15/03/2002
No hubo
12/04/2004
07/11/2003
No hubo
N/A
02/03/2004
02/03/2004
05/03/2004
19/11/2003
TOTAL
22
Monto a
Pagar
Monto cancelado
900,00
900,00
900,00
900,00
N/A
900,00
900,00
N/A
900,00
900,00
1.200,00
1.200,00
900,00
N/A
1.200,00
1.200,00
1.200,00
1.200,00
900,00
900,00
900,00
900,00
N/A
900,00
0,00
N/A
900,00
0,00
1200,00
1200,00
0,00
N/A
1200,00
1200,00
1200,00
1200,00
15.300,00
12.600,00
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De estas investigaciones clínicas con patrocinio externo, solo seis (6) se ejecutaron y
corresponden a los números AIC 00001, AIC 00030, AIC 00038, AIC 00052, AIC 00074 y AIC
00080. Doce (12) estudios no se realizaron, por las razones que se exponen en el siguiente
cuadro:
Cuadro 4
Investigaciones clínicas con patrocinio externo no ejecutadas en la CCSS, y su
justificación, 2001 a 2004
# AIC
Justificación
00002
Retirada por el patrocinador, dado que el FDA en los Estados Unidos
solicitó una re-evaluación del producto.
Recomendada por el CEC HCG; sin embargo, no recibió la ratificación de
la dirección médica de dicho centro, por lo que fue retirada por el
investigador.
Recomendada por el CEC HCG; sin embargo, nunca llegó a enrolar
participantes y el estudio finalizó a nivel mundial, por lo que fue retirado
por el patrocinador.
Retirada por el investigador, pues el estudio finalizó a nivel internacional,
antes de obtener aprobación del CEC HNN
Rechazada por el CECI
Sometida a revisión del CECI; sin embargo, dado que este comité no lo
había revisado y el estudio estaba concluyendo a nivel mundial, el
investigador decidió retirarlo.
Retirada por el investigador, pues el estudio finalizó a nivel internacional
antes de obtener aprobación del CEC HCG
No se hizo un sometimiento formal de revisión al CEC HCG
Rechazada por el CECI
Rechazada por el CECI
Rechazada por el CECI
Recomendada por el CECI pero no ejecutada por el investigador, dado
que nunca se llegó a concretar el contrato.
00031
00063
00073
00091
00093
00095
00098
00102
00103
00104
00105
En el Gráfico 4, se observa el estado de los dieciocho (18) ensayos clínicos con patrocinio
externo identificados, para el periodo octubre 2001-julio 2004: uno (1) fue recomendado no
ejecutado, cuatro (4) rechazados, siete (7) retirados y seis (6) ejecutados.
23
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Gráfico 4
Situación de las investigaciones clínicas con patrocinio externo identificadas en la CCSS,
2001 a 2004
18
16
18
Total Estudios
Clínicos
14
Recomendado no
ejecutado
12
10
Rechazado
8
6
7
4
6
4
2
Retirado
Ejecutado
0
Estudios clínicos con patrocinio externo
Como se observa, se ejecutaron seis (6) investigaciones clínicas con patrocinio externo. De
estas, cinco (5) se realizaron dentro de los centros asistenciales de la CCSS y una (1) a nivel
privado. Esta última contó con la aprobación del comité ético-científico de la Universidad de
Ciencias Médicas (UCIMED), acreditado por el CONIS; además, obtuvo la recomendación del
comité ético-científico del Hospital Nacional de Niños.
Los cinco (5) protocolos ejecutados en la Institución, se distribuyen en el Cuadro 5, según fase,
duración prevista, patrocinador, participantes y centro asistencial.
Cuadro 5
Investigaciones clínicas con patrocinio externo ejecutadas en la CCSS,
2001 a 2004
# AIC
Fase
Duración
Prevista
Patrocinadores
Participantes
Centro
Asistencial
00001
00030
00038
II-III
III
II
Abott Lab
Pharmacia Corp.
Amgen Inc.
50
18
9
HNN
HSJD
HNN
00052
00080
II-III
II
6 semanas
12 meses
No determinado
(compasionario)
12 meses
12-24 meses
Abott Lab
Schering Plough
100
29
HNN
HMP
Los estudios AIC 00001 y AIC 00052 corresponden a un mismo protocolo patrocinado por una
sola compañía, pero realizados en centros diferentes por investigadores diferentes.
6.2.2
Aspectos financieros
El reglamento para la investigación establece el pago por concepto de revisiòn, renovación y
enmiendas de los estudios clínicios con patrocinio externo que se realicen en la Institución. De
24
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las cinco (5) investigaciones ejecutadas en la Caja, tres (3) solicitaron enmiendas al protocolo
original: AIC 00001, dos (2) enmiendas; AIC 00052, una (1) enmienda y AIC 00080, dos (2)
enmiendas. La CCSS percibió por este concepto trescientos dólares estadounidenses
(US$300,00), provenientes de los estudios AIC 00001 y AIC 00052. El estudio AIC 00080 no
canceló lo correspondiente.
Por concepto de renovaciones, solo el estudio AIC 00038, por su duración, ha requerido realizar,
hasta la fecha de este análisis, pagos anuales de cien dólares estadounidenses (US$100,00)
durante tres años.
En el Cuadro 6 se resumen los pagos correspondientes a revisión, enmiendas y renovaciones de
las dieciocho (18) investigaciones clínicas con patrocinio externo identificadas para el periodo
octubre 2001-julio 2004.
Cuadro 6
Montos por cancelar y montos cancelados a la CCSS por concepto de revisión, enmiendas
y renovaciones de investigaciones clínicas con patrocinio externo,
periodo octubre 2001– julio 2004
(montos en dólares estadounidenses)
Concepto
Monto a cancelar
Revisión
Enmiendas
Renovaciones
Total
15.300,00
500,00
300,00
16.100,00
Monto cancelado
Diferencias
12.600,00
300,00
300,00
13.200,00
2.700,00
200,00
0,00
2.900,00
Los depósitos correspondientes se efectuaron en la Caja Única de la Institución. No se encontró
evidencia de la cancelación a la CCSS de dos mil novecientos dólares estadounidenses
(US$2.900,00) por estos aspectos.
6.2.3
Cumplimiento de los principios éticos fundamentales
Una vez identificadas estas cinco (5) investigaciones, se procedió a evaluar si se ejecutaron con
apego estricto a los principios éticos fundamentales de autonomía, beneficencia y justicia. (La
definición de estos principios se puede observar en el Capítulo 5, Metodología.) Para ello, se
utilizó el formulario Revisión de Protocolos. (Anexo 17)
Luego de revisar los consentimientos informados de los estudios en cuestión, se puede concluir
que los cinco (5) cumplen adecuadamente con los elementos generales y específicos requeridos
para este tipo de documento. Se constató que el cien por ciento de las personas firmaron el
consentimiento informado antes de iniciar su participación en el estudio. (Cuadro 7)
25
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Cuadro 7
Número de consentimientos informados en las investigaciones clínicas con patrocinio
externo ejecutados en la CCSS, 2001 a 2004
Número AIC
Participantes
Enrolados
Consentimientos
Informados
Evaluados
00001
00030
00038
00052
00080
50
18
9
100
29
50
18
9
100
29
Para el estudio AIC 00038, se utilizó, adicionalmente, un formulario de asentimiento informado
para aquellos participantes de 12 a 18 años de edad.
Además, se revisaron todos los expedientes de salud de los participantes, con el fin de
corroborar la constancia de su participación en el estudio y verificar la existencia de la copia del
consentimiento informado. A continuación, se presenta el detalle de esta información.
Cuadro 8
Número de expedientes de salud y de copias del consentimiento informado de las
investigaciones clínicas con patrocinio externo ejecutadas en la CCSS, 2001 a 2004
Número
AIC
Participantes
Enrolados
Expedientes
clínicos
CCSS
revisados
Copia del
Consentimiento
en Exp. Clínico
CCSS
00001
50
12
10
00030
18
15
15
00038
9
9
9
00052
100
0
N/A
00080
29
26
26
26
Observaciones
En 2 expedientes no se
incluyó copia del
consentimiento, ya el
expediente clínico fue
abierto después del
estudio. Sin embargo, el
consentimiento original
consta en el expediente
del investigador.
No se localizaron 3
expedientes en Registros
Médicos del HSJD.
Se incluyó copia de nueve
asentimientos informados.
Los pacientes eran de la
consulta de emergencia,
que no poseían
expediente clínico.
No se localizaron 3
expedientes en Registros
Médicos del HMP.
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6.2.4
Análisis por investigación
A continuación, se describe cada una de las investigaciones citadas en el Cuadro 5. El esquema
de presentación del análisis, corresponde al del Formulario Revisión de Protocolos (Anexo 17),
en todos los casos.
27
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Número Asignado: AIC 00001
Título: Estudio de la eficacia y seguridad, abierto, de la suspensión oral de Cefdinir 25 mg/kg/día
en pacientes pediátricos con otitis media aguda.
Fase: II-III.
Patrocinador: Laboratorios Abott.
Investigador Principal: Dra. María Luisa Ávila Agüero.
Centro Asistencial CCSS: Hospital Nacional de Niños.
Estado del estudio: Finalizado.
Esta investigación fue evaluada por el equipo investigador del CENDEISSS, los días 5 y 7 de
abril del 2005, durante los cuales se procedió a la revisión del protocolo, de los documentos
fuente del investigador y de los formularios de reporte casos. Posteriormente, el 22 de junio del
año del 2005, se realizó la revisión de los expedientes clínicos del HNN. Toda la información fue
provista por la Dra. Ávila Agüero, quien estuvo presente durante la revisión.
Esta investigación cumple con la definición de ensayo clínico establecida en el segundo
reglamento para las investigaciones clínicas en los servicios asistenciales de la CCSS, el cual era
el reglamento vigente para este período. Fue aprobada por el CEC del HNN, el cual le asignó el
número UBI-HNN-006-2002.
Diseño del estudio: Multicéntrico, abierto, no comparativo.
Objeto de Estudio: Cefdinir suspensión oral 25 mg/kg/día. Este producto fue registrado como
producto experimental bajo el número IND (Investigational New Drug) 34,738 asignado por la
Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés).
Este producto está comercializado en Estados Unidos, bajo el nombre de Omnicef®, desde el
año 1998, para el tratamiento de otitis media, a dosis inferiores a las utilizadas en esta
investigación.
Protocolo: Los documentos correspondientes a este protocolo, tanto los que posee el
investigador como los que resguarda el Unidad de Bioética e Investigación del HNN, se
encontraron en idioma español, con excepción de los currículos de los investigadores, los cuales
se encuentran en idioma inglés.
Los estudios AIC 00001 y AIC 00052 corresponden a un mismo protocolo patrocinado por una
sola compañía, pero realizados en centros diferentes por investigadores diferentes.
28
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Al evaluar este protocolo se comprobó que cumple con lo siguiente:
-
Objetivos claramente establecidos.
Monografía del producto.
Justificación adecuada para involucrar seres humanos en el estudio.
Explicación adecuada de la investigación.
Descripción adecuada de las actividades que involucran seres humanos.
Descripción detallada de la recolección de datos y métodos de registro.
Se encontró una justificación adecuada para el tamaño de la muestra.
Número de participantes propuesto para este centro: 50. El estudio enroló más de 400
participantes en 26 centros a nivel mundial. (Anexo 24)
Cuadro 9
Nombre del país y número de centros participantes en el estudio clínico AIC 00001,
2002
Nombre del país
Número de centros por país
Estados Unidos
Panamá
Guatemala
Israel
Chile
República Dominicana
Costa Rica
18
1
2
1
1
1
2
Población de Estudio: Niños de 6 meses a 4 años de edad.
Selección de Sujetos:
-
La naturaleza del estudio justifica el uso de la población propuesta.
El protocolo contó con los procedimientos adecuados para identificar aquellos sujetos
que pueden ser más susceptibles a los riesgos.
Se consideraron las características psicológicas, fisiológicas y sociales especiales del
grupo de sujetos, que pudieron haberlos expuesto a un riesgo especial.
Se tomó en cuenta la vulnerabilidad de los sujetos que pudiera ser relevante para evaluar
el riesgo.
Se justificó adecuadamente el uso de la población propuesta.
La exclusión de los sujetos fue debidamente justificada.
Por tratarse de un estudio abierto, no fue necesario un plan de distribución de los
participantes. Tampoco se utilizó placebo.
Los parámetros de seguridad y eficacia fueron debidamente descritos.
Procedimientos: Ninguno de los procedimientos realizados durante este estudio fue
experimental. Los procedimientos realizados fueron:
-
Timpanocentesis.
Otoscopia neumática.
Hemograma.
Pruebas de función hepática.
29
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-
Examen general de orina.
Cultivo de nasofaringe y orofaringe.
El protocolo documentó los valores normales para estos exámenes de laboratorio y demás
procedimientos. Todos los exámenes se realizaron en el HNN, con excepción del análisis del
cultivo de nasofaringe y orofaringe, que se hizo a nivel privado.
Consideraciones sobre riesgo-beneficio:
-
Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos consistentes con el diseño del
estudio y que no expusieron al sujeto a un riesgo innecesario.
Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos previamente conocidos con
fines diagnósticos o de tratamiento.
Los riesgos fueron razonables en relación con los beneficios anticipados para el
participante.
Los riesgos fueron razonables en comparación con la importancia del conocimiento que
pudo razonablemente ser esperado como resultado del estudio.
Los riesgos y beneficios anticipados fueron debidamente identificados, evaluados y
descritos.
Los riesgos y beneficios de la investigación fueron evaluados en forma separada de
aquellos producidos por las intervenciones terapéuticas de rutina.
Monitorización de datos:
-
-
El estudio contó con una programación de las visitas de los participantes.
Se describieron adecuadamente los procedimientos para la recolección de datos para
cada uno de los participantes.
El plan de monitoreo del estudio fue adecuado y se tomaron las previsiones necesarias
para la valoración continua del balance riesgo-beneficio.
Los procedimientos para reportar y documentar los eventos adversos serios fueron
debidamente descritos.
Se contó con los procedimientos adecuados para identificar y llevar el registro del estado
de cada uno de los participantes durante el estudio.
En este caso, por tratarse de un estudio abierto, no se utilizó ciego, por lo que no fue
necesario contar con la descripción de los procedimientos para enmascarar y
desenmascarar el producto experimental para
limitar la ruptura del código
innecesariamente.
El estudio contó con un control interno de calidad de sus registros.
Privacidad y confidencialidad:
-
-
Este estudio contempló los mecanismos necesarios para mantener la privacidad de los
participantes.
Se obtuvo autorización o permiso para acceder a los registros médicos de los
participantes. Sin embargo, por la edad de los participantes enrolados, la gran mayoría de
estos no contaba con expediente clínico en ese momento.
El protocolo contó con las previsiones necesarias para proteger la confidencialidad de los
datos recolectados.
Las declaraciones de confidencialidad dadas por los investigadores fueron adecuadas.
30
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Protectores adicionales:
-
-
El protocolo no describió los procedimientos para el reclutamiento de los participantes.
Se tomaron medidas de protección adicionales con el fin de prevenir coerción o
influencias y, de esta manera, garantizar los derechos y el bienestar de esta población
vulnerable.
No se identificaron conflictos de interés potenciales ni reales.
Consentimiento informado:
Con respecto al proceso de consentimiento informado, se encontró que:
-
-
El tiempo y la forma de explicar y obtener el consentimiento no se puede determinar; lo
que sí se documenta es que se obtuvo el consentimiento de todos los participantes, antes
de que estos iniciaran en el estudio.
No se identificó en forma clara la persona autorizada para la obtención del
consentimiento, aunque el protocolo hace mención de que “será el investigador o la
persona que este designe”.
Con respecto al documento de consentimiento informado (Anexo 25), se determinó que en el
mismo constan :
-
-
Una declaración de que el estudio involucraba investigación.
Una explicación de los propósitos de la investigación.
La duración esperada de la participación en el estudio (6 semanas).
Una descripción de los procedimientos a seguir.
No hubo procedimientos experimentales.
Una descripción de los riesgos y molestias razonables del estudio.
Una descripción de los beneficios para el participante o los razonablemente esperados
para el estudio.
Una declaración de los procedimientos alternativos existentes que puedan ser ventajosos
para el participante.
Una declaración de la extensión en la que la confidencialidad de los registros va a ser
mantenida.
Una explicación de si habrá compensación o no y de si habrá o no tratamiento médico
disponible si ocurre una lesión; en qué consiste esta atención y dónde obtener
información al respecto.
Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas o inquietudes sobre la
investigación.
Una explicación sobre a quién contactar en caso de lesiones.
Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas relacionadas con los
derechos del participante.
Una declaración de que la participación es voluntaria y que la negativa a participar no
alterará la relación con la Institución.
Circunstancias anticipadas en las que el participante se puede retirar del estudio.
Una explicación de cualquier costo adicional para la persona, que pudiera resultar de su
participación en el estudio.
Las consecuencias para el participante si este decide terminar su participación en el
estudio y los procedimientos para tal retiro.
31
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-
Una declaración de que los hallazgos relevantes durante el estudio serán comunicados al
participante, cuando estos puedan influir en la decisión de continuar o no en el mismo.
El número total de participantes en el estudio.
El texto que hace referencia a la anuencia de participar en el estudio, así como los
espacios para el nombre, la cédula, firma y fecha de cada una de las personas
involucradas fueron adecuados.
Las explicaciones propuestas por el estudio dieron una valoración precisa de los riesgos y de los
beneficios anticipados para el participante; tanto la posibilidad como la improbabilidad de
beneficio directo al participante fueron justa y claramente descritas. Además, el lenguaje
utilizado y la presentación de la información fueron dirigidos adecuadamente a la población del
estudio.
En el 100% de los casos, se comprobó que el consentimiento informado fue obtenido previo al
inicio de la participación de la persona en el estudio. Además, aunque en ese momento no era
obligatorio, se adjuntó, en la mayoría de los casos, una copia de la cédula de identidad u otro
documento de identificación del padre o representante que firmó el consentimiento.
La constancia de cada uno de los 50 consentimientos informados que se obtuvieron para este
estudio se puede observar en el formulario Revisión Expedientes Clínicos. (Anexo 26)
Documentos administrativos revisados:
-
Currículo del investigador, subinvestigadores y coordinadores clínicos, en idioma español,
con excepción del currículo del investigador principal, que estaba en inglés.
Declaración jurada de la fuente de financiamiento.
Declaración de conformidad y compromiso del investigador principal debidamente
firmada.
Manual del Investigador.
Formularios de reporte de casos.
Carta de recomendación de la Unidad de Bioética e Investigación del Hospital Nacional de
Niños.
Contrato.
Póliza de protección para los investigadores.
Carta de compromiso del investigador de cubrir costos por lesiones a los participantes,
originadas por el estudio.
Póliza de indemnización para los participantes.
Solicitud y aprobación de enmienda.
Comprobantes de pago por concepto de revisión y enmienda.
Aprobaciones (Anexo 27): En el siguiente cuadro, se observan las aprobaciones con que contó
el presente estudio.
32
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Cuadro 10
Aprobaciones del ensayo clínico AIC 00001,
2002
Aprobaciones
Fecha
Aprobación UBI-HNN (La Unidad de Bioética e Investigación del Hospital
Nacional de Niños cuenta con las actas donde se aprobó este protocolo
en sesión UBI-HNN 006-2002)
Ratificación Dirección Médica HNN
Fecha de inicio (corresponde a la primera visita del primer participante)
Fecha de finalización (corresponde a
la última visita del último
participante)
10/05/2002
24/05/2002
10/07/2002
25/11/2002
Seguimiento de la investigación: El investigador de este ensayo clínico entregó a la UBI-HNN
el informe final el día 30 de junio del 2002.
El número de participantes enrolados en el estudio fue de cincuenta (50), de los cuales cuarenta
y uno (41) finalizaron.
En este estudio se presentó un (1) solo evento adverso serio, no relacionado con el producto
experimental, en el participante 024009, el cual fue internado por 24 horas en el Hospital
Nacional de Niños, debido a deshidratación producto de vómito y diarrea. Se consideró no
relacionado con el producto experimental, pues se determinó que el participante era intolerante a
la lactosa. El evento se resolvió sin ninguna complicación. Este evento adverso fue reportado en
su debido momento a la Unidad de Bioética e Investigación del Hospital Nacional de Niños.
Administración de medicamentos: Se logró constatar que el estudio contó con un plan de
distribución del medicamento que especificaba los procedimientos para el almacenamiento,
preparación, dispensa y manejo del medicamento. Se designó la farmacia del Hospital Nacional
de Niños para llevar a cabo estas funciones. Además, se definió un plan escrito para la
obtención, manejo, almacenaje y envío de las muestras o materiales de los participantes;
asimismo, se definió el proceso de devolución de los medicamentos no utilizados en la
investigación.
Publicaciones: Los resultados de este estudio han sido recomendados para su publicación en el
Pediatric Infectious Disease Journal, por parte de dos revisores independientes. (Anexo 28)
Revisión y enmiendas: El estudio clínico cumplió con la cancelación por concepto de revisión
del protocolo y por dos (2) enmiendas realizadas durante el transcurso de la investigación, como
se detalla en el cuadro siguiente:
33
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Cuadro 11
Monto cancelado a la CCSS por concepto de revisión y enmiendas
para AIC 00001, 2002
(monto en US dólares)
Concepto
Lugar depósito
Fecha depósito
Número
comprobante
Revisión
HNN
18/03/2002
035236
900,00
Enmienda
HNN
16/06/2002
047797
100,00
Enmienda
HNN
No disponible
047619
100,00
TOTAL
Monto
1.100,00
Contrato: El contrato fue suscrito el 28 de mayo del 2002, entre el Dr. Rodolfo Hernández
Gómez, Director Médico del Hospital Nacional de Niños y la Dra. María Luisa Ávila Agüero.
(Anexo 29)
A continuación, en los Cuadros 12, 13 y 14 se desglosan los detalles de los montos estipulados
en el contrato y de los pagos realizados. El tipo de cambio del dólar aplicado fue ¢ 348,68.
Cuadro 12
Montos estipulados en el contrato por AIC 00001,
2002
(montos en colones)
Número de participantes
propuesto
Costo estimado por
participante
Subtotal a cancelar a la
CCSS (50 x 160.741,00)
15% por gastos adicionales
Total estimado a cancelar a
la CCSS
50
160.741,00
8.037.050,00
1.205.557,50
9.242.607,50
34
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Cuadro 13
Monto estimado a cancelar a la CCSS para la AIC 00001,
2002
(montos en colones)
Número real de
participantes
Número
de
visitas
Costo por
participante
Subtotal a
pagar a la
CCSS
15% gastos
por recursos
adicionales
Total
real a
cancelar
CCSS
40
5
160.741,48 6.429.659,20
1
4
148.537,68
148.537,68
22.280,65
170.818,33
3
3
116.807,80
350.423,40
52.563,51
402.986,91
6
1
61.367,68
368.206,08
55.230,91
423.436,99
964.448,88 7.394.108,08
TOTAL
8.391.350,31
La diferencia que se observa entre el total estimado a cancelar a la CCSS (¢9.242.607,50) y el
monto total real a cancelar a la CCSS (¢8.391.350,31), se debe a que no todos los participantes
completaron las cinco visitas establecidas en el protocolo del estudio.
El siguiente cuadro detalla los montos cancelados a la Institución.
Cuadro 14
Comprobantes de pago y montos cancelados a la CCSS para la AIC 00001, 2002
(montos en colones)
1
Monto1
Lugar depósito
Fecha depósito
Número de
comprobante
HNN
14/10/2002
047881
2.064.006,85
HNN
17/02/2003
061530
3.865.418,90
HNN
04/10/2005
0182391
2.813.000,80
TOTAL
8.742.426,55
Estos montos incluyen el 15% de gastos adicionales detallados en el contrato
En el Cuadro 15 se observa que existe una diferencia de trescientos cincuenta y un mil noventa y
ocho colones con treinta y dos céntimos (¢351.098,32) entre el monto real a cancelar a la CCSS
y el monto cancelado, a favor de la Institución. Esto se debe al diferencial cambiario entre el año
2002 y el 2005, ya que el contrato se pactó en dólares estadounidenses. En el Anexo 30, la
investigadora justifica la fecha del último pago.
35
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Cuadro 15
Monto a cancelar en comparación con el monto cancelado a la CCSS, para la AIC 00001,
2002
(montos en colones)
Monto estimado a cancelar a la CCSS
Monto cancelado a la CCSS
Diferencia
8.391.328,23
8.742.426,55
<351.098,32>
Póliza: Se documentó la existencia de una póliza suscrita por el patrocinador, que protege tanto
al investigador como a los participantes. El agente emisor fue Marsh USA, Inc., Póliza No.
CSZ0301253, por un monto de US$4.055.000,00 (cuatro millones cincuenta y cinco mil dólares
estadounidenses), y con un período de vigencia del 01 de enero del 2002 al 01 de enero del
2003. (Anexo 31)
Otros beneficios obtenidos por la CCSS: Se le donó al Servicio de Infectología del Hospital
Nacional de Niños el timpanómetro con audiometría utilizado para la realización de los estudios
propios de la investigación. Además, se le brindó tratamiento con antibiótico a los participantes,
por lo que la Institución no suministró el tratamiento que rutinariamente reciben estos pacientes.
Documento de Percepción del Investigador (Anexo 32): Se resumen los puntos relevantes que
el investigador registró en este documento:
-
-
-
-
Importancia social, científica o clínica del estudio: La otitis media aguda es una infección
muy frecuente que afecta sobre todo a la población pobre. Cada vez hay gérmenes más
resistentes. La importancia es comprobar la utilidad de un nuevo antibiótico en una
patología difícil de tratar y de prevenir sus complicaciones.
La investigación responde a la necesidad de identificar pacientes en riesgo, identificar las
bacterias locales, identificar la susceptibilidad de dichas bacterias y mejorar el
conocimiento de la patología.
Entre los beneficios que obtuvieron los participantes, se encuentran los siguientes: recibir
un antibiótico seguro, de buen sabor, solo una vez al día; manejo personalizado de su
patología por un mismo personal y por tiempo prolongado. Tamizaje contra posibles
patologías silentes de fondo.
Entre los beneficios que obtuvo la CCSS, se anotan los siguientes: contar con un nuevo
medicamento donde el arsenal terapéutico es muy limitado y la donación de equipo.
El aporte al conocimiento científico fue la identificación de agentes etiológicos, la utilidad
de un nuevo antibiótico con mejor cumplimiento. Estos datos indirectamente permiten
hacer proyecciones y, por ejemplo, con los aislamientos de S. pneumoniae, identificar
serotipos y evaluar el impacto del uso de la vacuna.
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Número Asignado: AIC 00030
Título: Estudio de dosis múltiple, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de la eficacia
analgésica del régimen de dosificación de parecoxib sódico comparado con placebo en
pacientes, para el tratamiento del dolor posquirúrgico de cirugía ortopédica.
Fase: III.
Patrocinador: Pharmacia Corporation.
Investigador Principal: Dr. Oldemar Chavarría Céspedes.
Centro Asistencial CCSS: Hospital San Juan de Dios.
Estado del estudio: Finalizado.
Esta investigación fue evaluada por el equipo investigador del CENDEISSS, el día 28 de abril del
2005, durante el cual se procedió a la revisión del protocolo, de los documentos fuente del
investigador y de los formularios de reporte de casos. Posteriormente, el 15 de junio del 2005, se
realizó la revisión de los expedientes clínicos del HSJD. Toda la información fue provista por el
Dr. Jorge López Mora, Director de Operaciones del Instituto Costarricense de Investigaciones
Clínicas (ICIC), organización de investigación por contrato (CRO, por las siglas en inglés)
encargada del apoyo administrativo y regulatorio para esta investigación, y la Dra. Virginia Cortés
Flores, coordinadora clínica de este estudio. Se contó con la disponibilidad del Dr. Chavarría
Céspedes para aclarar cualquier duda relacionada con el estudio.
Esta investigación cumple con la definición de ensayo clínico establecida en el segundo
reglamento para las investigaciones clínicas en los servicios asistenciales de la CCSS, el cual era
el reglamento vigente para este periodo. Fue aprobada por el CEC del HCG, el cual no le asignó
número.
Diseño del estudio: Multicéntrico, dosis múltiple, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, de grupos paralelos
Objeto de Estudio: Parecoxib sódico. Este medicamento fue registrado como producto
experimental bajo el número IND 52,613 asignado por la Administración de Drogas y Alimentos
de los Estados Unidos y el cual no estaba registrado aún para la comercialización en el país.
Actualmente se encuentra registrado en Costa Rica, bajo el nombre Valdure IM®, para el control
del dolor.
Protocolo: Los documentos correspondientes a este protocolo, tanto los que posee el
investigador como los que resguarda el comité ético científico del HCG, se encuentran en idioma
español.
Al evaluar este protocolo, se comprobó que cumple con lo siguiente:
-
Objetivos claramente establecidos.
Monografía del producto.
37
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-
Justificación adecuada para involucrar seres humanos en el estudio.
Explicación adecuada de la investigación.
Descripción adecuada de las actividades que involucran seres humanos
Descripción detallada de la recolección de datos y métodos de registro
Justificación adecuada para el tamaño de la muestra.
Número de participantes propuesto en este centro: 20. El estudio enroló más de 450
participantes en 102 centros a nivel mundial. (Anexo 33)
Cuadro 16
Nombre de país y número de centros participantes en el ensayo clínico AIC 00030, 2002
Nombre del país
Número de centros por país
Estados Unidos
Canadá
Alemania
Reino Unido
Costa Rica
México
57
9
16
7
2
11
Población de Estudio: Adultos entre 18 años y 80 años de edad.
Selección de Sujetos:
-
-
La naturaleza del estudio justifica el uso de la población propuesta.
El protocolo contó con los procedimientos adecuados para identificar aquellos sujetos
que pueden ser más susceptibles a los riesgos.
Se consideraron las características psicológicas, fisiológicas y sociales especiales del
grupo de sujetos, que pudieron haberlos expuesto en un riesgo especial.
Se tomó en cuenta la vulnerabilidad de los sujetos que pudiera ser relevante para evaluar
el riesgo.
Se justificó adecuadamente el uso de la población propuesta.
La exclusión de los sujetos fue debidamente justificada.
El protocolo destacó los procedimientos escritos para asegurar que los participantes
fueran distribuidos de acuerdo con un plan de randomización adecuado.
Se utilizó placebo; sin embargo, por tratarse de un estudio para valorar el control del
dolor, se permitió la morfina como medicamento de rescate, y una vez que el participante
tolerara la vía oral, se permitió el uso de acetaminofén con codeína, con el fin de evitar
que algún participante asignado al grupo de placebo quedara sin analgesia.
Los parámetros de seguridad y eficacia fueron debidamente descritos.
Procedimientos: Ninguno de los procedimientos realizados durante este estudio fue
experimental. Los procedimientos realizados fueron:
-
Electrocardiograma basal.
Hemograma.
Química sanguínea.
Examen general de orina.
Prueba de embarazo (para participantes en edad reproductiva).
38
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No se almacenó ningún tipo de fluido corporal.
El protocolo documentó los valores normales para estos exámenes de laboratorio y demás
procedimientos. Todos los exámenes y procedimientos se realizaron a nivel privado.
Consideraciones sobre riesgo- beneficio:
-
Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos consistentes con el diseño de
estudio y que no expusieron al sujeto a un riesgo innecesario.
Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos previamente conocidos con
fines diagnósticos o de tratamiento.
Los riesgos fueron razonables en relación con los beneficios anticipados para el
participante.
Los riesgos fueron razonables en comparación con la importancia del conocimiento que
pudo razonablemente ser esperado como resultado del estudio.
Los riesgos y beneficios anticipados fueron debidamente identificados, evaluados y
descritos.
Los riesgos y beneficios de la investigación fueron evaluados en forma separada de
aquellos producidos por las intervenciones terapéuticas de rutina.
Monitorización de datos:
-
El estudio contó con una programación de las visitas de los participantes.
Se describieron adecuadamente los procedimientos para la recolección de datos para
cada uno de los participantes.
El plan de monitoreo del estudio fue adecuado y se tomaron las previsiones necesarias
para la valoración continua del balance riesgo beneficio.
Los procedimientos para reportar y documentar los eventos adversos serios fueron
debidamente descritos.
Se contó con los procedimientos adecuados para identificar y llevar el registro del estado
de cada uno de los participantes durante el estudio.
Se contó con los procedimientos para enmascarar y desenmascarar el producto
experimental.
Privacidad y confidencialidad:
-
Este estudio contempló los mecanismos necesarios para mantener la privacidad de los
participantes.
Se obtuvo autorización o permiso para acceder a los registros médicos de los
participantes.
El protocolo contó con las previsiones necesarias para proteger la confidencialidad de los
datos recolectados.
Las declaraciones de confidencialidad dadas por los investigadores fueron adecuadas.
Protectores adicionales:
-
El protocolo describe los procedimientos para el reclutamiento de los participantes.
39
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-
-
Se tomaron medidas de protección adicionales con el fin de prevenir coerción o
influencias y, de esta manera, garantizar los derechos y el bienestar de esta población
vulnerable.
No se identificaron conflictos de interés potenciales ni reales.
Consentimiento informado:
Con respecto al proceso de consentimiento informado, se encontró que:
-
-
-
Las explicaciones propuestas por el estudio dieron una valoración precisa de los riesgos y
de los beneficios anticipados para el participante; tanto la posibilidad como la
improbabilidad de beneficio directo al participante, fueron justa y claramente descritas.
El lenguaje utilizado y la presentación de la información fueron dirigidos adecuadamente a
la población del estudio.
El tiempo y la forma de explicar y obtener el consentimiento no se pudo determinar; lo que
sí se documenta es que todos los participantes dieron su consentimiento antes de que
iniciaran en el estudio.
Se documentó claramente la persona autorizada para la obtención del consentimiento.
Con respecto al documento de consentimiento informado (Anexo 34), se comprobó la
existencia de:
-
-
Una declaración de que el estudio involucraba investigación.
Una explicación de los propósitos de la investigación.
La duración esperada de la participación en el estudio (3-5 días).
Una descripción de los procedimientos a seguir.
No hubo procedimientos experimentales.
Una descripción de los riesgos y molestias razonables propias del estudio.
Una descripción de los beneficios para el participante o los beneficios razonablemente
esperados para el estudio.
Una declaración de los procedimientos alternativos existentes que puedan ser ventajosos
para el participante.
Una declaración de la extensión en la que la confidencialidad de los registros va a ser
mantenida.
Una explicación de si habrá compensación o no y de si habrá o no tratamiento médico
disponible si ocurre una lesión, en qué consiste esta atención y dónde obtener
información al respecto.
Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas o inquietudes sobre la
investigación.
Una explicación sobre a quién contactar en caso de lesiones.
Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas relacionadas con los
derechos del participante.
Una declaración de que la participación es voluntaria y que la negativa a participar no
alterará la relación con la Institución.
La indicación de que el estudio puede provocar lesiones al embrión o al feto; y que, si la
participante está embarazada o planea estarlo, no podrá participar en la investigación.
Circunstancias anticipadas en las que el participante se puede retirar del estudio.
Una explicación de cualquier costo adicional para la persona, que pudiera resultar de su
participación del mismo en el estudio.
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-
Las consecuencias para el participante si este decide terminar su participación en el
estudio y los procedimientos para dicho retiro.
Una declaración de que los hallazgos relevantes durante el estudio serán comunicados al
participante, cuando estos puedan influir en la decisión de continuar o no en el mismo
El número total de participantes en el estudio.
El texto que hace referencia a la anuencia de participar en el estudio, así como los
espacios para el nombre, la cédula, firma y fecha de cada una de las personas
involucradas fueron adecuados.
Los consentimientos informados fueron tomados aproximadamente un mes antes de iniciar el
tratamiento, dado que se trataba de una cirugía programada y el participante debía haber
consentido de previo a la cirugía.
La constancia de cada uno de los 18 consentimientos informados que se obtuvieron para este
estudio se pueden observar en el formulario Revisión de Expedientes Clínicos. (Anexo 35)
Documentos administrativos revisados:
-
Currículo de investigador, subinvestigadores y coordinadores clínicos, todos en idioma
español.
Declaración jurada de la fuente de financiamiento.
Declaración de conformidad y compromiso del investigador principal debidamente
firmada.
Manual del Investigador.
Formularios de reporte de casos.
Carta de recomendación del Comité Ético Científico del Hospital Calderón Guardia.
Contrato.
Póliza de protección para los investigadores.
Carta de compromiso del investigador de cubrir costos por lesiones a los participantes
originadas por el estudio.
Póliza de indemnización para los participantes.
Solicitud de aprobación.
Comprobantes de pago.
Aprobaciones (Anexo 36): En el siguiente cuadro se observan las aprobaciones con que contó
el estudio.
Cuadro 17
Aprobaciones del ensayo clínico AIC 00030
2002-2003
Aprobaciones
Fecha
Aprobación CEC-HCG
Ratificación Dirección Médica HSJD
Fecha de inicio (corresponde a la primera visita del primer participante)
Fecha de finalización (corresponde a
la última visita del último
participante)
16/10/2002
10/12/2002
12/12/2002
11/04/2003
41
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El protocolo de este estudio fue inicialmente sometido a revisión por parte del CEC, en dos
centros en Costa Rica, el HCG y el HSJD. Sin embargo, el CEC HSJD, en oficio 0047-CEC-2002
(Anexo 37), de fecha 14 de julio del 2002, comunica que no es posible realizar la revisión del
protocolo, dado que no cuenta con la acreditación del Ministerio de Salud y se le sugiere al
investigador que la propuesta sea sometida ante cualquier comité institucional; es por esa razón
que la recomendación del protocolo la da el CEC HCG, según oficio sin número, del día 10 de
octubre del 2002. Estos trámites se efectuaron de conformidad con el Decreto Ejecutivo 27349-S,
el cual en su artículo 6, para lo que interesa, menciona que “[...] cuando la Institución no cuente
con un comité certificado para la aprobación de los estudios que se realicen en su seno, podrá
utilizar un comité ya existente que se encuentre debidamente certificado”.
Seguimiento de la investigación: El investigador del estudio entregó al CEC HSJD y CEC HCG
dos informes trimestrales en fechas 27 de enero del 2003 y 09 de abril del 2003; el informe final
lo presentó el 04 de junio del 2003.
El número de participantes evaluados en la investigación fue de 18, de los cuales 8 fueron
enrolados (se les administró el medicamento en estudio).
En este estudio no se presentaron eventos adversos serios. Un (1) participante requirió el
medicamento de rescate establecido en el protocolo (morfina).
Administración de medicamentos: Se logró constatar que el estudio contó con un plan de
distribución del medicamento; este especificaba los procedimientos para el almacenamiento,
preparación, dispensa y manejo del medicamento. Se designó la farmacia del Hospital San Juan
de Dios para llevar a cabo estas funciones. Además, el estudio definió un plan escrito para la
obtención, manejo, almacenaje y envío de las muestras o materiales de los participantes; de la
misma manera, se definió el proceso de devolución de los medicamentos no utilizados en la
investigación.
Publicaciones: No hubo publicación como resultado de esta investigación.
Revisión y enmiendas: El estudio clínico cumplió con la cancelación, por concepto de revisión
del protocolo, de novecientos dólares estadounidenses (US$900,00), monto que se depositó en
la CCSS, el día 14 de octubre del 2002, con el comprobante de pago Nº 0011692.
Contrato: Se suscribió un documento de índole contractual, denominado “convenio”, el día 10 de
diciembre del 2002, entre el Dr. Manrique Soto Pacheco, Director de HSJD y el Dr. Guillermo
Rodríguez Gómez, apoderado generalísimo sin límite de suma de Neeman ICIC. (Anexo 38)
A continuación, en los cuadros 18 y 19 se desglosan los detalles de los montos estipulados en el
convenio y de los pagos realizados. El tipo de cambio del dólar aplicado fue ¢348,68.
42
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Cuadro 18
Montos estipulados en el convenio para la AIC 00030, 2002-2003
(montos en colones)
Número de participantes
20
propuesto
Costo estimado por
45.000,00
participante
Costos adicionales por
4.350,00
participante1
Total estimado por
49.350,00
participante
Subtotal a cancelar a la
987.000,00
CCSS (20 x 49.350,00)
15% por recursos
148.050,00
adicionales a los gastos
Total estimado a
1.135.050,00
cancelar a la CCSS
1
Incluye costos por concepto de morfina (¢3.750) y por acetaminofén con codeína (¢600)
Cuadro 19
Monto real a cancelar a la CCSS para AIC 00030, 2002-2003
(montos en colones)
Número de participantes enrolados
Costo estimado por participante
Costos adicionales por
participante1
Total estimado por participante
Subtotal a cancelar a la CCSS (8 x
49.350,00)
15% por recursos adicionales a los
gastos
Total real a cancelar a la CCSS
8
45.000,00
4.350,00
49.350,00
394.800,00
59.220,00
¢454.020,00
La diferencia que se observa entre el monto total estimado a cancelar a la CCSS (¢1.135.050,00
en el Cuadro 18) y el monto total real a cancelar (¢454.020,00 en el Cuadro 19), se debe a que
solo se enrolaron ocho (8) participantes.
El monto total cancelado a la Institución por parte de Neeman ICIC fue de cuatrocientos
cincuenta y cuatro mil veinte colones (¢454.020,00), de acuerdo con el comprobante de pago Nº
0140165 de fecha 25/04/2005.
Póliza: Se documentó la existencia de dos (2) pólizas, que protegen tanto al investigador, como
a los participantes.
43
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1. Agente emisor Zurich Insurance Co., Póliza Nº GCL35397, por un monto de
US$2.000.000,00 (dos millones de dólares estadounidenses) y con un período de
vigencia del 01 de abril del 2002 al 01 de abril del 2003. (Anexo 39)
2. Agente emisor, INS; (Póliza de Responsabilidad Civil Extracontractual), Póliza Nº
G07180, por un monto de US$200.000,00 (doscientos mil dólares estadounidenses) y con
un período de vigencia de 15 de enero del 2002 al 15 de enero del 2003. (Anexo 40)
Otros beneficios obtenidos por la CCSS: Ahorro en el uso de medicamentos institucionales
para el dolor y por concepto de exámenes de laboratorio.
Documento de Percepción del Investigador (Anexo 41): Se resumen los puntos relevantes
que el investigador registró en este documento:
-
-
-
Importancia social, científica o clínica del estudio: permite el acceso a medicamentos de
alta tecnología para pacientes de diferente condición socio-económica. Búsqueda de
nuevas alternativas para el dolor.
Necesidad a la que responde: la cirugía de reemplazo articular es muy frecuente; si se
comprueba la utilidad en estas cirugías, se pueden tener alternativas de tratamiento.
Entre los beneficios que obtuvieron los participantes: alivio del dolor con bajo riesgo y
estudios complementarios de laboratorio y gabinete, así como seguimiento de escalas de
dolor postoperatorio.
Entre los beneficios que obtuvo la CCSS: los pacientes reclutados manifestaron
satisfacción por la atención recibida y el beneficio del analgésico.
El aporte al conocimiento científico de este estudio es que permite acercarnos a fórmulas
de tratamiento analgésico para cirugías de gran complejidad con escaso riesgo
secundario.
44
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Número Asignado: AIC 00038
Título: Estudio compasionario de extensión de uso a largo plazo de inyecciones subcutáneas a
dosis única diaria de r-met-HulL-1era (Anakinra) en sujetos con artritis reumatoidea juvenil de
evolución poliarticular que completen su participación en el protocolo IL-1era 990779. Protocolo
IL-1era 20020150.
Fase: II.
Patrocinador: Amgen Inc.
Investigador Principal: Dr. Oscar Porras Madrigal.
Centro Asistencial CCSS: Hospital Nacional de Niños.
Estado del estudio: Vigente.
Esta investigación fue evaluada por el equipo investigador del CENDEISSS, el día el 06 de mayo
del 2005, cuando se procedió a la revisión del protocolo, de los documentos fuente del
investigador y de los formularios de reporte de casos. Posteriormente, el 11 de mayo del 2005, se
realizó la revisión de los expedientes clínicos del HNN. Toda la información fue provista por la
Dra. Laura Vargas, del Departamento de Asuntos Regulatorios del Instituto Costarricense de
Investigaciones Clínicas, organización de investigación por contrato, encargada del apoyo
administrativo y regulatorio para esta investigación. Se contó con la disponibilidad del Dr. Porras
Madrigal para aclarar cualquier duda relacionada con el estudio.
Esta investigación fue aprobada durante la vigencia del segundo reglamento para las
investigaciones clínicas en los servicios asistenciales de la CCSS. Responde a lo establecido en
el artículo 22 inciso c, de dicho reglamento, el cual establece que el patrocinador del estudio “[...]
deberá comprometerse al suministro, sin costo alguno, del producto de investigación al sujeto, en
caso de comprobarse sus beneficios, hasta tanto se encuentre comercializado en el país”.
Según se explica en oficio ICIC-0850-05-05, del 27 de mayo del 2005, suscrito por el Dr. Jorge
Fiuza, Gerente General de Neeman-ICIC (Anexo 42),
este estudio es una extensión
compasionaria del uso del medicamento IL-1era en los pacientes con artritis reumatoidea juvenil
(ARJ) que respondieron a este medicamento y no debe ser visto como un estudio separado con
respecto a los protocolos que le antecedieron (AIC 00036 y AIC 00037), cuya información
relevante se encuentra en la Subárea de Bioética en Investigación del CENDEISSS.
Este estudió contó con la aprobación de la Unidad de Bioética e Investigación del HNN y el
número asignado fue UBI-HNN 025-2000, con tres fases de desarrollo, denominadas:
Estudio aleatorio, multicéntrico, ciego, controlado con placebo, con un periodo inicial a
etiqueta abierta para evaluar la eficacia, seguridad y la famacocinética de inyecciones
subcutáneas a dosis diaria de r-metHuIL-1era (Anakinra) en artritis reumatoidea juvenil de
evolución poliarticular. Esta investigación fue aprobada por el CEC-HNN el 08 de junio del
2000. Inició el 25 de octubre del 2000 y finalizó el 16 de diciembre del 2003. Enroló trece
(13) pacientes, de los cuales nueve (9) finalizaron.
45
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Estudio compañero para evaluar la seguridad a largo plazo de inyecciones subcutáneas a
dosis única diaria de r-metHuIL-1era (Anakinra) en artritis reumatoidea de evolución
poliarticular. Fue aprobado por el CEC-HNN el 08 de junio del 2000. Inició el 07 de febrero
del 2001 y finalizó el 10 de febrero del 2004. Enroló nueve participantes (9), todos
finalizaron el estudio.
Estudio compasionario de extensión de uso a largo plazo de inyecciones subcutáneas a
dosis única diaria de r-metHuIL-1era (Anakinra) en artritis reumatoidea juvenil de
evolución poliarticular.
Diseño del estudio: la primera fase corresponde a un estudio aleatorio, ciego, con un periodo
inicial a etiqueta abierta. La segunda fase se trata de un estudio compañero. Ambos son
multicéntricos (40 centros a nivel mundial). En la fase compasionaria de extensión, el único
centro fue el HNN. Esta fase compasionaria consiste en que, a solicitud de los investigadores y el
CEC correspondiente, la compañía patrocinadora continúa supliendo, en forma gratuita, el
medicamento a los participantes que respondieron favorablemente al producto experimental.
Objeto de Estudio: r-methulL-1era (anakinra). Este medicamento fue registrado como producto
experimental bajo el número BB-IND (Biological Blood-Investigational New Drug) 3611 asignado
por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Este producto está
comercializado en Estados Unidos desde el 14 de noviembre del 2001. Aún no se encuentra
disponible en Costa Rica.
Protocolo: Se encuentra en idioma español.
Al evaluar este protocolo se comprobó lo siguiente:
-
Objetivos claramente establecidos.
La monografía del producto está en los protocolos de los estudios abierto y compañero,
que anteceden a este estudio.
Justificación adecuada para involucrar seres humanos en el estudio.
Explicación adecuada de la investigación.
Descripción adecuada de las actividades que involucran seres humanos.
Descripción detallada de la recolección de datos y métodos de registro.
Justificación adecuada para el tamaño de la muestra.
Número de participantes propuesto en Costa Rica: 12.
El único centro participante en este estudio es el Hospital Nacional de Niños.
Población de Estudio: Niños y adolescentes entre 2 años y 17 años de edad.
Selección de Sujetos:
-
La naturaleza del estudio justifica el uso de la población propuesta.
El protocolo contó con los procedimientos adecuados para identificar aquellos sujetos
que pueden ser más susceptibles a los riesgos.
Se consideraron las características psicológicas, fisiológicas y sociales especiales del
grupo de sujetos, que pudo haberlos expuesto a un riesgo especial.
Se tomó en cuenta la vulnerabilidad de los sujetos que pudiera ser relevante para evaluar
el riesgo.
46
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-
Se justificó adecuadamente el uso de la población propuesta.
La exclusión de los sujetos fue debidamente justificada.
Por tratarse de un estudio abierto, no se requirió un plan de distribución al azar. Tampoco
se utilizó placebo.
Los parámetros de seguridad y eficacia fueron debidamente descritos.
Los participantes en este estudio compasionario de extensión, nueve (9) en total, fueron
únicamente aquellos que mejoraron con el uso de este medicamento durante la ejecución de los
dos protocolos señalados anteriormente.
Procedimientos: Ninguno de los procedimientos realizados durante las tres fases fue
experimental. Los exámenes de laboratorio de las fases primera y segunda fueron realizados
fuera de la Institución.
Los procedimientos realizados durante la fase compasionaria fueron:
-
Hemograma.
Química sanguínea.
Examen general de orina.
Prueba de embarazo.
No se almacenó ningún tipo de fluido corporal.
El protocolo documentó los valores normales para estos exámenes de laboratorio y demás
procedimientos.
Consideraciones sobre riesgo-beneficio:
-
Este estudio contempló los mecanismos necesarios para mantener la privacidad de los
participantes.
Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos previamente conocidos con
fines diagnósticos o de tratamiento.
Los riesgos fueron razonables en relación con los beneficios anticipados para el
participante.
Los riesgos fueron razonables en comparación con la importancia del conocimiento que
pudo razonablemente ser esperado como resultado del estudio.
Los riesgos y beneficios anticipados fueron debidamente identificados, evaluados y
descritos.
Los riesgos y beneficios de la investigación fueron evaluados en forma separada de
aquellos producidos por las intervenciones terapéuticas de rutina.
Monitorización de datos:
-
El estudio cuenta con una programación de las visitas de los participantes.
Se describieron adecuadamente los procedimientos para la recolección de datos para
cada uno de los participantes.
El plan de monitoreo del estudio es adecuado y se toman las previsiones necesarias para
la valoración continua del balance riesgo beneficio.
47
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-
-
Los procedimientos para reportar y documentar los eventos adversos serios fueron
debidamente descritos.
Se contó con los procedimientos adecuados para identificar y llevar el registro del estado
de cada uno de los participantes durante el estudio.
Al tratarse de un estudio abierto, no fue necesario incluir los procedimientos para
enmascarar y desenmascarar el producto experimental para limitar la ruptura del código
innecesariamente.
No se utilizó placebo.
Privacidad y confidencialidad:
-
Este estudio contempló los mecanismos necesarios para mantener la privacidad de los
participantes.
Se obtuvo autorización o permiso para acceder a los registros médicos de los
participantes.
El protocolo contó con las previsiones necesarias para proteger la confidencialidad de los
datos recolectados.
Las declaraciones de confidencialidad dadas por los investigadores fueron adecuadas.
Protectores adicionales:
-
-
El protocolo describe los procedimientos para el reclutamiento de los participantes.
Se tomaron medidas de protección adicionales con el fin de prevenir coerción o
influencias y, de esta manera, garantizar los derechos y el bienestar de esta población
vulnerable.
Conflicto de interés: La coordinadora de la Unidad de Bioética e Investigación del HNN en
ese entonces, participó como subinvestigadora en este estudio. Sin embargo, todas las
actas de dicho comité evidencian que la coordinadora se retiró de todas las reuniones
donde se discutieran asuntos relacionados con el mismo. La forma en que se manejó el
potencial conflicto de interés estuvo acorde con la normativa vigente y con los estatutos
internacionales aplicables.
Consentimiento informado:
Con respecto al proceso de consentimiento informado, se encontró que:
-
-
-
Las explicaciones propuestas por el estudio dieron una valoración precisa de los riesgos y
de los beneficios anticipados para el participante; tanto la posibilidad como la
improbabilidad de beneficio directo al participante fueron justa y claramente descritas.
El lenguaje utilizado y la presentación de la información fueron dirigidos adecuadamente a
la población del estudio.
El tiempo y la forma de explicar y obtener el consentimiento no se puede determinar; lo
que sí se documenta es que los consentimientos y asentimientos respectivos se
obtuvieron antes de que las personas iniciaran la participación en el estudio.
Se identificó claramente la persona autorizada para la obtención del consentimiento.
Con respecto al documento de consentimiento informado (Anexo 43), se determinó que en el
mismo constan:
48
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-
-
Una declaración de que el estudio involucraba investigación.
Una explicación de los propósitos de la investigación.
No se detalla la duración esperada de la participación en la investigación, pues se trata de
un estudio de extensión compasionario.
Una descripción de los procedimientos a seguir.
No hubo procedimientos experimentales.
Una descripción de los riesgos y molestias razonables propias para el estudio.
Una descripción de los beneficios para el participante o los razonablemente esperados
para el estudio.
Una declaración de los procedimientos alternativos existentes que puedan ser ventajosos
para el participante.
Una declaración de la extensión en la que la confidencialidad de los registros va a ser
mantenida.
Por tratarse de un estudio compasionario, se da una explicación de que no habrá
compensación y de si habrá o no tratamiento médico disponible si ocurre una lesión, en
qué consiste esta atención y dónde obtener información al respecto.
Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas o inquietudes sobre la
investigación.
Una explicación sobre a quién contactar en caso de lesiones.
Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas relacionadas con los
derechos del participante.
Una declaración de que la participación es voluntaria y que la negativa a participar no
alterará la relación con la Institución.
La mención de que el estudio puede provocar lesiones al embrión o al feto; y que, si la
participante está embarazada o planea estarlo, no podrá participar en la investigación.
Circunstancias anticipadas en las que el participante se puede retirar del estudio
Una explicación de cualquier costo adicional para la persona que pudiera resultar de su
participación en el estudio.
Las consecuencias para el participante, si decide terminar su participación en el estudio y
los procedimientos para dicho retiro.
Una declaración de que los hallazgos relevantes durante el estudio serán comunicados al
participante, cuando estos puedan influir en la decisión de continuar o no en el mismo.
El número total de participantes en el estudio.
El texto que hace referencia a la anuencia de participar en el estudio, así como los
espacios para el nombre, la cédula, firma y fecha de cada una de las personas
involucradas fueron adecuados.
Los consentimientos informados fueron solicitados aproximadamente un mes antes de iniciar
esta fase de extensión del protocolo, dado que todos los participantes estaban enrolados en el
protocolo AIC 00037.
Este estudio contó además con un formulario de asentimiento informado para los menores de
edad mayores de 12 años. (Anexo 44)
La constancia de cada uno de los nueve (9) consentimientos y asentimientos informados que se
obtuvieron para este estudio se pueden observar en el formulario Revisión de Expedientes
Clínicos. (Anexo 45)
49
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Documentos administrativos revisados:
-
-
Currículo del investigador, subinvestigadores y coordinadores clínicos, todos en idioma
español.
Declaración jurada de la fuente de financiamiento.
Declaración de conformidad y compromiso del investigador principal debidamente
firmada.
Manual del Investigador.
No existen los formularios de Reporte de Casos, dado que se trata de un estudio de
extensión compasionario. Todos los detalles se documentan en el expediente clínico del
HNN de cada participante.
Carta de recomendación de la Unidad de Bioética e Investigación del Hospital Nacional de
Niños.
Solicitud de aprobación.
Comprobantes de pago por concepto de renovaciones.
Al tratarse de un estudio compasionario, el único compromiso asumido por el patrocinador fue
facilitar el producto estudiado de manera gratuita. Lo anterior a solicitud del investigador principal.
Aprobaciones (Anexo 46): En el siguiente cuadro se observan las aprobaciones con que contó
el estudio.
Cuadro 20
Aprobaciones del ensayo clínico AIC 00038
2002
Aprobaciones
Fecha
Aprobación UBI-HNN (Hubo una aprobación transitoria con fecha
10/09/2002 en oficio UBIHNN-135-2002 suscrito por el Dr. Rafael
Jiménez Bonilla)
Ratificación Dirección Médica HNN
Recomendación Ministerio de Salud
Autorización Ministro de Salud
Fecha de inicio (corresponde a la primera visita del primer participante)
Fecha de finalización (corresponde a la última visita del último
participante)
23/09/2002
23/09/2002
26/07/2000
31/07/2000
01/10/2002
Vigente
Seguimiento de la investigación: Se comprobó que el investigador ha cumplido con los
informes trimestrales respectivos, y por ser un estudio que todavía está en proceso, no se ha
realizado el informe final. (Cuadro 22)
50
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Cuadro 21
Informes trimestrales presentados al UBI-HNN correspondientes al
AIC 00038
Tipo de informe
Fecha informe
CEC que recibió informes
Informes Trimestrales
30/09/2002
30/03/2003
30/06/2003
30/09/2003
30/12/2003
31/03/2004
14/10/2004
24/01/2005
15/04/2005
UBI-HNN
Los participantes enrolados en este estudio son nueve (9); al día de la recopilación de la presente
información, todos estaban incluidos en el estudio y no se han presentado eventos adversos
serios.
Administración de medicamentos: Se logró constatar que el estudio cuenta con un plan de
distribución del medicamento, que especifica los procedimientos para su almacenamiento,
preparación, dispensa y manejo. Se designó la farmacia de Neeman ICIC para llevar a cabo
estas funciones; también, se definió el proceso de devolución de los medicamentos no utilizados
en la investigación.
Publicaciones (Anexo 47): No existe una publicación como resultado de esta investigación. Sin
embargo, los resultados de los estudios que precedieron a esta extensión compasionaria fueron
presentados en la Annual Conference of Rheumatology (ACR) del 2002 y en la European League
Against Rheumatism (EULAR), celebrada en Lisboa, en el 2003. En ambas publicaciones se
hace mención del Hospital Nacional de Niños y se protege adecuadamente la confidencialidad de
los participantes.
Pagos por revisión y renovaciones: Los estudios correspondientes a las dos primeras fases
fueron aprobados durante la vigencia del primer reglamento, el cual no establecía pago por este
concepto.
En el caso del estudio compasionario, por su naturaleza, no procede el pago por concepto de
revisión. Por otro lado, el monto correspondiente a cada renovación (US$100,00) es cancelado
anualmente por Neeman ICIC. Por este concepto, se le ha pagado a la CCSS un total de
trescientos dólares estadounidenses (US$300,00), como se detalla en el cuadro que se presenta
a continuación.
51
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Cuadro 22
Monto cancelado a la CCSS por renovaciones para la AIC 00038,
2002-2005
(montos en colones)
1
Monto1
Lugar depósito
Fecha Depósito
Número de
comprobante
HNN
27/08/2002
047778
36.494,00
HNN
18/09/2003
0231
40.644,00
HNN
25/01/2005
0139394
46.203,00
TOTAL
Según el tipo de cambio del dólar en la fecha del depósito.
123.341,00
Otros beneficios obtenidos por la CCSS: Ofrecer a los participantes en este estudio un
tratamiento eficaz para controlar su enfermedad y reducción del costo por concepto de exámenes
de laboratorio, correspondientes a las dos primeras fases.
Documento de Percepción del Investigador (Anexo 48): Se resumen los puntos relevantes que
el investigador registró en este documento:
-
-
Importancia social, científica o clínica del estudio: suministrar, hasta los 18 años de edad,
un tratamiento efectivo a pacientes que participaron de un proyecto de investigación
científica. Permite valorar la seguridad a largo plazo.
Necesidad a la que responde: el manejo oportuno del paciente con enfermedad crónica
articular y la prevención del riesgo de minusvalía.
Beneficios que obtuvieron los participantes: conservar la mejoría en la calidad de vida.
Beneficios que obtuvo la CCSS: atención óptima del paciente con artritis crónica.
Aporte al conocimiento científico: está en proceso una publicación.
52
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Número Asignado: AIC 00052
Título: Estudio de la eficacia y seguridad, abierto, de la suspensión oral de cefdinir 25 mg/kg/día
en pacientes pediátricos con otitis media aguda.
Fase: II-III.
Patrocinador: Laboratorios Abott.
Investigador Principal: Dr. Adriano Arguedas Mohs.
Centro Asistencial CCSS: Hospital Nacional de Niños.
Estado del estudio: Finalizado.
Esta investigación fue evaluada por el equipo investigador del CENDEISSS, los días 26 y 27 de
mayo del 2005, durante los cuales se procedió a la revisión del protocolo, los documentos fuente
del investigador y los formularios de reporte de casos. Toda la información fue brindada por el Dr.
Arguedas Mohs, quien estuvo presente durante la revisión.
Esta investigación cumple con la definición de ensayo clínico establecida en el segundo
reglamento para las investigaciones clínicas dentro de la CCSS, el cual era el reglamento vigente
para este periodo. Fue aprobada por la Unidad de Bioética e Investigación del HNN, y que le
asignó el número 013-2002.
Diseño del estudio: Multicéntrico, abierto, no comparativo.
Objeto de Estudio: Cefdinir suspensión oral 25 mg/kg/día. Este producto fue registrado como
producto experimental bajo el número IND 34,738, asignado por la Administración de Drogas y
Alimentos de los Estados Unidos y el cual no estaba registrado aún para su comercialización en
Costa Rica. No obstante, este producto está comercializado en Estados Unidos, bajo el nombre
de Omnicef®, desde el año 1998, para el tratamiento de otitis media, a dosis inferiores a las
utilizadas en esta investigación.
Protocolo: Los documentos correspondientes a este protocolo, tanto los que posee el
investigador como los que resguarda el comité ético científico del HNN, se encuentran en idioma
español.
Se reitera aquí que los estudios AIC 00001 y AIC 00052 corresponden a un mismo protocolo
patrocinado por una sola compañía, pero realizados en centros diferentes por investigadores
diferentes.
Al evaluar este protocolo, se comprobó que cumple con lo siguiente:
-
Objetivos claramente establecidos.
Monografía del producto.
Justificación adecuada para involucrar seres humanos en el estudio.
Explicación adecuada de la investigación.
53
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-
Descripción adecuada de las actividades que involucran seres humanos.
Descripción detallada de la recolección de datos y métodos de registro.
Justificación adecuada para el tamaño de la muestra.
Número de participantes propuesto en este centro: 100. El estudio enroló más de 400
participantes en 26 centros a nivel mundial. (Anexo 24)
Cuadro 23
Nombre del país y número de centros participantes en el estudio clínico AIC 00052, 2002
Nombre del país
Número de centros por país
Estados Unidos
Panamá
Guatemala
Israel
Chile
República Dominicana
Costa Rica
18
1
2
1
1
1
2
Población de Estudio: Niños de 6 meses a 4 años de edad.
Selección de Sujetos:
-
La naturaleza del estudio justifica el uso de la población propuesta.
El protocolo contó con los procedimientos adecuados para identificar aquellos sujetos
que pueden ser más susceptibles a los riesgos.
Se consideraron las características psicológicas, fisiológicas y sociales especiales del
grupo de sujetos, que pudieron haberlos expuesto a un riesgo especial.
Se tomó en cuenta la vulnerabilidad de los sujetos que pudiera ser relevante para evaluar
el riesgo.
Se justificó adecuadamente el uso de la población propuesta.
La exclusión de los sujetos fue debidamente justificada.
Por tratarse de un estudio abierto, no fue necesario un plan de distribución de los
participantes. Tampoco se utilizó placebo.
Los parámetros de seguridad y eficacia fueron debidamente descritos.
Procedimientos: Ninguno de los procedimientos realizados durante este estudio es
experimental. Los procedimientos realizados fueron:
-
Timpanocentesis.
Otoscopia neumática.
Hemograma.
Pruebas de función hepática.
Examen general de orina.
Cultivo de nasofaringe y orofaringe.
El protocolo documentó los valores normales para estos exámenes de laboratorio y demás
procedimientos.
54
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Consideraciones sobre riesgo-beneficio:
-
Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos consistentes con el diseño de
estudio y que no expusieron al sujeto a un riesgo innecesario.
Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos previamente conocidos con
fines diagnósticos o de tratamiento.
Los riesgos fueron razonables en relación con los beneficios anticipados para el
participante.
Los riesgos fueron razonables en comparación con la importancia del conocimiento que
pudo razonablemente ser esperado como resultado del estudio.
Los riesgos y beneficios anticipados fueron debidamente identificados, evaluados y
descritos.
Los riesgos y beneficios de la investigación fueron evaluados en forma separada de
aquellos producidos por las intervenciones terapéuticas de rutina.
Monitorización de datos:
-
El estudio contó con una programación de las visitas de los participantes.
Se describieron adecuadamente los procedimientos para la recolección de datos para
cada uno de los participantes.
El plan de monitoreo del estudio fue adecuado y se tomaron las previsiones necesarias
para la valoración continua del balance riesgo beneficio.
Los procedimientos para reportar y documentar los eventos adversos serios fueron
debidamente descritos.
Se contó con los procedimientos adecuados para identificar y llevar el registro del estado
de cada uno de los participantes durante el estudio.
En este caso, por tratarse de un estudio abierto, no se utilizó ciego, por lo que no fue
necesario contar con la descripción de los procedimientos para enmascarar y
desenmascarar el producto experimental para
limitar la ruptura del código
innecesariamente,
Privacidad y confidencialidad:
-
Este estudio contempló los mecanismos necesarios para mantener la privacidad de los
participantes.
Se obtuvo autorización o permiso para acceder a los registros médicos de los
participantes.
El protocolo contó con las previsiones necesarias para proteger la confidencialidad de los
datos recolectados.
Las declaraciones de confidencialidad dadas por los investigadores fueron adecuadas.
Protectores adicionales:
-
-
El protocolo describe los procedimientos para el reclutamiento de los participantes.
Se tomaron medidas de protección adicionales con el fin de prevenir coerción o
influencias y, de esta manera, garantizar los derechos y el bienestar de esta población
vulnerable.
No se identificó conflicto de interès potencial o real.
55
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Consentimiento informado:
Con respecto al proceso de consentimiento informado, se encontró que:
-
-
-
Las explicaciones propuestas por el estudio dieron una valoración precisa de los riesgos y
de los beneficios anticipados para el participante; tanto la posibilidad como la
improbabilidad de beneficio directo al participante fue descrita justa y claramente.
El lenguaje utilizado y la presentación de la información fueron dirigidos adecuadamente a
la población del estudio.
El tiempo y la forma de explicar y obtener el consentimiento no se pudo determinar; lo que
sí se documenta es que todos los participantes dieron su consentimiento antes de que
iniciaran en el estudio.
Se identificó en forma clara la persona autorizada para la obtención del consentimiento.
Con respecto al documento de consentimiento informado (Anexo 49), se determinó que en el
mismo constan los siguientes aspectos:
-
-
Una declaración de que el estudio involucraba investigación.
Una explicación de los propósitos de la investigación.
La duración esperada de la participación en el estudio (6 semanas).
Una descripción de los procedimientos a seguir.
No hubo procedimientos experimentales.
Una descripción de los riesgos y molestias razonables propias del estudio.
Una descripción de los beneficios para el participante o los razonablemente esperados
para el estudio.
Una declaración de los procedimientos alternativos existentes que puedan ser ventajosos
para el participante.
Una declaración de la extensión en la que la confidencialidad de los registros va a ser
mantenida.
Una explicación de si habrá compensación o no y de si habrá o no tratamiento médico
disponible si ocurre una lesión, en qué consiste esta atención y dónde obtener
información al respecto.
Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas o inquietudes sobre la
investigación.
Una explicación sobre a quién contactar en caso de lesiones.
Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas relacionadas con los
derechos del participante.
Una declaración de que la participación es voluntaria y que la negativa a participar no
alterará la relación con la Institución.
Circunstancias anticipadas en las que el participante se puede retirar del estudio.
Una explicación de cualquier costo adicional para la persona que pudiera resultar de su
participación en el estudio.
Las consecuencias para el participante si decide terminar su participación en el estudio y
los procedimientos para dicho retiro.
Una declaración de que los hallazgos relevantes durante el estudio serán comunicados al
participante, cuando estos puedan influir en la decisión de continuar o no en el mismo.
El número total de participantes en el estudio.
56
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-
El texto que hace referencia a la anuencia de participar en el estudio, así como los
espacios para el nombre, la cédula, firma y fecha de cada una de las personas
involucradas fueron adecuados.
En el 100% de los casos, se comprobó que el consentimiento informado fue obtenido previo inicio
de la participación de la persona en el estudio, según consta en los consentimientos informados
revisados. Además, aunque no es obligatorio, se adjuntó una copia de la cédula de identidad u
otro documento de identificación del padre de familia o del representante legal que firmó el
consentimiento.
La constancia de los 100 consentimientos informados que se obtuvieron para este estudio se
pueden observar en el formulario Revisión de Expedientes Clínicos (Anexo 50). Se debe
mencionar que, de los cien (100) participantes, cincuenta y siete (57) fueron referidos por el HNN
y cuarenta y tres (43) por centros privados.
Documentos administrativos revisados:
-
Currículo del investigador, subinvestigadores y coordinadores clínicos.
Declaración jurada de la fuente de financiamiento.
Declaración de conformidad y compromiso del investigador principal debidamente
firmada.
Manual del Investigador.
Formularios de reporte de casos.
Carta de recomendación de la Unidad de Bioética e Investigación del Hospital Nacional de
Niños.
Carta de autorización para la publicación de un anuncio.
Contrato.
Póliza de protección para los investigadores.
Carta de compromiso del investigador de cubrir costos por lesiones originadas por el
estudio a los participantes.
Póliza de indemnización para los participantes.
Solicitud y aprobación de enmienda.
Comprobantes de pago.
Aprobaciones (Anexo 51): En el siguiente cuadro, se observan las aprobaciones con que contó
en el estudio.
Cuadro 24
Aprobaciones del ensayo clínico AIC 00052,
2002
Aprobaciones
Fecha
Aprobación UBI-HNN
Ratificación Dirección Médica HNN
Recomendación Ministerio de Salud
Autorización Ministro de Salud
Fecha de inicio (corresponde a la primera visita del primer participante)
Fecha de finalización (corresponde a
la última visita del último
participante)
15/05/2002
21/05/2002
No aplica
No aplica
03/07/2002
23/12/2002
57
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La Unidad de Bioética e Investigación del Hospital Nacional de Niños cuenta con las actas de la
sesión UBI-HNN 006-2002, en la que se aprobó el protocolo.
El encargado del control y seguimiento de esta investigación a nivel privado, fue el CEC
UCIMED, según consta en oficio sin número, de fecha 8 de abril del 2002, suscrito por el Dr.
Javier Moya Rodríguez.
Seguimiento de la investigación: Se comprobó que los CEC HNN y CEC UCIMED recibieron
los informes trimestrales correspondientes, así como el informe final.
El número de participantes enrolados en el estudio fue de 100, de los cuales ochenta y cinco (85)
finalizaron.
En este estudio se presentó un (1) evento adverso serio, no relacionado, en el participante
023091, el cual requirió ser hospitalizado en el Hospital Nacional de Niños, debido a un cuadro
de bronquiolitis, otitis media y anemia. Se consideró no relacionado con el producto experimental.
Este evento adverso fue reportado en su debido momento a la Unidad de Bioética e Investigación
del Hospital Nacional de Niños y al CEC UCIMED.
Administración de medicamentos: Se logró constatar que el estudio contó con un plan de
distribución del medicamento que especificaba los procedimientos para el almacenamiento,
preparación, dispensa y manejo. Se designó la farmacia del ICIC para llevar a cabo estas
funciones. Además, se elaboró un plan escrito para la obtención, manejo, almacenaje y envío de
las muestras o materiales de los participantes; también, se definió el proceso de devolución de
los medicamentos no utilizados en la investigación.
Publicaciones (Anexo 52): Los resultados de este estudio han sido recomendados para su
publicación en el Pediatric Infectious Disease Journal, por parte de dos revisores independientes.
Además, estos resultados fueron presentados en la conferencia “Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICCAC) 2004” y en el “14th European Congress of
Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID)”, realizado en la República Checa, en
mayo del 2004.
Revisiones y enmiendas: El estudio clínico cumplió con la cancelación por concepto de revisión
del protocolo y por una (1) enmienda realizada durante el transcurso de la investigación, como se
detalla en el Cuadro 25.
58
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Cuadro 25
Monto cancelado a la CCSS, por concepto de revisión y enmiendas
para AIC 00052
(monto en US dólares)
Concepto
Lugar
depósito
Fecha
depósito
Número de
comprobante
Revisión
HNN
18/03/2002
035237
900,00
Enmienda
HNN
20/06/2002
047633
100,00
TOTAL
Monto
comprobante
1.000,00
Contrato: Se suscribió una carta de entendimiento entre Dr. Rodolfo Hernández Gómez, Director
Médico del Hospital Nacional de Niños y el Dr. Guillermo Rodríguez Gómez, apoderado
generalísimo sin límite de suma de Neeman ICIC. (Anexo 53)
A continuación, en los cuadros 26, 27, 28 y 29, se desglosan los detalles de los montos
estipulados en la carta de entendimiento y de los pagos realizados. El tipo de cambio del dólar
aplicado fue ¢348,68.
Cuadro 26
Montos estipulados en el convenio para AIC 00052,
2002-2003
(montos en colones)
Número de participantes
propuesto
Costo estipulado por
participante
Subtotal a cancelar a la
CCSS (50 x 9.006,00)
15% por recursos
adicionales a los gastos
Total estimado a
cancelar a la CCSS
50
9.006,00
450.300,00
67.545,00
517.845,00
59
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Cuadro 27
Monto real a cancelar a la CCSS para AIC 00052, 2002
(montos en colones)
Número real de
participantes
Costo estipulado por
participante
Subtotal a cancelar a la
CCSS (57 x 9.006,00)
15% por recursos
adicionales a los gastos
Total real a cancelar a la
CCSS
57
9.006,00
513.342,00
77.001,30
590.343,30
Cuadro 28
Comprobantes de pago y montos cancelados a la CCSS para AIC 00052,
2002-2005
(montos en colones)
Lugar depósito
Fecha
Depósito
Número de
comprobante
Monto
comprobante (colones)
HNN
05/08/2002
33845B
117.858,00
HNN
29/08/2002
99.726,00
HNN
22/07/2003
Cheque BAC
San José 1355
0087-2103
199.452,00
HNN
24/05/2005
0140223
204.339,001
TOTAL
1
621.375,00
Estos montos incluyen el 15% de gastos adicionales detallados en el contrato.
Cuadro 29
Monto a cancelar versus monto cancelado a la CCSS
para AIC 00052, 2002
(montos en colones)
Monto a cancelar a la CCSS
Monto cancelado a la CCSS
Diferencia
590.343,30
621.375,00
<31.031,70>
60
Caja Costarricense de Seguro Social
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La diferencia entre el monto a cancelar y el efectivamente cancelado a la CCSS que se observa
en el Cuadro 29, se debe a que el investigador pagó la suma correspondiente a sesenta (60)
participantes, cuando el número real de estos, a nivel institucional, fue de cincuenta y siete (57).
Póliza: Se documentó la existencia de una póliza suscrita por el patrocinador, que protege, tanto
al investigador como a los participantes. El agente emisor fue Marsh USA Inc., Póliza Nº
CSZ0301253, por un monto de US$4.055.000,00 (cuatro millones cincuenta y cinco mil dólares
estadounidenses) y con un período de vigencia del 01 de enero del 2002 al 01 de enero del
2003. Esta póliza cubre tanto a los participantes del estudio AIC 00001 como a los participantes
de esta investigación. (Anexo 31)
Otros beneficios obtenidos por la CCSS: El tratamiento y seguimiento de los participantes
referidos por el HNN fue asumido por el ICIC, con lo cual la CCSS disminuyó los costos por la
atención de estos pacientes.
Documento de Percepción del Investigador (Anexo 54): Se transcriben los puntos relevantes
que el investigador registró en este documento:
-
-
-
-
-
Importancia social, científica o clínica del estudio: “Debido al número de otitis media por S.
pneumoniae resistentes a la penicilina (en el mundo y en Costa Rica), es fundamental
buscar nuevas alternativas terapéuticas para el tratamiento empírico de pacientes en los
que se sospeche que puedan tener una bacteria resistente o para el tratamiento de
aquellos pacientes que fallan al tratamiento de primera línea.”
A qué necesidad responde: “El grupo de trabajo ha demostrado que el S. pneumoniae es
el agente bacteriano que con mayor frecuencia se aísla del oído medio de niños
costarricenses con otitis media. De la misma forma, se ha demostrado, a partir del año
1999, que el porcentaje de cepas de S. pneumoniae aisladas del oído medio de niños
costarricenses se ha incrementado en forma considerable, en comparación con datos
previos obtenidos durante los años 1992-1997. Debido a esto, es importante la búsqueda
de nuevas opciones terapéuticas.”
Beneficios que obtuvieron los participantes: “Tratamiento y seguimiento por un grupo de
especialistas altamente especializados en el manejo de pacientes con otitis media. A los
pacientes también se les realizó un control hematológico y bioquímico y los resultados se
discutieron con los pacientes. Se les dio tratamiento con Cefdinir, la cual es una de las
recomendaciones terapéuticas para el tratamiento de estos pacientes por parte de la
Academia Americana de Pediatría.”
Beneficios que obtuvo la CCSS: “La posibilidad de participar en un estudio de
investigación clínica con centros de reconocido prestigio. El ahorro para la CCSS, pues el
100% de los pacientes se atendieron fuera del HNN y por personal que no labora para la
Institución. Además, tuvo ahorros en el tratamiento analgésico y antibiótico de estos
pacientes, así como el procesamiento de las muestras de sangre, ya que todo esto fue
provisto por el proyecto de investigación. También, la CCSS tuvo beneficio directo por
medio de los pagos efectuados de acuerdo con la carta de entendimiento firmada entre la
Institución y el Neeman ICIC.”
Aporte al conocimiento científico: “Se demostró que cefdinir es seguro y bien tolerado a la
dosis utilizada. La erradicación bacteriológica fue de un 75% y la respuesta clínica de los
pacientes con S. pneumoniae sensible a penicilina fue buena, intermedia en los pacientes
donde se aisló H. influenzae y poca en los pacientes con S. pneumoniae resistentes a
penicilina.”
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Número Asignado: AIC 00080
Título: Eficacia y seguridad de 200 mcg una vez al día ó 200 mcg dos veces al día de furoato de
mometasona aerosol nasal (MFNS) en comparación con amoxacilina y placebo como tratamiento
primario en sujetos con rinosinusitis aguda.
Fase: II.
Patrocinador: Schering Plough Research Institute.
Investigador Principal: Dr. Ted Anthony Mitchel Brumley.
Centro Asistencial CCSS: Hospital Dr. Max Peralta.
Estado del estudio: Finalizado.
Esta investigación fue evaluada por el equipo investigador del CENDEISSS, el día 10 de junio del
2005, fecha en la que se procedió a la revisión del protocolo, de los documentos fuente del
investigador y de los formularios de reporte de casos. El día 15 de junio del 2005, se realizó la
revisión de los expedientes clínicos en el Hospital Dr. Max Peralta de Cartago. Toda la
información fue proveída por el Dr. Mitchel Brumley, quien estuvo presente durante la revisión.
Esta investigación cumple con la definición de ensayo clínico establecida en el tercer reglamento
para las investigaciones clínicas dentro de la CCSS, el cual era el vigente al momento de su
recomendación por parte del CEC. Fue aprobada por el CEC HMP, el cual no le asignó número
de protocolo.
Diseño del estudio: Multicéntrico, doble ciego, randomizado, con rangos de dosis, doble
presentación, grupos paralelos, controlado con placebo y un antibiótico
Objeto de Estudio: Furoato de mometasona. Este producto fue registrado como producto
experimental bajo el número IND 35,932, asignado por la Administración de Drogas y Alimentos
de los Estados Unidos y el cual no estaba registrado aún para el tratamiento de rinosinusitis
aguda.
Protocolo: Los documentos correspondientes a este protocolo, tanto los que posee el
investigador, como los que resguarda el comité ético-científico del HMP, se encuentran en idioma
español, con excepción del informe final y las aprobaciones internacionales, que están en idioma
inglés.
Al evaluar este protocolo se comprobó que cumple con lo siguiente:
-
Objetivos claramente establecidos.
Monografía del producto.
Justificación adecuada para involucrar seres humanos en el estudio.
Explicación adecuada de la investigación.
Descripción adecuada de las actividades que involucran seres humanos.
Descripción detallada de la recolección de datos y métodos de registro.
No se encontró una justificación adecuada para el tamaño de la muestra.
62
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-
Número de participantes propuesto en este centro: 32. El estudio enroló más de 940
participantes en 75 centros a nivel mundial. No se encontró documentación sobre el
nombre de los países donde se realizó la investigación.
Población de Estudio: Mayores de 12 años de edad.
Selección de Sujetos:
-
La naturaleza del estudio justifica el uso de la población propuesta.
El protocolo contó con los procedimientos adecuados para identificar aquellos sujetos
que pueden ser más susceptibles a los riesgos.
Se consideraron las características psicológicas, fisiológicas y sociales especiales del
grupo de sujetos, que pudieron haberlos expuesto a un riesgo especial.
Se tomó en cuenta la vulnerabilidad de los sujetos que pudiera ser relevante para evaluar
el riesgo.
Se justificó adecuadamente el uso de la población propuesta.
La exclusión de los sujetos fue debidamente justificada.
Se contó con un plan de distribución al azar de los participantes.
Se utilizó placebo en combinación con amoxicilina o con el medicamento en estudio.
Los parámetros de seguridad y eficacia fueron debidamente descritos.
Procedimientos: Ninguno de los procedimientos realizados durante este estudio es
experimental. Los procedimientos realizados fueron:
-
Hemograma.
Química sanguínea.
Prueba de embarazo.
IgE total.
Prueba RAST.
Electrocardiograma 12 derivaciones.
Pico flujo nasal.
Se documentaron en el protocolo los valores normales para estos exámenes de laboratorio y
demás procedimientos.
Consideraciones sobre riesgo-beneficio:
-
Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos consistentes con el diseño de
estudio y que no expusieron al sujeto a un riesgo innecesario.
Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos previamente conocidos con
fines diagnósticos o de tratamiento.
Los riesgos fueron razonables en relación con los beneficios anticipados para el
participante.
Los riesgos fueron razonables en comparación con la importancia del conocimiento que
pudo razonablemente ser esperado como resultado del estudio.
Los riesgos y beneficios anticipados fueron debidamente identificados, evaluados y
descritos.
Los riesgos y beneficios de la investigación fueron evaluados en forma separada de
aquellos producidos por las intervenciones terapéuticas de rutina.
63
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Monitorización de datos:
-
El estudio contó con una programación de las visitas de los participantes.
Se describieron adecuadamente los procedimientos para la recolección de datos para
cada uno de los participantes.
El plan de monitoreo del estudio fue adecuado y se tomaron las previsiones necesarias
para la valoración continua del balance riesgo- beneficio.
Los procedimientos para reportar y documentar los eventos adversos serios fueron
debidamente descritos.
Se contó con los procedimientos adecuados para identificar y llevar el registro del estado
de cada uno de los participantes durante el estudio.
No se contó con la descripción de los procedimientos para enmascarar y desenmascarar
el producto experimental.
Privacidad y confidencialidad:
-
Este estudio contempló los mecanismos necesarios para mantener la privacidad de los
participantes.
Se obtuvo autorización o permiso para acceder a los registros médicos de los
participantes.
El protocolo contó con las previsiones necesarias para proteger la confidencialidad de los
datos recolectados.
Las declaraciones de confidencialidad dadas por los investigadores fueron adecuadas.
Protectores adicionales:
-
-
El protocolo describe los procedimientos para el reclutamiento de los participantes.
Se tomaron medidas de protección adicionales con el fin de prevenir coerción o
influencias y, de esta manera, garantizar los derechos y el bienestar de la población más
vulnerable.
No se identificó conflicto de interés potencial ni real.
Consentimiento informado:
Con respecto al proceso de consentimiento informado, se determinó que:
-
-
-
Las explicaciones propuestas por el estudio dieron una valoración precisa de los riesgos y
de los beneficios anticipados para el participante; tanto la posibilidad como la
improbabilidad de beneficio directo al participante fueron justa y claramente descritas.
El lenguaje utilizado y la presentación de la información fueron dirigidos adecuadamente a
la población del estudio.
El tiempo y la forma de explicar y obtener el consentimiento no se pudo determinar; lo que
sí se documenta es que todos los participantes dieron su consentimiento antes de que
iniciaran en el estudio.
No se identificó en forma clara la persona autorizada para la obtención del
consentimiento.
Con respecto al documento de consentimiento informado (Anexo 55), se comprobó que en el
mismo constan:
64
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-
-
-
Una declaración de que el estudio involucraba investigación.
Una explicación de los propósitos de la investigación.
La duración esperada de la participación en el estudio (4 semanas).
Una descripción de los procedimientos a seguir.
No hubo procedimientos experimentales.
Una descripción de los riesgos y molestias razonables propias del estudio.
Una descripción de los beneficios para el participante o los razonablemente esperados
para el estudio.
Una declaración de los procedimientos alternativos existentes que puedan ser ventajosos
para el participante.
Una declaración de la extensión en la que la confidencialidad de los registros va a ser
mantenida.
Una explicación de si habrá compensación o no, y de si habrá o no tratamiento médico
disponible si ocurre una lesión, en qué consiste esta atención y dónde obtener
información al respecto.
Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas o inquietudes sobre la
investigación.
Una explicación sobre a quién contactar en caso de lesiones.
Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas relacionadas con los
derechos del participante.
Una declaración de que la participación es voluntaria y que la negativa a participar no
alterará la relación con la Institución.
No se menciona si el estudio puede o no provocar lesiones al embrión o al feto; tampoco
se dice que, si la participante está embarazada o planea estarlo, no podrá participar en la
investigación.
Circunstancias anticipadas en las que el participante se puede retirar del estudio.
Una explicación de cualquier costo adicional para el participante que pudiera resultar de la
participación del mismo en el estudio.
Las consecuencias para el participante si este decide terminar su participación en el
estudio y los procedimientos para dicho retiro.
Una declaración de que los hallazgos relevantes durante el estudio serán comunicados al
participante, cuando estos puedan influir en la decisión de continuar o no en el mismo.
El número total de participantes en el estudio.
El texto que hace referencia a la anuencia de participar en el estudio, así como los
espacios para el nombre, la cédula, firma y fecha de cada una de las personas
involucradas fueron adecuados.
Aunque en el protocolo se establece como población de estudio personas mayores de 12 años,
no se observó un documento de asentimiento para los menores de edad. Sin embargo, en este
centro asistencial, todos los participantes fueron mayores de 18 años, con excepción de los
casos 09202 y 09215, los cuales tenían 17 años y 9 meses y 17 años y 11 meses,
respectivamente, al momento de ser enrolados en el estudio.
En el 100% de los casos, se comprobó que el consentimiento informado fue obtenido previo inicio
de la participación de la persona en el estudio.
La constancia de los 29 consentimientos informados que se obtuvieron para este estudio, se
pueden observar en el formulario Revisión de Expedientes Clínicos (Anexo 56). De los 29
65
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consentimientos informados revisados, ninguno cuenta con el nombre, la cédula, ni la firma del
testigo imparcial, aunque en el documento se prevé el espacio para dicha información.
Documentos administrativos revisados:
-
Currículo del investigador, subinvestigadores y coordinadores clínicos.
Declaración jurada de la fuente de financiamiento.
Declaración de conformidad y compromiso del investigador principal debidamente
firmada.
Manual del Investigador.
Formularios de reporte de casos.
Carta de recomendación del Comité Ético Científico del Hospital Dr. Max Peralta.
No se suscribió un contrato.
Póliza de protección para los investigadores.
Póliza de indemnización para los participantes
No hubo carta de compromiso del investigador de cubrir costos por lesiones a los
participantes originadas por el estudio.
Solicitud y aprobación de enmienda.
Aprobaciones (Anexo 57): En el siguiente cuadro, se observan las aprobaciones con que contó
este estudio.
Cuadro 30
Aprobaciones del ensayo clínico AIC 00080
2002-2003
Aprobaciones
Aprobación CEC HMP
Ratificación Dirección Médica HMP
Aprobación CEC Internacional (CEC-UBA: Comité Ético Científico
Universidad de Buenos Aires, Argentina)
Fecha de inicio (fecha de primera visita del primer participante)
Fecha de finalización (fecha de última visita del último participante)
Fecha
13/02/2003
No hubo
CEC-UBA
19/12/2002
27/03/2003
21/08/2003
El comité ético-científico del Hospital Dr. Max Peralta cuenta con las actas de la sesión del 13 de
febrero del 2003, en la que se aprobó este protocolo. Este estudio fue sometido a revisión
durante la vigencia del segundo reglamento y fue aprobado cuando estaba vigente el tercero.
Este estudio no contó con la ratificación de la Dirección Médica del HMP.
Seguimiento de la investigación: Se comprobó que el comité ético científico encargado recibió
los informes trimestrales correspondientes, así como el informe final.
El número de participantes enrolados fue veintinueve (29); todos finalizaron el estudio.
No se presentaron eventos adversos serios. Se reportó una falla terapéutica.
66
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Administración de medicamentos: Se logró constatar que el estudio contó con un plan de
distribución del medicamento que especificaba los procedimientos para el almacenamiento,
preparación, dispensa y manejo del medicamento. Estos procedimientos fueron llevados a cabo
por el equipo investigador. Además, se definió un plan escrito para la obtención, manejo,
almacenaje y envío de las muestras o materiales de los participantes; asimismo, se describió el
proceso de devolución de los medicamentos no utilizados en la investigación.
Publicaciones: No hubo publicaciones relacionadas con el estudio.
Contrato: Este estudio se llevó a cabo sin haberse suscrito un contrato con la CCSS. En oficio
sin número, del 4 de julio del año 2005, el investigador principal aduce que el contrato no se
realizó “[...] porque dicho contrato no fue solicitado por el Comité de Bioética de la Institución”.
(Anexo 58)
Al no existir un contrato que estipulara el presupuesto de gastos de operación del estudio en el
HMP, no se puede establecer en el presente análisis, el monto que debió percibir la Institución.
Pagos por revisión y enmiendas: No se efectuaron pagos por concepto de revisión ni por la
enmienda realizada durante el transcurso del estudio. Por este rubro, la CCSS dejó de percibir el
equivalente a mil dólares estadounidenses (US$1.000,00), desglosados así: novecientos dólares
estadounidenses (US$900,00) por concepto de revisión y cien dólares estadounidenses
(US$100,00) por concepto de una enmienda.
Póliza (Anexo 59): Se documentó la existencia de una póliza suscrita por el patrocinador, que
protege, tanto al investigador como a los participantes. El agente emisor fue Marsh USA Inc.,
Póliza N0. CSZ0301557, por un monto de US$5.000.000,00 (cinco millones de dólares
estadounidenses) y con un período de vigencia del 01 de junio del 2002 al 01 de junio del 2003.
En oficio sin número del 18 de julio del 2005, suscrito por el patrocinador, se indica que la
compañía cuenta con esta póliza desde 1990, y que está vigente hasta la fecha de suscripción de
dicha nota. (Anexo 60)
Otros beneficios obtenidos por la CCSS: El CEC HMP recibió la donación por parte del
investigador, de una computadora con el siguiente equipo: procesador Pentium 2.28, disco duro
de 40 GB, memoria RAM 256, monitor de 15 pulgadas, módem, quemador CD, tarjeta de red, un
mouse, parlantes y dos impresoras Hewlett Packard 3550. Este equipo fue valorado en
ochocientos treinta dólares estadounidenses (US$830). (Anexo 61)
Adicionalmente, el ahorro en los medicamentos institucionales que se utilizan para el tratamiento
de esta patología.
Documento de Percepción del Investigador (Anexo 62): Se transcriben los puntos relevantes
que el investigador registró en este documento.
-
-
Importancia social, científica o clínica del estudio: “Los antibióticos son considerados
como de primera elección en el tratamiento de la rinosinusitis aguda, sin embargo esta
enfermedad es de naturaleza inflamatoria y en más del 90% de los casos es de etiología
viral y no requiere utilización de antibióticos.”
A qué necesidad responde: “A comparar el uso de FMNS como terapia primaria de la
rinosinusistis aguda. Así como a la reducción del uso indiscrimado de antibióticos.”
67
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-
-
Beneficios que obtuvieron los participantes: “Exámenes de laboratorio de rutina y
gabinete, RAST para alergias, enviados a laboratorios especiaizados fuera del país. Uso
de inhalador nasal. Uso del pico flujo nasal. Además, de un alivio rápido de los signos y
síntomas sin utilización de antibióticos.”
Beneficios que obtuvo la CCSS: “Más de un 95% de resolución de la rinosinusitis,
reducción del uso de antibióticos y por ende, de resistencia a estos.”
Aporte al conocimiento científico: “En los casos de rinosinusitis aguda, usualmente viral,
estas se pueden tratar con corticosteroides inhalados, los cuales dan un alivio rápido y
eficaz, sin la necesidad de utilización de antibióticos.”
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7
CONCLUSIONES
Durante el periodo octubre 2001 a julio 2004, se ejecutaron cinco (5) investigaciones clínicas con
patrocinio externo en la CCSS. Al respecto, se formulan las siguientes conclusiones:
7.1 Cantidad y clasificación de las investigaciones identificadas
7.1.1
Información disponible en la Subárea de Investigación y Bioética del
CENDEISSS sobre investigaciones clínicas con patrocinio externo.
La información solicitada a los centros asistenciales por el Area de Desarrollo de Factor Humano
del CENDEISSS el 13 de agosto del 2002, sobre las investigaciones en seres humanos
realizadas durante el periodo 1998-2002 consistió en:
-
Título (nombre) de la investigación.
Nombre del investigador principal.
Nombre del patrocinador.
Fecha de presentación del protocolo a la autoridad correspondiente.
Fecha de finalización de la investigación.
Copia de la recomendación ético-científica.
Nombre de los miembros del comité ético-científico que recomendó la investigación.
Sin embargo, la información enviada por los centros asistenciales a la Subárea de Investigación y
Bioética del CENDEISSS, con la cual se elaboró el informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04,
consistió en:
-
Nombre del investigador principal.
Nombre de la investigación.
Centro asistencial donde se realizó la investigación.
Fecha de inicio y finalización del estudio.
Nombre del patrocinador.
Estos datos, así como la documentación disponible en los archivos de la Subárea, no permiten
determinar el cumplimiento de la normativa vigente ni el respeto de los principios éticos de la
investigación con seres humanos.
El presente estudio comprobó que la información recopilada sobre investigaciones clínicas
realizadas dentro de los servicios asistenciales de la CCSS por la Subárea de Investigación y
Bioética del CENDEISSS, con base en la cual se elaboró el informe “Investigaciones Clínicas en
la CCSS” (oficio CENDEISSS-SAIB-230-08-04, de fecha 06 de setiembre del 2004), es
incompleta e imprecisa en el 100% de los casos. Además, se puede confirmar la ausencia de un
sistema de información que permitiera el registro y seguimiento adecuado de las investigaciones
por parte de la Subárea durante el periodo de estudio.
Se demostró que, para realizar un análisis exhaustivo de las investigaciones clínicas en los
servicios asistenciales de la CCSS, que permita establecer conclusiones válidas sobre el
cumplimiento de la normativa vigente y el respeto de los principios éticos fundamentales, se
requiere de una búsqueda activa de la información.
69
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En el informe antes citado, se emiten conclusiones que, de acuerdo con el presente análisis, no
disponen de la información que las fundamente.
7.1.2
Investigaciones identificadas para el periodo 1998 a 2004
Se encontraron discrepancias entre el número y la clasificación de las investigaciones reportadas
en el informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04 y el número y la clasificación de las detectadas en el
presente análisis.
Dicho informe hace referencia a ochenta y cuatro (84) investigaciones clínicas con patrocinio
externo dentro de los servicios asistenciales de la CCSS realizadas durante el periodo 19982004. Sin embargo, el presente análisis identificó que de estos ochenta y cuatro (84) estudios,
solo cincuenta y uno (51) corresponden a la definición de ensayo clínico con patrocinio externo,
tres (3) son estudios clínicos colaborativos, en los cuales no media objetivo de comercialización
del producto ni pago a los investigadores, y treinta (30) son estudios observacionales, en los
cuales los participantes no son sometidos a ninguna intervención.
Además, el presente análisis identificó dieciocho (18) investigaciones clínicas con patrocinio
externo que no fueron reportadas por los comités ético-científicos locales ni mencionadas en el
informe supracitado.
Por lo tanto, el total de investigaciones clínicas con patrocinio externo en el periodo 1998-2004 es
de sesenta y nueve (69), las cuales corresponden a cincuenta y una (51) citadas en el informe
CENDEISSS-SAIB-230-08-04, más dieciocho (18) encontradas durante la fase de recolección de
datos del presente estudio.
Estas investigaciones fueron identificadas en los hospitales México, Dr. Rafael A. Calderón
Guardia, San Juan de Dios, Nacional de Niños, Nacional Psiquiátrico y Dr. Max Peralta.
La distribución de estos sesenta y nueve estudios, según el año en el que se emitió la resolución
del CEC respectivo, es la siguiente:
- Antes de 1998
1
- 1998
5
- 1999
13
- 2000
28
- 2001
6
- 2002
9
- 2003
3
- 2004
4
Estos datos revelan un descenso del 71% en el número de investigaciones clínicas con patrocinio
externo en la CCSS, a partir del año 2003, con respecto al trienio 2000-2002. El promedio de
investigaciones por año durante el periodo 2000-2002 fue de catorce (14), en contraste con el
periodo 2003-2004, donde el promedio por año fue de cuatro (4) estudios.
De las sesenta y nueve (69) investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas durante el
periodo 1998-2004, se determinó que cincuenta y dos (52) fueron coordinadas por una
70
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organización de investigación por contrato (CRO) y diecisiete (17) directamente por el
investigador principal. Todas han sido patrocinadas por compañías farmacéuticas.
Por otra parte, del total de investigaciones mencionadas, cinco (5) fueron rechazadas, una (1) fue
retirada por el investigador antes de obtener la recomendación del CEC, dieciséis (16) no se
realizaron por razones propias del investigador, cuarenta y seis (46) finalizaron y una (1) se
encuentra vigente. Esta última corresponde a un protocolo de extensión compasionario, o sea,
un estudio donde el patrocinador responde al compromiso de proveer, de manera gratuita, el
producto experimental a aquellos participantes en los que el medicamento ha sido eficaz. Este
estudio se ejecuta en el Hospital Nacional de Niños.
Los sesenta y nueve (69) ensayos clínicos identificados corresponden a las siguientes áreas
temáticas: pediatría, treinta y tres (33); medicina interna, treinta y dos (32); cirugía, dos (2);
psiquiatría, uno (1) y gineco-obstetricia uno (1).
Con respecto al objeto de estudio, se encontró que, en sesenta y dos (62) investigaciones el
producto experimental fue un medicamento, en cinco (5) fueron vacunas y en dos (2) fueron
dispositivos.
7.1.3
Investigaciones identificadas para el periodo octubre 2001 a julio
2004
Con fundamento en lo solicitado por la CGR, en su informe DFOE-SA-6-2003, este análisis se
centró en las investigaciones clínicas con patrocinio externo en los servicios asistenciales de la
CCSS, identificadas durante el periodo octubre 2001, fecha de publicación del segundo
reglamento en La Gaceta, a julio 2004.
De las sesenta y nueve (69) investigaciones a las que hace referencia el apartado anterior, solo
dieciocho (18) pertenecen al periodo octubre 2001 a julio 2004.
Estos ensayos clínicos corresponden a estudios multicéntricos, que fueron tramitados, tanto en
países desarrollados como no desarrollados.
De estas dieciocho (18) investigaciones, seis (6) llegaron a implementarse. De las restantes doce
(12) investigaciones, cuatro (4) fueron rechazadas y ocho (8) no se realizaron por razones
propias del investigador o del patrocinador.
De estas seis (6) investigaciones clínicas con patrocinio externo ejecutadas, cinco (5) se
realizaron dentro de los centros asistenciales de la CCSS y una (1) a nivel privado. Esta última
contó con la aprobación del comité ético-científico de la Universidad de Ciencias Médicas
(UCIMED), acreditado por el CONIS; además, obtuvo la recomendación del comité éticocientífico del Hospital Nacional de Niños.
Se concluye entonces, que en el periodo comprendido entre el 16 de octubre del 2001 y julio del
2004, se realizaron en los centros asistenciales de la CCSS cinco (5) investigaciones clínicas con
patrocinio externo, en contraste con lo señalado en el informe CENDEISSS-SAIB-230-08-05, el
cual hace referencia a ochenta y cuatro investigaciones de este tipo.
71
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Estas investigaciones fueron realizadas en el HNN, HSJD y HMP. En todos los casos se contó
con el patrocinio de una compañía farmacéutica y el producto experimental fue un medicamento.
Tres (3) de ellas utilizaron los servicios de una organización de investigación por contrato; en las
otras dos (2) investigaciones fue el propio equipo investigador el encargado de coordinar
directamente con el patrocinador.
De estas cinco investigaciones, cuatro (4) finalizaron y una (1) se encuentra vigente, la cual
corresponde al estudio de extensión compasionario (AIC 00038) que se menciona en el apartado
7.1.2. y que da cumplimiento al artículo 22 inciso c del reglamento vigente en ese momento.
7.2 Cumplimiento de la normativa
7.2.1
Expedientes de Salud
Una vez revisados los expedientes de salud disponibles de los participantes en las cinco (5)
investigaciones ejecutadas, se comprobó que en los mismos se dejó constancia de su
participación, por medio de la anotación de la fecha en que la persona fue enrolada así como el
tratamiento recibido. Además, se verificó la existencia en el expediente, de la copia de los
consentimientos informados y los resultados de diagnóstico relevantes. El AIC 00052 no dejó
constancia en el expediente clínico, de la participación de los pacientes; la función del centro
asistencial consistió únicamente en la referencia de casos.
7.2.2
Investigadores
Se documentó que el 100% de los estudios clínicos ejecutados contó con la participación de un
funcionario del centro asistencial en el cual se realizó la investigación, y que en algunos casos se
contrataron profesionales ajenos a la Institución para apoyar la realización de estas
investigaciones. Todos los profesionales involucrados estaban incorporados al colegio
profesional correspondiente.
7.2.3
Contrato
En el presente análisis se halló que, de las cinco (5) investigaciones clínicas con patrocinio
externo realizadas dentro de los servicios asistenciales de la CCSS entre octubre del 2001 y julio
del 2004, tres (3) cumplieron con la firma de un contrato (AIC 00001, AIC 00030 y AIC 00052),
una (1) no requirió contrato por tratarse de un estudio de extensión compasionario (AIC 00038) y
una (1) no suscribió contrato (AIC 00080).
Sobre el cumplimiento del segundo Reglamento, en sus artículos 45, 46 y 47, que hacen
referencia a diversos aspectos del contrato, se observó que:
•
De los tres (3) contratos suscritos, dos (2) cumplen con lo establecido en el artículo 45 del
segundo Reglamento para la Investigación Clínica en los Servicios Asistenciales de la
CCSS, y uno (1) no fija los plazos en que deben efectuarse los pagos y, además,
presenta un error en la suma del monto a cancelar por concepto de exámenes de
laboratorio realizados en la Institución (AIC 00001).
72
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•
Dos (2) de los contratos fueron suscritos entre el Director del Centro Asistencial y el
representante (apoderado generalísimo sin límite de suma) de la organización de
investigaciones por contrato correspondiente y uno (1) entre la dirección del centro
asistencial y el investigador principal.
•
Los tres (3) contratos cumplen con lo establecido en el artículo 46 del segundo
Reglamento, el cual indica que será el patrocinador el responsable de cubrir el cien por
ciento de los costos en que se incurra por motivo de la investigación.
•
En los tres (3) contratos se estipula el pago del quince por ciento por recursos
adicionales, según lo establecido en el artículo 47.
•
No existe un nombre estandarizado para denominar el documento en el cual se
establecen los términos contractuales del estudio a realizarse. Se habla indiferentemente
de contrato, carta de entendimiento o convenio.
•
De los tres (3) contratos, solo el suscrito para el AIC 00001, por el presupuesto de gastos
de operación del estudio en el establecimiento, requería eventualmente refrendo por parte
de la Dirección Jurídica y de CGR; sin embargo, no se encontró evidencia de este. Sin
embargo, estos refrendos no se exigían en el reglamento vigente a la fecha de
suscripción del mismo.
7.2.4
Revisión, renovaciones y enmiendas
Con respecto al artículo 48 del reglamento vigente, que norma lo relacionado con el pago por
concepto de revisión, renovación y enmiendas, se determinó que:
•
De las cinco (5) investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas dentro de los
servicios asistenciales de la CCSS durante el periodo de análisis, tres (3) (AIC 00001, AIC
00030 y AIC 00052) cancelaron los novecientos dólares estadounidenses (US$900); una
(1) no requirió este pago, por tratarse de un estudio de extensión compasionario, y una (1)
no canceló este monto.
•
Cuatro (4) estudios no requirieron pagar por concepto de renovación. La investigación AIC
00038 ha efectuado dicho pago, por tratarse de un estudio que se ha extendido por varios
años.
•
Tres (3) de los estudios solicitaron enmiendas; dos (2) cumplieron con el pago respectivo
(AIC 00001 y AIC 00052) y uno (1) no lo hizo (AIC 00080).
A partir de la vigencia del tercer Reglamento, el 30 de enero del 2003 y hasta la fecha, solo se ha
aprobado la realización de una (1) investigación clínica con patrocinio externo; sin embargo, esta
investigación no se ejecutó debido a que el estudio finalizó a nivel mundial antes de la
suscripción del contrato.
7.2.5
Póliza
Con respecto a la póliza, el presente análisis encontró que:
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•
De las cinco (5) investigaciones clínicas realizadas en la CCSS, cuatro (4) suscribieron y
mantuvieron vigente durante la realización del estudio, la póliza de protección para los
participantes; por su naturaleza, solo el estudio de extensión compasionario no requiere
dicha póliza.
•
Las cuatro (4) pólizas fueron emitidas por agentes internacionales. El estudio AIC 00030
contó, además, con una póliza de responsabilidad civil del Instituto Nacional de Seguros
(INS).
•
El monto de cobertura de las pólizas internacionales fue en promedio de
US$4.000.000,00 (cuatro millones de dólares estadounidenses) y el de la emitida por el
INS fue de US$200.000,00 (doscientos mil dólares estadounidenses).
Ni el Decreto Ejecutivo 27349-S, del 13 de octubre de 1998, vigente durante el periodo de
aprobación de las investigaciones clínicas mencionadas, ni el artículo 10 del segundo
Reglamento, establecen que la póliza debe ser suscrita por medio del INS. Es a partir de la
publicación del Decreto Ejecutivo 31078-S en el diario oficial La Gaceta, el 27 de marzo del 2003,
que este aspecto toma carácter obligatorio.
Las pólizas internacionales fueron emitidas y suscritas fuera de Costa Rica. Dichas pólizas son
suscritas por las compañías farmacéuticas para cubrir a todos los centros donde se esté
realizando la investigación.
A partir del 2003, el INS ofrece una póliza denominada Responsabilidad Civil Extracontractual y
Subjetiva para Pruebas Médicas, para la cual se debe solicitar un addendum en el punto 29 de
las condiciones generales, para cumplir con los requisitos establecidos en el Decreto Ejecutivo
31078-S, el cual en su artículo 11 inciso g iii, señala: “Compensación a las personas
participantes que sufrieran lesiones que se demuestren son consecuencia de la investigación,
para lo cual deberá aportar la póliza respectiva del Instituto Nacional de Seguros con una
vigencia de al menos dos años después de finalizado el estudio.”
7.2.6
Eventos adversos
Este estudio encontró que se reportaron dos (2) eventos adversos considerados serios, ninguno
relacionado con el producto experimental, los cuales fueron debidamente notificados al CEC
correspondiente, según lo establecido en el reglamento vigente. Estos eventos se resolvieron
satisfactoriamente. Es importante aclarar que ni el Decreto Ejecutivo ni el reglamento vigentes
durante este periodo, establecen el reporte obligatorio de eventos adversos a la Subárea. Estos
hallazgos impugnan la conclusión Nº 8 del informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04 de la Subárea,
que afirma: “Las investigaciones clínicas mencionadas en este informe no reportaron a la
Subárea de Investigación y Bioética casos de reacción adversa en los pacientes, lo cual genera
dudas, ya que en investigaciones de este tipo, la probabilidad de dichas reacciones es alta. La
normativa de investigación señala que el responsable de la investigación debe asumir el costo de
la atención médica cuando se presenten reacciones adversas en los pacientes participantes en la
investigación.”
Por determinarse que los eventos adversos serios presentados fueron no relacionados con el
producto experimental, no correspondió al patrocinador cubrir los costos de la atención médica
que estos pacientes requirieron.
74
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7.2.7
Informes
Los investigadores principales presentaron al comité ético científico correspondiente, los informes
trimestrales respectivos, así como el informe final de su investigación. Sin embargo, se evidenció
que la presentación del informe final fue posterior a los 30 días hábiles siguientes al cierre del
estudio, plazo establecido, para este efecto, en la normativa de la CCSS.
7.2.8
Publicaciones
De las cinco (5) investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas durante este periodo,
se reporta la presentación de los resultados de tres (3) estudios: AIC 00001 y AIC 00052 en el
“14º European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID)”, en mayo
del 2004, y el AIC 00038, en la Annual Conference of Rheumatology (ACR) del año 2002 y en la
conferencia de la European League Against Rheumatism (EULAR), celebrada en Lisboa, en el
2003. En la presentación de los resultados de los tres (3) estudios, se demostró la eficacia y
seguridad del producto experimental, se hizo mención del Hospital Nacional de Niños y se
protegió la identidad de los participantes. De acuerdo con la información suministrada por los
investigadores, la publicación de los resultados de cuatro (4) ensayos clínicos se encuentra en
proceso de elaboración (AIC 00001 AIC 00030 , AIC 00038 y AIC 00052).
7.2.9
Comités ético-científicos
Los cinco (5) estudios clínicos con patrocinio externo realizados dentro de los servicios
asistenciales de la CCSS, durante el periodo octubre 2001 a julio 2004, fueron recomendados por
un comité ético científico y cuatro (4) de ellos fueron ratificados por la Dirección Médica del centro
donde se realizaron. Estas aprobaciones se encuentran debidamente justificadas en las actas del
comité correspondiente.
De los cinco (5) ensayos clínicos realizados durante el periodo de estudio, tres (3) fueron
evaluados y recomendados por el CEC del HNN, uno (1) por el CEC HCG y uno (1) por el CEC
HMP. Solamente el CEC del HNN contaba con los recursos apropiados para su buen
funcionamiento (espacio físico, tiempo, equipo de cómputo, archivadores, apoyo secretarial).
A su vez, se documentó que en ninguno de estos estudios hubo conflicto de interés, ya que se
comprobó que los miembros de los comités que recomendaron estas investigaciones no tenían
ningún nexo con los investigadores, más que las relaciones propias del quehacer hospitalario. En
el caso de la investigación AIC 00038, en el que la coordinadora del Comité Etico Científico del
HNN, participó como subinvestigadora del estudio, las actas de dicho comité evidencian que la
coordinadora se retiró de todas las reuniones donde se discutieron asuntos relacionados con el
estudio. Se encuentra que la forma en que se previno el conflicto de interés fue acorde con el
artículo 40 del reglamento vigente en ese momento (segundo reglamento) y con los estatutos
internacionales aplicables.
75
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7.3 Principios éticos
Dentro de este análisis, se evaluaron los principios éticos fundamentales de autonomía,
beneficencia y justicia, que debe respetar toda investigación biomédica.
Con el fin de comprobar el respeto del principio de autonomía, se revisó la totalidad de los
consentimientos informados de los participantes en estas investigaciones: 206 documentos. El
consentimiento informado de cada uno de los participantes se obtuvo previo al inicio del estudio.
El estudio AIC 00038 utilizó, además, el formulario de asentimiento informado debidamente
aprobado por el comité ético científico en los niños mayores de 12 años. En todos los casos, los
elementos generales que debe tener un consentimiento informado, según las diversas
regulaciones internacionales, estuvieron presentes.
Por tratarse de un análisis retrospectivo, no es posible determinar si el tiempo y la forma de
explicar el consentimiento fueron apropiados para que el participante tomara una decisión
adecuada.
La evaluación del principio de beneficencia demostró la existencia, en el cien por ciento de los
casos, de un diseño científico válido de la investigación,de los parámetros de seguridad y
eficacia, de la descripción de los procedimientos a seguir, así como de los mecanismos para
mantener una revisión constante de la relación riesgo-beneficio. Cada estudio documentó, tanto
en el protocolo como en el consentimiento informado, los riesgos que involucraba, así como los
beneficios que se podrían obtener.
El principio de justicia para efectos de análisis de investigaciones clínicas corresponde a justicia
distributiva. Los cinco (5) ensayos clínicos en cuestión contaron con criterios de inclusión y
exclusión debidamente descritos y justificados. Se comprobó que dichos estudios cumplieron con
exactitud los criterios de selección y quedó debidamente justificada la exclusión de aquellos
participantes que no calificaban. Se valoró si estos estudios incluyeron la participación de
poblaciones vulnerables, y se constató que los estudios AIC 00001, AIC 00038 y AIC 00052
enrolaron menores de edad, con la debida autorización de los padres de familia o del respectivo
representante legal. En los casos requeridos (AIC 00030 y AIC 00080) se contó con un plan de
distribución al azar de los participantes.
Del total de 321 personas evaluadas para determinar si cumplían con los requisitos para ser
incluidos en estas investigaciones, se enroló el 64% (206 participantes). Lo anterior evidencia la
aplicación de los criterios de inclusión y exclusión.
Se verificó que la documentación (documentos fuente, formularios de reporte de casos,
consentimientos informados, asentimientos informados y asuntos regulatorios) correspondiente a
estos cinco (5) estudios clínicos se encuentra resguardada según dicta el artículo 18 del
segundo reglamento, y además, siguiendo las recomendaciones de las Guías de Buena Práctica
Clínica de la Conferencia Internacional de Armonización de Requerimientos Técnicos para el
Registro de Productos Farmacéuticos de Uso Humano (GCP-ICH).
Con base en lo anterior, se puede afirmar que los cinco (5) estudios clínicos realizados en la
Institución, respetaron los principios éticos fundamentales de la investigación.
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7.4 Beneficios
Las principales conclusiones sobre los beneficios de estos estudios se registraron en el
formulario de “Percepción del Investigador”, utilizado específicamente para este análisis. Entre
estas conclusiones se destacan: eficacia del producto experimental con bajo riesgo, nuevos y
mejores métodos de tratamiento al alcance de la población de diferentes niveles
socioeconómicos, nuevas opciones de tratamiento para patologías frecuentes donde el arsenal
terapéutico es muy limitado. Además, la CCSS disminuyó costos por concepto de procedimientos
diagnósticos y terapéuticos que fueron realizados fuera de la Institución, que con los
instrumentos actuales no pudieron ser cuantificados.
También, las publicaciones de dichos estudios hacen mención de la eficacia y seguridad de los
productos experimentales.
Estas investigaciones surgen como una alternativa de tratamiento para síntomas o patologías
frecuentes dentro de la población costarricense (otitis media aguda recurrente, dolor
postoperatorio, rinosinusitis aguda) o, incluso, como única opción para mejorar la calidad de vida
de los participantes (artritis reumatoidea juvenil).
7.5 Aspectos económicos
Se documentó que la CCSS percibió por concepto de revisión, renovación y enmiendas de las
dieciocho (18) investigaciones clínicas con patrocinio externo que se sometieron a revisión por
parte de un comité ético-científico durante el periodo octubre 2001–julio 2004, un total de trece
mil doscientos dólares estadounidenses (US$13.200,00). No se encontró evidencia del pago a la
CCSS de dos mil novecientos dólares estadounidenses (US$2.900,00).
Por concepto de costos estipulados en los tres (3) contratos suscritos correspondientes a
ensayos clínicos con patrocinio externo, se canceló a la Institución un total de nueve millones
ochocientos diecisiete mil ochocientos veintiún colones con cincuenta y cinco céntimos
(¢9.817.821,55), incluyendo el 15% del presupuesto del estudio en el establecimiento, por
recursos adicionales.
Este monto no incluye los gastos en que incurrió la Institución por motivo de la investigación AIC
00080, ya que al no existir contrato, no se pueden estimar los costos relacionados con este
estudio.
Por la evaluación, y realización de estos estudios ingresaron a la CCSS, a través de caja única,
la suma de ¢14.420.397,55. Existe un monto de ¢1.011.172,00 que no ha sido cancelado a la
institución.
Se encontraron algunas debilidades administrativas de la Institución, en relación con los aspectos
económicos de las investigaciones; entre ellas:
•
No se dispone de mecanismos adecuados que permitan identificar el número de personas
que son reclutadas por los estudios, por lo que la cancelación de los montos establecidos
en los contratos depende de la buena voluntad de los investigadores.
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•
Las cajas recaudadoras no están bien informadas de la cuenta a la que se deben
acreditar los dineros por concepto de revisiones, renovaciones y enmiendas de los
estudios, y por ello, en algunos casos, se dificulta el pago respectivo.
•
No existe una estructura administrativa que permita llevar un control adecuado de las
fechas a cancelar a la CCSS, lo que conlleva a que se realicen pagos tardíos; por
ejemplo, algunas investigaciones hicieron el depósito durante el año 2005, cuando les
correspondía haberlo hecho dos años atrás.
7.6 Investigación no terapéutica en menores e incapaces
Este análisis no encontró evidencia de la realización de investigaciones con fines no terapéuticos
en menores e incapaces durante el periodo 1998 -2004, lo cual verifica el acatamiento de la
prohibición acordada por la Junta Directiva de la CCSS en sesión Nº 7456 del 3 de julio del 2000,
con respecto a la autorización de este tipo de investigaciones.
7.7 Cumplimiento de
Constitucional
los
requisitos
mínimos
perfilados
por
la
Sala
Debido a que cuatro (4) de los cinco (5) estudios realizados en la Institución finalizaron antes
del inicio del presente análisis, no se logró determinar el cumplimiento de la observancia de
los siguientes requisitos mínimos que deben cumplir las investigaciones clínicas de interés
meramente privado, perfilados por la Sala Constitucional (Voto 4883-98 del 8 de julio de
1998) y retomados por la Dirección Jurídica de la Institución (oficio DJ-2115-2000 del 3 de
agosto del 2000): que se trate del aprovechamiento de la capacidad ociosa de la Institución,
que se realice fuera del horario del servicio normal, y que no se afecte la atención de los
asegurados.
Con respecto a la disposición relacionada con la adecuada remuneración por la prestación de
los servicios, por el uso de las instalaciones y de los equipos, se encontró que tres (3) de las
cinco (5) investigaciones clínicas de interés privado realizadas suscribieron un contrato, en el
cual se estipuló el pago por los costos operacionales del estudio en el centro asistencial, más
el 15% de dichos costos, por recursos adicionales. Un estudio (AIC 00080) no suscribió
contrato ni realizó pago alguno. El otro (AIC 00038), por tratarse de un estudio de extensión
compasionario, no requirió la suscripción de un contrato.
7.8 Información del CONIS
A pesar de las solicitudes realizadas por la Subárea de Investigación y Bioética del CENDEISSS,
así como por parte del equipo a cargo de este análisis, al Consejo Nacional de Investigación en
Salud (CONIS), con el objeto de obtener información sobre las investigaciones clínicas
reportadas a ese órgano durante el periodo de estudio, no fue posible disponer de la misma, de
manera completa. Por este motivo, no se cotejó dicha información con la recopilada en el
presente trabajo.
78
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7.9 Otros aspectos
A continuación se incluyen dos conclusiones, las cuales no corresponden a los objetivos
originalmente planteados en este estudio; sin embargo, reflejan situaciones que por su
importancia merecen especial atención.
8
•
La mayoría de los profesionales en ciencias de la salud no cuentan con el conocimiento ni
la experiencia en la elaboración y desarrollo de protocolos de investigación. Algunos
investigadores han desarrollado conocimiento y experiencia en investigación clínica
fundamentalmente por su participación en estudios patrocinados por terceros.
•
La creación de diferentes estructuras organizacionales para la evaluación de protocolos
de estudio dentro de la Institución, establecidas por cada uno de los tres reglamentos que
han normado la investigación en la CCSS, así como el corto periodo de vigencia de estos
reglamentos, creó confusión entre los profesionales de la salud, llegando en algunos
casos a producir la desarticulación o interrupción de las funciones de los CEC.
RECOMENDACIONES
Con base en el análisis y las conclusiones anteriores, se emiten las siguientes
recomendaciones, con el fin de que cada una de ellas sea valorada por las autoridades de la
Institución y se determine su implementación.
•
Informar a quien corresponda sobre el número real de investigaciones clínicas con
patrocinio externo que se realizaron en los servicios asistenciales de la Institución durante
el periodo 2001-2004, a saber cinco (5), así como aquellas que se encuentran vigentes, a
saber una (1) con el objeto de que las decisiones sobre esta materia, se tomen con base
en información precisa y confiable.
•
Para futuros estudios de investigación clínica con patrocinio de terceros, implementar la
guía para la confección del contrato, elaborada por el CENDEISSS en conjunto con la
Dirección Jurídica de la Institución, cuyo objeto es uniformar las condiciones
contractuales. (Anexo 63)
•
Definir los montos para las pólizas emitidas por el INS según sea el nivel riesgo
establecido para cada protocolo por el CECI-CCSS y el número de participantes.
•
Establecer restricciones para la realización de investigaciones en la Institución a los
investigadores que reiteradamente no publiquen los resultados de sus estudios.
•
Crear, dentro de la página web del CENDEISSS, en el vínculo Area de Bioética, una
sección donde se publiquen los resultados de aquellas investigaciones realizadas en la
Institución.
•
Definir e implementar mecanismos de control y seguimiento administrativos de las
investigaciones que se realizan en la Institución, con énfasis en los ensayos clínicos, que
permitan determinar el número de los participantes incluidos en cada estudio y que
aseguren el pago correspondiente a la Institución por este concepto.
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•
Remitir a la Dirección Jurídica para la valoración respectiva, los casos AIC 00063 y AIC
00095, por haberse encontrado evidencia del pago por concepto de revisión del protocolo,
asimismo, la AIC 00080 por el incumplimiento de las obligaciones económicas
establecidas en el Reglamento, a fin a que se determine lo que en derecho corresponda.
•
Crear una cuenta contable de ingreso específica para el dinero proveniente de los pagos
por concepto de revisión, renovación y enmiendas de las investigaciones con patrocinio
externo, con el fin de conocer en forma ágil, los montos cancelados a la Institución por
esta actividad.
•
Establecer mecanismos de difusión permanente de la normativa sobre investigaciones de
la CCSS, que garanticen el conocimiento de la misma en los centros asistenciales de la
Institución, fundamentalmente por parte de los titulares subordinados.
•
Otorgar a la estructura y normativa regulatoria sobre investigación, la vigencia necesaria
que permita el conocimiento claro de las funciones y procedimientos que deben seguirse
en este campo.
•
Promover la investigación de tipo autóctono en la Institución por medio de la creación de
una cultura de investigación en los funcionarios de la CCSS, que permita desarrollar
conocimiento para atender de la mejor manera los problemas de salud del país.
•
Fortalecer la relación del Comité Etico-Científico Institucional de la CCSS y el Area de
Bioética del CENDEISSS con el Consejo Nacional de Investigación en Salud del
Ministerio de Salud, con el objeto de que la comunicación entre estas instancias sea fluida
y clara, de manera que se facilite el control y seguimiento de las investigaciones.
80
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9
BIBLIOGRAFÍA
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investigación de seres humanos en los centros asistenciales de la Caja Costarricense de
Seguro Social”. San José, 16 de junio del 2000
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Clínicas en la CCSS”. San José, 06 de setiembre del 2004.
“Investigaciones
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________________ Reglamento para la Investigación Clínica en los Servicios Asistenciales de la
Caja Costarricense de Seguro Social. San José, Enero 2003.
________________ Reglamento para la Investigación Clínica en los Servicios Asistenciales de la
Caja Costarricense de Seguro Social. San José, Enero 2003.
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2001.
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81
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2003
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82
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10 ANEXOS
1. Informe Nº AHC-125-R-2000 “Evaluación del cumplimiento de la normativa nacional e
internacional sobre la investigación en seres humanos en la Caja Costarricense de
Seguro Social”.
2. Informe Nº FOE-SA-2/2001.
3. Informe Nº FOE-SA-6/2003.
4. Oficio D-CENDEISSS-1116-02, del 13 de agosto del 2002. Asunto: Solicitud de
información sobre investigaciones en seres humanos.
5. Oficio CENDEISSS-SABI-2020-03-03, del 31 de marzo del 2003. Asunto: Solicitud de
información sobre investigaciones
6. Oficio SAIB-166-09-03, 17 de setiembre del 2003. Asunto: Información periódica de
investigaciones clínicas.
7. Oficio SAIB-166-06-04, 17 de junio del 2004. Asunto: Solicitud de información.
8. Oficio CENDEISSS-SAIB-121-08-03, 01 de agosto del 2003. Asunto: Solicitud de
información sobre protocolos.
9. Oficio CENDEISSS-SAIB-157-06-04, 14 de junio del 2004. Asunto: Investigación en seres
humanos en los centros asistenciales de la CCSS.
10. Oficio CONIS-739-04, 03 de agosto del 2004. Asunto: Listado de investigaciones clínicas
y epidemiológicas relacionadas con el genoma humano.
11. Oficio SAIB-230-08-04, 06 de setiembre del 2004. Asunto: Informe “Investigaciones
Clínicas en la CCSS”.
12. Minuta de reunión realizada para el análisis del anteproyecto “Análisis de las
investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas en los servicios asistenciales de
la CCSS”.
13. Oficio DJ-2115-2000, del 03 de agosto del 2000. Asunto: Informe de Auditoría AHC-125R-2000.
14. Lista de asistencia a reunión para la presentación del proyecto “Análisis de las
investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas en los servicios asistenciales de
la CCSS”.
15. Formulario “Registro de las visitas al lugar de la investigación”. Proyecto “Análisis de las
investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas en los servicios asistenciales de
la CCSS”.
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16. Formulario “Criterios de Inclusión”. Proyecto “Análisis de las investigaciones clínicas con
patrocinio externo realizadas en los servicios asistenciales de la CCSS”.
17. Formulario “Revisión de Protocolos”. Proyecto “Análisis de las investigaciones clínicas con
patrocinio externo realizadas en los servicios asistenciales de la CCSS”.
18. Formulario “Percepción del Investigador Principal”. Proyecto “Análisis de las
investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas en los servicios asistenciales de
la CCSS”.
19. Formulario “Revisión de expedientes clínicos”. Proyecto “Análisis de las investigaciones
clínicas con patrocinio externo realizadas en los servicios asistenciales de la CCSS”.
20. Common Terminology Criteria for Adverse Events. version 3.0 (CTCAE).
21. ONU: Lista de países desarrollados.
22. Lista de investigaciones analizadas según Nº AIC.
23. Lista de investigaciones analizadas según investigador principal, centro asistencial,
diseño y estado.
24. Lista de países y número de centros participantes para AIC 00001.
25. Consentimiento informado AIC 00001
26. Formulario “Revisión de expedientes clínicos” para AIC 00001.
27. Aprobaciones para AIC 00001.
28. Correo electrónico sobre publicación de resultados para AIC 00001 y AIC 00052.
29. Copia contrato para AIC 00001.
30. Carta de justificación de la fecha del último pago para AIC 00001.
31. Copia póliza para AIC 00001 y AIC 00052.
32. Formulario “Percepción del investigador principal” para AIC 00001.
33. Lista de países y número de centros participantes para AIC 00030.
34. Consentimiento informado AIC 00030.
35. Formulario “Revisión de expedientes clínicos” para AIC 00030.
36. Aprobaciones para AIC 00030.
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37. Oficio 0047-CEC-2002, del 14 de julio del 2002. Asunto: Situación del CEC del Hospital
San Juan de Dios.
38. Copia convenio para AIC 00030.
39. Copia póliza internacional para AIC 00030.
40. Copia póliza INS para AIC 00030.
41. Formulario “Percepción del investigador principal” para AIC 00030.
42. Oficio ICIC-0850-05-05, de fecha 27 de mayo del 2005, dirigido al equipo investigador.
Asunto: Protocolo compasionario.
43. Consentimiento informado AIC 00038.
44. Asentimiento informado AIC 00038.
45. Formulario “Revisión de expedientes clínicos” para AIC 00038.
46. Aprobaciones para AIC 00038.
47. Publicaciones para AIC 00038.
48. Formulario “Percepción del investigador” para AIC 00038.
49. Consentimiento informado para AIC 00052.
50. Formulario “Revisión de expedientes clínicos” para AIC 00052.
51. Aprobaciones para AIC 00052.
52. Copia del cartel presentado en “14th ECCMID” para AIC 00001 y AIC 00052.
53. Copia de la Carta de Entendimiento para AIC 00052.
54. Formulario “Percepción del investigador” para AIC 00052.
55. Consentimiento informado para AIC 00080.
56. Formulario “Revisión de expedientes clínicos” para AIC 00080.
57. Aprobaciones para AIC 00080.
58. Copia carta suscrita por el Dr. Ted Anthony Mitchel, de fecha 04 de julio del 2005. Asunto:
Explicación sobre investigación.
59. Copia póliza para AIC 00080.
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Caja Costarricense de Seguro Social
Centro de Desarrollo Estratégico e
Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS)
60. Carta suscrita por Schering Plough, del 18 de julio del 2005. Asunto: Renovación de
póliza.
61. Carta suscrita por el Dr. Mitchel Brumley, del 09 de agosto del 2004. Asunto: Entrega
equipo de cómputo al CEC HMP.
62. Formulario “Percepción del investigador” para AIC 00080.
63. Guía para confeccionar el contrato sobre investigaciones en seres humanos que se llevan
a cabo en la CCSS.
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