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Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Area de Bioética Subárea de Bioética en Investigación INVESTIGACIONES CLÍNICAS CON PATROCINIO EXTERNO EN LOS SERVICIOS ASISTENCIALES DE LA CAJA COSTARRICENSE DE SEGURO SOCIAL, OCTUBRE 2001-JULIO 2004 Responsables: Dra. Sandra Rodríguez Ocampo, Jefatura de Área de Bioética Dr. Daniel Bustos Montero, Coordinador Subárea de Bioética en Investigación Lic. Gerardo Campos Gamboa Licda. Maureen Carvajal Calderón 24 de noviembre, 2005 1 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) TABLA DE CONTENIDO RESUMEN EJECUTIVO 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 3 INTRODUCCIÓN PROBLEMA OBJETIVOS 3.1. Objetivo general 3.2. Objetivos específicos MARCO CONCEPTUAL METODOLOGÍA RESULTADOS 6.1. Cantidad y clasificación de las investigaciones identificadas 6.1.1. Investigaciones identificadas durante el periodo 1998-2004 6.1.2 Investigaciones identificadas para el periodo octubre 2001 a julio 2004 5 9 9 9 9 10 12 17 17 17 20 6.2. 21 21 24 25 27 Investigaciones incluidas en el análisis 6.2.1. Análisis general 6.2.2. Aspectos financieros 6.2.3. Cumplimiento de los principios éticos fundamentales 6.2.4. Análisis por investigación CONCLUSIONES 7.1. Cantidad y clasificación de las investigaciones identificadas 7.1.1. Información disponible en la Subárea de Investigación y Bioética del CENDEISSS sobre investigaciones clínicas con patrocinio externo. 7.1.2. Investigaciones identificadas para el periodo 1998 a 2004 7.1.3. Investigaciones identificadas para el periodo octubre 2001 a julio 2004 7.2. 7.3. 7.4. 7.5. 7.6. 7.7. 7.8. 7.9. 69 69 69 70 71 Cumplimiento de la normativa 7.2.1. Expedientes de Salud 7.2.2. Investigadores 7.2.3. Contrato 7.2.4. Revisión, renovaciones y enmiendas 7.2.5. Póliza 7.2.6. Eventos adversos 7.2.7. Informes 7.2.8. Publicaciones 7.2.9. Comités ético-científicos 72 72 72 72 73 73 74 75 75 75 Principios éticos Beneficios Aspectos económicos Investigación no terapéutica en menores e incapaces Cumplimiento de los requisitos mínimos perfilados por la Sala Constitucional Información del CONIS Otros aspectos 76 77 77 78 8. Recomendaciones 9. Bibliografía 10. Anexos 78 78 79 79 81 83 2 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) RESUMEN EJECUTIVO Durante el periodo comprendido entre octubre del 2001 a julio del 2004 se realizaron cinco (5) ensayos clínicos con patrocinio externo en o con la participación de los Servicios Asistenciales de la CCSS. Reportes previos sobre este tema registraban datos mayores dado que incluían estudios de naturaleza diferente a investigación clínica, así como investigaciones realizadas en períodos anteriores del tiempo. Después de verificar la existencia y estudiar los documentos de tipo regulatorio, los de control y seguimiento y los de carácter administrativo, de cada uno de esos estudios, se determinó que: • En los expedientes de salud revisados de los participantes consta su participación en la investigación, el nombre del producto administrado, la copia de los resultados de exámenes realizados fuera de la Caja, así como la copia del consentimiento informado. • El 100% de los estudios clínicos realizados contó con la participación de al menos un funcionario del centro asistencial en el cual se realizaron. • En tres (3) de las cinco (5) investigaciones se suscribió, de previo a su realización, un documento contractual. En una de las investigaciones no fue necesaria la firma de este documento por tratarse de un protocolo de tipo compasionario, donde la compañía patrocinadora del estudio original continúa con la provisión gratuita del producto del estudio a los pacientes que respondieron en el estudio original. Uno de los estudios no suscribió contrato. • En todos los estudios se suscribió y mantuvo vigente, durante su realización, una póliza de protección para los participantes. Las pólizas fueron suscritas a través de seguros internacionales que cubrían todos los centros participantes en los estudios. • Se documentaron dos (2) reportes de reacciones adversas, los cuales se comunicaron al comité ético-científico correspondiente, según lo establecía la normativa sobre investigaciones vigente al momento de la realización del estudio. No existió reporte de ninguna reacción adversa seria relacionada con productos en estudio. • Se determinó el cumplimiento de los principios éticos de la investigación en todos los estudios analizados. A este respecto se documento: a) Todos los participantes firmaron, de previo al inicio del estudio, el consentimiento informado (principio de autonomía). b) Se establecieron los parámetros de seguridad y eficacia, la descripción de los procedimientos a seguir, así como de los mecanismos para mantener una revisión constante de la relación riesgo-beneficio de los participantes (principio de beneficencia). c) Se contó con criterios de inclusión y exclusión descritos y justificados. Se cumplieron los criterios de selección y se justificó la exclusión de aquellos participantes que no calificaban (principio de justicia). Los estudios correspondieron a estudios multicéntricos con participación tanto de países desarrollados como de países en vías de desarrollo. • Se documentaron beneficios como: mejorías clínicas en los participantes, disminución de consumo de productos farmacéuticos de la CCSS, disminución de costos institucionales en procedimientos diagnósticos. 3 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) • Los resultados de tres de estas investigaciones han sido presentados en congresos internacionales y próximamente serán publicados en revistas científicas. • Por la evaluación, y realización de estos estudios ingresaron a la CCSS, a través de caja única, la suma de ¢14.420.397,55. Existe un monto de ¢1.011.172,00 que no ha sido cancelado a la Institución. • Se recomienda una mayor difusión y estabilidad del Reglamento para la Investigación Clínica en los Servicios Asistenciales de la CCSS, asimismo deben fortalecerse las acciones de capacitación en el tema de ética de la investigación tanto entre investigadores como entre reguladores. Los mecanismos administrativos para el seguimiento y control de estos estudios, así como los encargados del manejo contractual, financiero y legal deber ser fortalecidos para que logren cumplir sus funciones de una manera expedita y eficiente. Los asegurados deben tener mayor acceso a información sobre sus posibilidades, derechos, obligaciones y riesgos en el tema de la investigación biomédica. 4 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) INVESTIGACIONES CLÍNICAS CON PATROCINIO EXTERNO EN LOS SERVICIOS ASISTENCIALES DE LA CAJA COSTARRICENSE DE SEGURO SOCIAL, OCTUBRE 2001JULIO 2004 1. INTRODUCCIÓN En el año 2001, la Contraloría General de la República (CGR) realizó un estudio de fiscalización, con el propósito de verificar los acuerdos tomados por la Junta Directiva de la Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) que constan en el artículo 2 de la sesión extraordinaria Nº 7456, del 3 de julio del 2000, en virtud del informe de la Auditoría Interna de la CCSS Nº AHC-125-R-2000, denominado “Evaluación del cumplimiento de la normativa institucional e internacional sobre la investigación de seres humanos en los centros asistenciales de la Caja Costarricense de Seguro Social”. (Anexo 1) Como resultado de esta fiscalización, se generó el informe Nº FOE-SA-2/2001 (Anexo 2), de fecha 14 de diciembre del 2001, el cual destaca, entre otros aspectos, “[...] el desconocimiento de la información relacionada con los proyectos de investigación”. A la vez, contiene la siguiente disposición para la Junta Directiva de la CCSS, con el fin de subsanar las deficiencias consignadas en el informe de la Auditoría: “b) Disponer lo necesario para que se efectúe un análisis de las investigaciones que en seres humanos se están ejecutando en esa institución, con el propósito de determinar si esas investigaciones se están efectuando en apego a la normativa vigente. En caso de que del citado análisis se determinen incumplimientos, esa Junta Directiva debe tomar las acciones pertinentes. El análisis de las investigaciones debe considerar la verificación del cumplimiento de lo acordado por la Junta Directiva en la sesión Nº 7456 el 3 de julio del 2000 respecto de la prohibición de autorizar en las instalaciones de la CCSS nuevas investigaciones con1 fines terapéuticos en menores e incapaces. También debe evaluarse el cumplimiento de los requisitos externados por la Dirección Jurídica de la CCSS en su oficio Nº DJ-2115-2000, en caso de existir investigaciones clínicas de interés meramente privado. (Ver puntos 2.1 inciso b), 2.2.1 inciso b) y 2.24 inciso b))”. En cumplimiento de lo ordenado en el informe de la CGR antes señalado, mediante oficio DCENDEISSS-1116-02, de fecha 13 de agosto del 2002 (Anexo 4), el Jefe del Área Desarrollo del Factor Humano del CENDEISSS, solicitó información a los directores de hospitales y clínicas mayores sobre el desarrollo de las investigaciones con seres humanos llevadas a cabo en esos centros, desde marzo del 1998 hasta la fecha de remisión de dicha carta. La información solicitada fue la siguiente: Título (nombre) de la investigación. Nombre del investigador principal. Nombre del patrocinador. Fecha de presentación del protocolo a la autoridad correspondiente. Fecha de finalización de la investigación. 1 El texto de la CGR dice “con”, pero se trata de un error y debe leerse “sin”, según dicta el acuerdo de la Junta Directiva de la CCSS. 5 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Copia de la recomendación ético-científica. Nombre de los miembros del comité ético-científico que recomendó la investigación. Posteriormente, debido a la deficiente respuesta a la solicitud anterior, por parte de los centros asistenciales, en oficio CENDEISSS-SABI-020-03-03, de fecha 31 de marzo del 2003 (Anexo 5) y CENDEISSS-SABI-021-03-03, del 20 de marzo del 2003 (Anexo 5), el coordinador de la Subárea de Bioética e Investigación del CENDEISSS, pidió nuevamente la información supracitada, así como la copia del contrato suscrito. Con el propósito de verificar el cumplimiento de las disposiciones transcritas anteriormente, el ente contralor realizó un nuevo estudio cuyos resultados constan en el informe Nº FOE-SA6/2003 (Anexo 3), de fecha 17 de junio del 2003, en donde se concluye que, a pesar de la gravedad de la problemática planteada en el informe Nº FOE-SA-2/2001, esta continuaba igual y no se evidenciaban soluciones concretas, por cuanto “[...] la mayoría de las acciones para cumplir dichas disposiciones no habían sido efectivas”. El informe Nº FOE-SA-6/2003 de la CGR señala también que la información disponible en la Subárea de Investigación y Bioética del CENDEISSS (SAIB) sobre las investigaciones clínicas, no permite determinar de manera apropiada el cumplimiento de la normativa vigente en ese momento. Además, menciona el ente contralor, se deben conocer los beneficios obtenidos por los pacientes y la CCSS, así como el aporte al conocimiento proporcionado por estas investigaciones y ordena a la Junta Directiva de la Caja: “b) Tomar las acciones inmediatas con el fin de que se efectúe el análisis de las investigaciones en humanos, tomando en cuenta las investigaciones realizadas a partir de la vigencia del Reglamento para la Investigación Clínica en los Servicios Asistenciales de la Caja aprobado en agosto del 2001 y a la fecha de este informe, con el propósito de determinar si estas investigaciones se han ejecutado dentro de los más altos parámetros éticos y científicos, asegurando la dignidad, derechos, seguridad y bienestar de los seres humanos que han participado en esas investigaciones y en apego al referido Reglamento. Por otra parte, es de sumo interés para esta Contraloría que en dicho análisis se compruebe el cumplimiento de los requisitos mínimos que deben cumplir las investigaciones clínicas de interés meramente privado, de conformidad con el criterio externado por la Dirección Jurídica de la CCSS, en el oficio DJ-2115-2000 del 3 de agosto de 2000. Específicamente deberá evaluarse el cumplimiento del capítulo VIII del comentado reglamento, en cuanto a la existencia de convenios que contemplen los aspectos económicos citados en ese aparte y la efectiva percepción de ingresos por parte de la Caja, producto de las investigaciones clínicas realizadas con patrocinio de terceros ajenos a la institución.” La Junta Directiva acoge estas disposiciones en la sesión 7770, de fecha 10 de julio del 2003. En cumplimiento de esta orden de la Junta Directiva y con la información recibida en respuesta a las notas CENDEISSS-SABI-020-03-03 y CENDEISSS-SAIB-121-08-03, del 1 de agosto del 2003 (Anexo 8), la Subárea elaboró el “Informe sobre el desarrollo de la investigación en seres humanos en los servicios asistenciales de la CCSS Nº 1”, de fecha 16 de setiembre del 2003, donde se concluye que se debe complementar la información recibida debido a que esta es incompleta. 6 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Seguidamente, la Subárea, mediante oficios CENDEISSS-SAIB-166-09-03, de fecha 17 de setiembre del 2003 (Anexo 6), y CENDEISSS-SAIB-166-06-04, del 17 de junio del 2004 (Anexo 7), pidió al Consejo Nacional de Investigación en Salud (CONIS), del Ministerio de Salud, información sobre las investigaciones autorizadas por dicho órgano en ese mismo periodo; el objetivo era comparar los datos del CONIS con los suministrados por los servicios asistenciales, y a la vez, detectar subregistros en esta materia. Además, en oficio CENDEISSS-SAIB-157-06-04, del 14 de junio del 2004 (Anexo 9), se solicitó a los directores de hospitales y clínicas la siguiente información sobre las investigaciones con seres humanos, patrocinadas total o parcialmente por compañías farmacéuticas, fundaciones y organizaciones de investigación por contrato: • • • Copia del protocolo de la investigación, incluido el consentimiento informado. Copia de las actas con el análisis y aprobación de los protocolos de investigación del comité ético-científico del hospital. Copia del contrato suscrito de acuerdo con la normativa vigente. En respuesta al oficio CENDEISSS-SAIB-157-06-04, treinta y cuatro (34) centros asistenciales manifestaron que no realizan investigación clínica, veintidós (22) no respondieron, y cuatro (4) enviaron parcialmente la información solicitada. Por otra parte, el CONIS, mediante oficio CONIS-739-04, de fecha 03 de agosto del 2004, remitió un listado de las investigaciones clínicas y de epidemiología genética. (Anexo 10) Con la información mencionada en los dos párrafos anteriores, la Subárea de Investigación y Bioética del CENDEISSS elaboró el informe “Investigaciones Clínicas en la CCSS” (Anexo 11), el cual fue remitido a la Dirección del CENDEISSS, mediante oficio CENDEISSS-SAIB-230-0804, de fecha 06 de setiembre del 2004. Se debe aclarar que en el caso de un centro asistencial que no respondió, se utilizó la información que este había reportado a la Subárea de Investigación y Bioética en el año 2003. Este informe fue, posteriormente, elevado a la Gerencia División Médica como anexo 3 del oficio D.E.1783-04, del 02 de noviembre del 2004, dirigido a la doctora Kemly Picado. El apartado de conclusiones de dicho informe indica que: • En los Hospitales México, Nacional de Niños, San Juan de Dios, Psiquiátrico y Calderón Guardia, se realizaron 84 investigaciones clínicas de interés privado durante el periodo 1998-2004. • La información recibida es incompleta e imprecisa. • Las investigaciones se han ejecutado al margen del Reglamento del Expediente de Salud de la CCSS, puesto que en el expediente clínico del paciente no se registra su participación en la investigación. • Solo en una de las investigaciones se suscribió un contrato, en el cual se establecen los aspectos económicos correspondientes. 7 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) • El Reglamento exige la suscripción de una póliza de protección para cada uno de los pacientes que participen en una investigación; sin embargo, debido a que el Instituto Nacional de Seguros (INS) no había emitido una póliza antes del año 2003, los estudios clínicos realizados antes de esa fecha se apegaban a pólizas ilegales. La póliza que emite el INS a partir del año 2003 es de responsabilidad civil y únicamente protege al investigador. • No se reportaron a la Subárea de Investigación y Bioética casos de reacción adversa en los pacientes. • Los hospitales no documentan que se generen beneficios reales para los pacientes ni para la CCSS con este tipo de investigaciones; por el contrario, han requerido la utilización de recursos propios de la Institución. • De las 84 investigaciones reportadas en el periodo 1998-2004, únicamente el Hospital Nacional de Niños reporta publicaciones científicas y presentaciones en congresos (ocho en total). • Estas investigaciones no son de interés institucional, ni responden a necesidades o problemas nacionales de salud. • Algunos estudios han sido realizados por investigadores que forman parte del personal de la CCSS y por otros investigadores extranjeros que no residen en el país, ni tienen autorización documentada para trabajar, por parte del colegio profesional correspondiente. • Las direcciones médicas de los centros asistenciales autorizaron investigaciones clínicas de interés privado, sin contar con unidades de control ético y administrativo adecuadas. Sin embargo, el informe no aporta evidencia que apoye estas afirmaciones; incluso, el mismo reconoce en su segunda conclusión que: “En general, la información recibida es incompleta e imprecisa [...]”. Adicionalmente, luego de la presentación ante la Junta Directiva (sesión 7894 del 7 de octubre del 2004), por parte de la Dirección Ejecutiva del CENDEISSS, sobre la situación de las investigaciones con seres humanos en la CCSS y la falta de una respuesta efectiva a las recomendaciones de la CGR relacionado con este tema, la Gerencia División Médica, mediante oficio Nº 8451, del 15 de febrero del 2005, dirigido a la Gerencia de Area de Servicios de Salud de la CGR, asume la recomendación de la Dirección Ejecutiva del CENDEISSS (oficio D.E.-178304 del 02 de noviembre del 2004), de realizar un proceso de recolección activa de la información mediante visitas a los investigadores y centros hospitalarios, y no limitarse a la solicitud pasiva de los datos. Por esta razón, y con el apoyo del Area de Desarrollo de Factor Humano y de la Subárea de Investigación y Bioética, la Dirección Ejecutiva del CENDEISSS impulsó, en noviembre del 2004, a la elaboración del Proyecto “Análisis de las Investigaciones Clínicas con Patrocinio Externo en los Servicios Asistenciales de la Caja Costarricense de Seguro Social, agosto 2001-julio 2004”, con el propósito de evaluar las investigaciones con seres humanos realizadas durante ese 8 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) periodo y determinar, de manera completa y precisa, si las mismas cumplieron con las directrices institucionales en esta materia y con los principios básicos de la ética de la investigación. El anteproyecto de dicha investigación fue discutido y aprobado en una sesión de trabajo realizada el día 15 de diciembre del 2004, con la participación de la Directora Ejecutiva del CENDEISSS, el jefe del Área de Desarrollo del Factor Humano de dicho Centro, así como el coordinador de la Subárea de Investigación y Bioética y demás funcionarios de esa Subárea, según consta en la minuta correspondiente. (Anexo 12) 2. PROBLEMA Según lo descrito anteriormente, no se dispone de la información necesaria y suficiente para responder a lo dispuesto por la Contraloría General de la República, la Junta Directiva y la Auditoría de la Institución con respecto a la verificación del cumplimiento de la normativa y de los principios éticos de las investigaciones clínicas con patrocinio externo en los servicios asistenciales de la CCSS, durante el periodo agosto 2001-julio 2004. 3. OBJETIVOS Con esta investigación, se pretende dar cumplimiento a lo ordenado por la Contraloría General de la República, la Junta Directiva y la Auditoría Interna de la CCSS, para lo cual se han planteado los siguientes objetivos: 3.1 Objetivo general Analizar y evaluar las investigaciones con seres humanos realizadas en la Caja Costarricense de Seguro Social, desde agosto del 2001 hasta julio del 2004, y determinar si las mismas cumplieron (o cumplen) con las directrices institucionales en esta materia y los principios básicos de la ética en la investigación. 3.2 Objetivos específicos 3.2.1. Determinar el cumplimiento de los principios éticos básicos de beneficencia, justicia y autonomía, de las investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas en la CCSS, mediante las aproximaciones concretas posibles.2 3.2.2. Comprobar el cumplimiento del Reglamento para la Investigación Clínica en los Servicios Asistenciales de la CCSS, con énfasis en el Capítulo VIII, “Aspectos 2 Las aproximaciones concretas de los principios éticos básicos utilizadas en este análisis son: Autonomía: aplicación del consentimiento informado incluyendo los elementos generales y los elementos específicos con los que debe contar este documento. Beneficencia: maximización de beneficios y minimización de riesgos. Diseño de la investigación válido e investigadores competentes. Justicia: definición clara y cumplimiento de los criterios de inclusión y exclusión, así como el plan de distribución de los participantes en un estudio. 9 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) económicos”, así como la observancia de los principios mínimos3 perfilados por la Sala Constitucional, Voto 4883-98, del 8 de julio de 1998, y retomados por la Dirección Jurídica de la Institución en el oficio DJ-2115-2000 (Anexo 13), del 3 de agosto del 2000, sobre la investigación clínica con patrocinio externo en dichos servicios. 3.2.3. Identificar los beneficios obtenidos de las investigaciones clínicas con patrocinio externo, realizadas en los servicios asistenciales de la CCSS, durante el periodo agosto 2001- julio 2004, así como el aporte de dichas investigaciones al conocimiento científico. 3.2.4. Determinar las discrepancias de la información suministrada por los centros de salud a la Subárea de Investigación y Bioética del CENDEISSS, a la Auditoría Interna de la CCSS y al Consejo Nacional de Investigación en Salud (CONIS), en relación con las investigaciones con patrocinio externo realizadas durante el periodo agosto 2001-julio 2004. 4. MARCO CONCEPTUAL El término investigación se refiere a un tipo de actividades destinadas a crear conocimientos generalizables o contribuir a ellos. Los avances en materia de atención médica y prevención de las enfermedades dependen de la manera en que se entiendan los procesos fisiológicos y patológicos o los resultados de los estudios epidemiológicos, y exigen en algún momento la experimentación con seres humanos. La recopilación, el análisis y la interpretación de los datos obtenidos de actividades de investigación con seres humanos contribuyen en forma apreciable al mejoramiento de la salud humana. La investigación con seres humanos comprende la que se lleva a cabo junto con la atención al paciente (investigación clínica), o con datos pertinentes a ellos, exclusivamente para contribuir a los conocimientos generalizables (investigación observacional). La investigación se define como clínica, si uno o más de sus componentes tiene por finalidad ser diagnóstico, profiláctico o terapéutico para la persona que se somete a dicha investigación. La investigación con seres humanos debe ser realizada, o estrictamente supervisada, sólo por investigadores calificados y experimentados y de conformidad con un protocolo que señale claramente lo siguiente: el objetivo de la investigación; las razones para proponer que se haga con seres humanos; cuál es la naturaleza y el grado de cualquier riesgo conocido que pueda afectar a los participantes; la procedencia de las personas a quienes se recurrirá para la investigación, y los medios propuestos para asegurar que su consentimiento sea voluntario e informado. El protocolo debe ser evaluado desde los puntos de vista científico y ético, por uno o más organismos examinadores debidamente constituidos, que sean independientes de los investigadores. 3 Que se trate del aprovechamiento de la capacidad ociosa de la Institución, que se realice fuera del horario del servicio normal, que no se afecte la atención de los asegurados y que se obtenga una adecuada remuneración por la prestación de los servicios y el uso de las instalaciones y los equipos. 10 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Toda investigación realizada con seres humanos debe tomar en cuenta tres principios éticos básicos, a saber, respeto a las personas (principio de autonomía), la búsqueda del bien (principio de beneficencia) y el reparto equitativo de cargas y beneficios, evitando la discriminación en el acceso a los recursos (principio de justicia). Existe un acuerdo general de que estos principios, que en teoría tienen igual fuerza moral, son los que deben guiar la preparación de protocolos para llevar a cabo estudios científicos. Por otra parte, los avances de la ciencia y la tecnología experimentados en los últimos años obligan a promover instrumentos normativos que garanticen la organización y regulación de la investigación, a fin de evitar posibles abusos originados por dicha actividad. En Costa Rica, la normativa para la investigación con seres humanos se encuentra en la Ley General de Salud, del 30 de octubre de 1973, artículos 25 a 27, 64 a 68, 108 y 345; el Decreto Ejecutivo 31078-S, publicado en el diario oficial La Gaceta, el 27 de marzo del 2003; además, en los convenios y las normas internacionales que en materia de investigación con seres humanos ha suscrito el país, a saber: Pacto Internacional sobre Derechos Civiles y Políticos de 1976, el Código de Nüremberg de 1947, la Declaración Universal de los Derechos Humanos de 1948, la Declaración de Helsinki de 1964, con sus revisiones subsecuentes, las Pautas Éticas para la Investigación Biomédica en Seres Humanos del Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas y la Organización Mundial de la Salud (CIOMS/OMS), las Guías para la Buena Práctica Clínica de la Conferencia Internacional de Armonización (GCP-ICH), la Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos de la UNESCO y las Guías Operacionales para los Comités de Ética que Evalúan Investigación Biomédica, de la Organización Mundial de la Salud. Por su parte, la Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) ha regulado la investigación con seres humanos que se realiza en la Institución, mediante la emisión de tres reglamentos sobre esta materia: El primero, denominado “Reglamento para la Investigación en los Servicios Asistenciales de la CCSS”, fue aprobado por la Junta Directiva, en sesión Nº 7211, artículo 17, del 23 de marzo de 1998 y publicado en el diario oficial La Gaceta, el 13 de mayo de 1998. El segundo, “Reglamento para la Investigación Clínica en los Servicios Asistenciales de la Caja Costarricense de Seguro Social”, tuvo una vigencia de 15 meses, desde el 16 de octubre del 2001, fecha de su publicación en La Gaceta, hasta el 29 de enero del 2003. El tercero, que conserva el nombre del segundo, rige a partir del 30 enero del 2003 y se encuentra vigente hasta el 31 de octubre del 2005, según el acuerdo de prórroga de la Junta Directiva, de la sesión Nº 7989, del 1 de setiembre del 2005, publicado en el diario oficial La Gaceta Nº 182, el 22 de setiembre del 2005. Si bien el espíritu de los tres reglamentos es salvaguardar la dignidad humana y el respeto de los principios éticos básicos de la investigación, cada uno de ellos establece un ámbito de aplicación y una estructura orgánica diferentes para la aprobación de las investigaciones en la Institución. Para efectos del presente estudio, se toman como referencia el segundo y tercer reglamento, cuyos periodos de vigencia van del 16 de octubre del 2001 al 29 de enero del 2003 y del 30 de enero del 2003 a la fecha, respectivamente. A continuación se transcriben los artículos relacionados con el ámbito de aplicación y la estructura orgánica establecidos en ambos 11 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) reglamentos, por ser trascendentales para determinar la inclusión o no de una investigación en el presente análisis. El segundo reglamento, en el Capítulo II, “Ámbito de Aplicación”, Artículo 2, establece el objetivo del mismo: “[...] regular únicamente la investigación con medicamentos en ensayos clínicos controlados o nuevos procedimientos en los servicios asistenciales e instalaciones de la CCSS, ya sea que se realice en forma directa o por medio de terceros”. A la vez, el artículo 3 indica: “Todo proyecto de investigación con sujetos humanos que se realice con participación de los establecimientos de la CCSS debe someterse a evaluación y aprobación del Comité ÉticoCientífico (CEC)”. El capítulo VII,“De la Organización Ético-Científica Institucional”, define la estructura organizativa y las funciones de la misma; específicamente, el artículo 31, señala: “Créase el Consejo Institucional de Bioética e Investigación (COIBI) como asesor de la Presidencia Ejecutiva y de la Junta Directiva en materia de políticas de investigación” y el artículo 36: “Créase el Consejo Ético Científico de la CCSS, integrado por quince miembros [...]. Funcionará en tres comités de cinco personas, cada una de las cuales tendrá plena competencia para aprobar las solicitudes de investigación que se presenten”. El tercer reglamento, en el capítulo II, “Ámbito de Aplicación”, artículo 2, establece el objetivo del mismo: “[...] regular la investigación en seres humanos que se realiza en los servicios asistenciales de la CCSS”, y el artículo 3 indica: “Todo proyecto de investigación en seres humanos que se realice en los establecimientos de la CCSS debe someterse a evaluación y aprobación del Comité Ético Científico Institucional (CECI) [...]”. Los artículos 30 y 40 del capítulo VII, “De la Organización Ético-Científica Institucional”, definen la estructura organizativa y las funciones del CECI, e indican, respectivamente: “Créase el Comité Ético Científico Institucional (CECI)” y “El CECI ponderará los aspectos metodológicos, éticos y legales del protocolo propuesto, así como el balance de riesgos y beneficios con el fin de garantizar la protección de los derechos y bienestar de los sujetos sometidos a investigación”. 5. METODOLOGÍA El diseño de este estudio se enmarca en lo que se denomina investigación descriptiva, por cuanto consiste en la recopilación y el análisis de los datos sobre las investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas en los servicios asistenciales de la CCSS, durante el periodo agosto del 2001-julio del 2004. En concordancia con lo solicitado por la Contraloría General de la República y las instancias superiores de la Institución, se definieron, como criterios para incluir una investigación en este análisis, los siguientes: 1. Que se tratara de un ensayo clínico con patrocinio externo, según la definición del reglamento sobre investigaciones clínicas de la CCSS vigente al momento de revisión del protocolo respectivo4. 4 Reglamento para la Investigación Clínica en los Servicios Asistenciales de la Caja Costarricense de Seguro Social, agosto 2001 y Reglamento para la Investigación Clínica en los Servicios Asistenciales de la Caja Costarricense de Seguro Social, enero 2003. 12 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) 2. Que un Comité Ético Científico (CEC) hubiera emitido criterio con respecto al protocolo, durante el periodo agosto del 2001 a julio del 2004. Sin embargo, con respecto a este último criterio, se determinó que el segundo reglamento rige a partir de su publicación en La Gaceta, el 16 de octubre del 2001, y no a partir de la aprobación del mismo por parte de la Junta Directiva, en agosto de ese año. Por lo tanto, se redefine el periodo de estudio, siendo el correcto, del 16 de octubre del 2001 a julio del 2004. La metodología de la investigación consistió en: Revisión de la documentación remitida por los centros asistenciales a la Subárea de Investigación y Bioética y del informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04 “Investigaciones Clínicas en la CCSS”, elaborado por dicha instancia. Reunión con investigadores, representantes de organizaciones de investigación por contrato (CRO, por sus siglas en inglés) y coordinadores de los comités ético-científicos (CEC) involucrados. Visitas de campo a investigadores y comités ético-científicos. Revisión de documentación de tipo regulatorio (recomendaciones y aprobaciones del estudio, declaraciones juradas, contrato, convenios, cartas de entendimiento, póliza) y análisis de protocolos, documentos fuente (documentos, datos o registros originales de uso exclusivo del investigador), formularios de reporte de casos (documento diseñado para el registro de toda la información requerida por el protocolo, que debe ser enviada al patrocinador), consentimientos informados, asentimientos informados y expedientes clínicos institucionales de los participantes en la investigación. Revisión de actas de los comités ético-científicos. Se decide adoptar esta metodología de recopilación activa de la información debido a que el procedimiento usado anteriormente, basado en la solicitud por medio de cartas, no resultó efectivo. En primera instancia, se identificaron las investigaciones reportadas por los centros asistenciales de la Institución a la SAIB y el investigador principal de dichas investigaciones, tomando como referencia el informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04. A partir de esta información, se convocó a los investigadores principales y a los coordinadores de los comités ético-científicos a una reunión en el CENDEISSS para la presentación de este Proyecto. Dicha reunión tuvo lugar el 30 marzo del 2005 y a ella asistieron diecinueve (19) investigadores (Anexo 14). En esta reunión, se informó a los investigadores acerca de la visita que realizaría el personal del CENDEISSS a cada uno de ellos, a fin de revisar la documentación de carácter regulatorio y el protocolo de las investigaciones bajo su conducción. Asimismo, se les indicó a los coordinadores de los comités que se revisarían las actas de las sesiones que se habían realizado durante el periodo del 16 de octubre del 2001 a julio del 2004, para comprobar la recomendación de los estudios reportados e identificar otras investigaciones que no constaran en dicho reporte. Se elaboró un cronograma de visitas y se enviaron las cartas respectivas. Estas notas indicaban, en cada caso, la fecha de la visita y la documentación requerida. Cada una de las visitas fue realizada por, al menos, dos funcionarios del CENDEISSS. 13 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Durante la visita a los investigadores, se completaron cuatro formularios de recolección de la información: Formulario “Registro de Visitas”, que documenta la fecha de la visita a los investigadores y las personas que efectuaron dicha visita. (Anexo 15) • Formulario “Criterios de Inclusión”, en el cual se determina el cumplimiento de los criterios de inclusión de la investigación en el presente estudio. (Anexo 16) • Formulario “Revisión de Protocolos”, que recopila datos de identificación de la investigación, sobre: el protocolo, la selección de los sujetos que participan en la investigación, las consideraciones de riesgo y beneficio para los participantes, la monitorización de los datos, la privacidad y confidencialidad, el proceso de consentimiento informado y el contenido de éste, los documentos administrativos (aprobaciones, contratos, pagos y póliza, entre otros), datos sobre el comité ético-científico que aprobó o recomendó el protocolo, el seguimiento de la investigación por parte de este comité (informes, reporte de eventos adversos), así como el resultado y las publicaciones derivadas de la misma. (Anexo 17) • Formulario “Percepción del Investigador”, el cual es completado por el investigador principal y recopila información sobre su percepción con respecto a los beneficios obtenidos por los participantes, la Institución y el país, como resultado de la investigación que desarrollaron. (Anexo 18) Además, en las investigaciones que cumplieron los criterios de inclusión, se revisó el registro de los participantes evaluados para determinar el cumplimiento de estos criterios, los formularios de reporte de casos y los expedientes clínicos institucionales de cada uno de los participantes. Con este propósito, se elaboró el instrumento “Revisión de Expedientes Clínicos” (Anexo 19), mediante el cual se verificó la existencia, tanto del consentimiento informado como del asentimiento (en caso de niños y niñas entre 12 y 17 años) debidamente firmados, y la constancia, en el expediente clínico respectivo, de su participación en la investigación. Posteriormente, se visitaron los comités ético-científicos, para revisar las actas de las sesiones del periodo de estudio. Adicionalmente, en enero del 2005, se solicitó al Consejo Nacional de Investigación en Salud (CONIS), del Ministerio de Salud, información sobre las investigaciones reportadas a ese Consejo durante el periodo 2001-2004, para comparar estos datos con los suministrados por los centros asistenciales y detectar de esta forma algún subregistro o discrepancia. Las investigaciones se identificaron con las siglas AIC, que significan “Análisis de Investigaciones Clínicas” y un número consecutivo que inicia en 00001 y finaliza en 00107, según el orden en que fueron analizadas. Por otra parte, se elaboró el sistema informático denominado “Sistema para la Administración de Investigaciones (SAI)”. Dicho sistema permite un manejo ágil y eficiente de los datos recopilados, facilitando el análisis de los mismos. Además, posibilitará un seguimiento más preciso a futuras investigaciones. 14 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) El análisis de la información consiste en la descripción pormenorizada de las investigaciones en las cuales se verificó el cumplimiento de los criterios de inclusión y en la presentación de distribuciones de frecuencias de las variables de estudio. Las investigaciones observacionales no son objeto del presente estudio. Sin embargo, se analizaron algunas de ellas, por haber sido reportadas como estudios clínicos, tanto por los CEC como por el informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04. Para una adecuada comprensión de este análisis, a continuación se definen los términos clave utilizados. Las palabras “investigación clínica”, “ensayo clínico” y “estudio clínico” se utilizan de manera indistinta. Asentimiento informado: Es el acuerdo afirmativo y voluntario de un menor de edad, mayor de 12 años, de participar en una investigación biomédica específica, después de haber sido informado sobre todos los aspectos del estudio que son relevantes para que pueda tomar la decisión de participar o no. La información que se le brinde al menor debe adaptarse a su nivel de entendimiento. Este proceso debe quedar debidamente documentado en un formulario escrito, firmado por el menor y fechado. Consentimiento informado: Proceso por medio del cual una persona (o su responsable legal) confirma, voluntariamente, su deseo de participar en una investigación biomédica específica, después de haber sido informada sobre todos los aspectos del estudio que son relevantes para que pueda tomar la decisión de participar o no. Este proceso debe quedar debidamente documentado en un formulario escrito, firmado y fechado. Ensayo clínico (estudio experimental): Cualquier investigación con seres humanos que intente descubrir o verificar los efectos clínicos, farmacológicos o farmacodinámicos de un producto experimental; o identificar cualquier reacción adversa de un producto experimental; o estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de un producto experimental, con el objeto de valorar su seguridad y eficacia; o valorar el desenlace ante una intervención psicológica no probada. Estudio autóctono: Estudio realizado con recursos propios de los investigadores o de la Institución. Estudio colaborativo: Estudio realizado de manera conjunta entre organismos públicos o universitarios de un país, o de diferentes países, en el cual no media el objetivo de comercialización posterior de productos derivados del estudio, ni pago a los investigadores. Estudio con patrocinio externo: Estudio realizado mediante contratación por terceros, en el cual media el objetivo de comercialización posterior de productos derivados del estudio y/o pago a los investigadores. Estudio observacional: Investigaciones biomédicas en las cuales la población en estudio no es sometida a ninguna intervención tendiente a modificar el desenlace del fenómeno estudiado. Estudio de extensión compasionario: Responde al compromiso que se exige al patrocinador de proveer a los participantes, de manera gratuita, mientras lo requieran, de los métodos o tratamientos preventivos, diagnósticos y terapéuticos generados por el estudio, si se ha 15 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) demostrado que los mismos son beneficiosos para su salud, siempre y cuando la prescripción de estos métodos o tratamientos esté avalada por los médicos responsables de su tratamiento en la Institución y se encuentre amparada por un protocolo que garantice la protección y el seguimiento de los participantes. Evento adverso (EA): Cualquier evento médico que ocurra en un paciente o en un participante de investigación al que se le administre un producto experimental; no necesariamente dicho evento tiene una relación de causalidad con el tratamiento recibido. Un EA puede, por tanto, ser un signo desfavorable, (incluyendo un hallazgo de laboratorio anormal), enfermedades o síntomas temporalmente asociados con el uso de un producto medicinal o experimental, relacionados o no con dicho producto. Evento adverso serio: Es aquel que produce la muerte, amenaza la vida, produce incapacidad permanente o da lugar a hospitalización o prolongación de la misma. Para este análisis, se hizo especial énfasis en los eventos adversos serios, para los cuales las diversas guías internacionales recomiendan el reporte obligatorio del evento al Comité de Bioética en Investigación respectivo. La determinación de un evento adverso serio se basó en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés) versión 3.0 del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos de América, por medio del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos. (Anexo 20) País desarrollado (Anexo 21): El que aparece en la lista de países desarrollados, según la Organización de Naciones Unidas. Patrocinador: individuo, compañía, institución u organización responsable del financiamiento de un estudio. Principio de autonomía: Exige que, a quienes tienen la capacidad de considerar detenidamente el pro y el contra de sus decisiones, se les respete su autodeterminación; cuando se trata de personas con autonomía menoscabada o disminuida, y sean dependientes o vulnerables, el principio obliga a que reciban resguardo contra el daño o el abuso. Los ensayos clínicos con seres humanos deben respetar fundamentalmente el principio de autonomía de la persona humana, por medio de la aplicación del consentimiento informado; este debe basarse en una amplia y profunda información referente al proceso de participación en la investigación. Principio de beneficencia: Da origen a normas, para asegurar que los riesgos de la investigación sean razonables frente a los beneficios previstos, que el diseño de la investigación sea válido y que los investigadores sean competentes, tanto para realizar la investigación como para salvaguardar el bienestar de las personas que participan en ella. Se basa en el concepto de maximizar los beneficios y minimizar los daños, cumpliendo con el principio de "la proporcionalidad entre el bien buscado y el medio empleado". Además, la beneficencia prohíbe causar daño deliberado a las personas; este aspecto de la beneficencia a veces se expresa como un principio separado (no maleficencia). Principio de justicia: Se refiere a la obligación ética de tratar a cada persona de acuerdo con lo que es moralmente correcto y apropiado, y dar a cada persona lo que le corresponde. En la ética de la investigación con seres humanos, es especialmente aplicable el principio aristotélico de la justicia distributiva, que exige la distribución equitativa, tanto de los costos como de los beneficios 16 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) de la participación en actividades de investigación. La equidad puede ser vista de distintas maneras, pero parece más cercana a nuestra visión solidaria de la sociedad, el "dar a cada cual según su necesidad". Las diferencias que puedan ocurrir en esa distribución se justifican sólo si se basan en distinciones que sean pertinentes desde el punto de vista moral. Este principio se materializa mediante la definición clara y el cumplimiento de los criterios de inclusión y exclusión de los participantes en un estudio. 6. RESULTADOS El presente estudio identificó cinco (5) investigaciones clínicas con patrocinio externo ejecutadas en los servicios asistenciales de la CCSS durante el periodo comprendido entre octubre del 2001 y julio del 2004. A continuación, se procederá a detallar el análisis de la información recopilada por medio de la cual se obtuvo dicho resultado. 6.1 Cantidad y clasificación de las investigaciones identificadas 6.1.1 Investigaciones identificadas durante el periodo 1998-2004 Considerando la importancia de los datos recopilados en el presente estudio y a pesar de que la CGR, solicitó los datos sobre investigaciones clínicas en los centros asistenciales de la Caja realizadas durante el periodo comprendido entre octubre del 2001 y julio del 2004, se juzgó importante completar este reporte con los datos obtenidos de los estudios identificados desde 1998. Durante la ejecución del presente estudio, se analizaron ciento siete (107) investigaciones (Anexos 22 y 23). Este total corresponde a ochenta y cuatro (84) investigaciones incluidas en el informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04 y veintitrés (23) que fueron identificadas durante el proceso de recolección de datos del presente estudio. La revisión de la documentación disponible en la SAIB, y especialmente del informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04 “Investigaciones Clínicas en la CCSS” (Anexo 11), mostró que los datos correspondientes a las ochenta y cuatro (84) investigaciones reportadas en dicho informe son incompletos, ya que en el 100% de los casos falta información sobre una de las variables solicitadas y en el 62% sobre dos o más. Además, se determinaron imprecisiones, fundamentalmente en lo referente al nombre del investigador principal y al tipo de diseño de las investigaciones. Mediante las visitas a los investigadores y a los CEC, realizadas por los autores del presente informe, entre el 13 de abril y el 30 de agosto del 2005, se analizaron las ochenta y cuatro (84) investigaciones reportadas en el informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04, con el objeto de determinar si se trataba o no de un estudio clínico con patrocinio externo y de si la resolución del CEC fue emitida durante el periodo de estudio. Esto, con el fin de aplicar los dos criterios de inclusión definidos en este proyecto, diseñados para atender la solicitud de la CGR en su informe DFOE-SA-6-2003. 17 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) El presente análisis identificó que, de los ochenta y cuatro (84) estudios incluidos en el informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04, solo cincuenta y uno (51) corresponden a la definición de ensayo clínico con patrocinio externo, tres (3) son estudios clínicos colaborativos, en los cuales no media objetivo de comercialización del producto ni pago a los investigadores, y treinta (30) son estudios observacionales, en los cuales los participantes no son sometidos a ninguna intervención. Adicionalmente a estas ochenta y cuatro investigaciones, se identificaron veintitrés (23) estudios durante la fase de recolección de datos. De estos, quince (15) fueron reportados por los propios investigadores o detectados durante el proceso de revisión de las actas de los comités éticocientíficos locales y ocho (8) se localizaron en los archivos de la SAIB, debido a que habían sido remitidos a esta instancia para su análisis por parte del CECI, de conformidad con lo establecido en el tercer reglamento, vigente en el momento de la solicitud de revisión del protocolo por parte del investigador. De estas veintitrés (23) investigaciones, dieciocho (18) cuentan con patrocinio externo, tres (3) son colaborativas y dos (2) son autóctonas. En resumen, el total de investigaciones clínicas con patrocinio externo en el periodo 1998-2004 es de sesenta y nueve (69), las cuales corresponden a cincuenta y una (51) citadas en el informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04, más dieciocho (18) encontradas durante la fase de recolección de datos. De acuerdo con el año de resolución del comité ético-científico al que se sometió la propuesta de investigación de los sesenta y nueve (69) ensayos clínicos identificados, uno (1) fue evaluado antes del año 1998, cinco (5) en 1998, trece (13) en 1999, veintiocho (28) en el año 2000, seis (6) en el 2001, nueve (9) en el 2002, tres (3) en el 2003 y cuatro (4) en el 2004. (Gráfico 1) Investigaciones Gráfico 1 Número de investigaciones clínicas con patrocinio externo identificadas en la CCSS por año, 1998-2004 30 20 10 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Año La distribución de estas sesenta y nueve (69) investigaciones clínicas, según el servicio asistencial en el que se identificaron, es la siguiente: treinta y tres (33) en el Hospital Nacional de Niños (HNN), quince (15) en el Hospital Dr. Rafael A. Calderón Guardia (HCG), nueve (9) en el Hospital San Juan de Dios (HSJD), siete (7) en el Hospital México (HM), una (1) en el Hospital Nacional Psiquiátrico (HNP), una (1) en el Hospital Dr. Max Peralta de Cartago (HMP); las otras se reportaron en más de un centro hospitalario: dos (2) en el HCG y el HM, y una (1) en el HSJD y el HM. Para realizar esta distribución, se consideró el año de la primera resolución por parte de un CEC, ya que algunos estudios fueron valorados por más de un comité, en diferentes periodos. (Cuadro 1) 18 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Cuadro 1 Número de investigaciones clínicas con patrocinio externo identificadas en la CCSS, según periodo de resolución del comité ético-científico, 1998-2004 Período antes 1998 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Total Centro Asistencial HNN HCG HSJD HM HMP HNP HCG-HM HCG-HNN HCG-HNP HSJD-HM TOTAL 0 3 6 14 3 5 1 1 33 0 2 6 1 2 3 0 1 15 1 0 0 6 0 1 0 1 9 0 0 0 4 1 0 1 1 7 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 1 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1 5 13 28 6 9 3 4 69 La información sobre el estado de estas investigaciones señala que cinco (5) fueron rechazadas por un CEC o por el CECI, una (1) fue retirada por el investigador antes de obtener la recomendación del CEC, dieciséis (16) no se realizaron por razones propias del investigador, cuarenta y seis (46) finalizaron y una (1) se encuentra vigente. Esta última corresponde a un protocolo de extensión compasionario que se desarrolla en el HNN, en el que se le exigió a la compañía patrocinadora continuar supliendo, gratuitamente, el medicamento en estudio, a aquellos participantes que hubiesen tenido una respuesta positiva al producto experimental. Las áreas temáticas de los sesenta y nueve (69) ensayos clínicos son las siguientes: pediatría, treinta y tres (33); medicina interna, treinta y dos (32); cirugía, dos (2); psiquiatría, uno (1) y gineco-obstetricia uno (1). Los ensayos clínicos de carácter quirúrgico y psiquiátrico en menores de catorce (14) años se incluyeron dentro del área pediátrica. (Gráfico 2) 19 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Gráfico 2 Clasificación de investigaciones clínicas con patrocinio externo identificadas en la CCSS, según área temática, 1998-2004 35 33 32 30 25 Número de ensayos clínicos 20 15 10 5 2 1 1 Cirugía Ginecoobstetricia Psiquiatría 0 Pediatría Medicina Interna Áreas tem áticas Según la fase del estudio, los sesenta y nueve (69) ensayos clínicos se distribuyen de la siguiente manera: dos (2) son estudios fase I, dieciséis (16) son fase II, uno (1) es fase I-II, cuarenta (40) son fase III, cinco (5) son fase II-III, uno (1) es fase III-IV y cuatro (4) son fase IV. Del total de ensayos clínicos, sesenta y dos (62) son estudios con medicamentos, cinco (5) con vacunas y dos (2) con dispositivos. De las sesenta y nueve (69) investigaciones, se determinó que cincuenta y dos (52) se realizaron por medio de una organización de investigación por contrato (CRO), encargada del apoyo administrativo y regulatorio de la investigación. Se documentó la participación del Instituto Costarricense de Investigaciones Clínicas (ICIC), de Servicios Médicos y Constructivos (SEMECO) y del Instituto de Atención Pediátrica (IAP). Los restantes diecisiete (17) estudios fueron administrados directamente por el investigador principal. 6.1.2 Investigaciones identificadas para el periodo octubre 2001 a julio 2004 Se determinó que de las sesenta y nueve (69) investigaciones clínicas con patrocinio externo, cincuenta y uno (51) fueron revisadas por un comité ético-científico durante la vigencia del primer reglamento (13 de mayo del 1998 al 15 de octubre del 2001), once (11) durante la vigencia del segundo reglamento (16 de octubre del 2001 al 29 de enero del 2003) y siete (7) durante la vigencia del tercer reglamento (30 de enero 2003 a la fecha). Se determinó que dieciocho (18) investigaciones fueron valoradas por un comité ético-científico durante el periodo definido para este proyecto. (Gráfico 3) 20 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Gráfico 3 Número de investigaciones clínicas con patrocinio externo identificadas en la CCSS, según reglamento vigente al momento de la revisión de un CEC, 1998-2004 Número de ensayos clínicos 60 50 40 30 51 20 10 11 0 I Reglamento 13/5/98 al 15/10/01 II Reglamento 16/10/01 al 29/01/03 7 III Reglamento 30/01/03 al 31/10/05 En resumen, una vez aplicados los criterios de inclusión (definición del estudio como ensayo clínico con patrocinio externo y la resolución sobre el protocolo por parte de un CEC durante el periodo definido para este análisis) se concluyó que dieciocho (18) estudios cumplieron dichos criterios. 6.2 Investigaciones incluidas en el análisis 6.2.1 Análisis general Durante el periodo comprendido entre el 16 de octubre del 2001 y julio del 2004, se identificó un total de dieciocho (18) ensayos clínicos patrocinados por terceros. El detalle de estas investigaciones clínicas se describe en el Cuadro 2. Cuadro 2 Investigaciones clínicas con patrocinio externo identificadas en la CCSS, según reglamento aplicable, 2001 a 2004 # AIC Reglamento aplicable CEC 00001 00002 00030 00031 00038 00052 00063 00073 00074 2do 2do 2do 2do 2do 2do 2do 2do 2do HNN HNN HCG HCG HNN HNN HCG HNN HNN 21 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) 00080 00091 00093 00095 00098 00102 00103 00104 00105 3ro 3ro 3ro 2do 2do 3ro 3ro 3ro 3ro HMP CECI CECI HCG HCG CECI CECI CECI CECI De las dieciocho (18) investigaciones clínicas con patrocinio externo, doce (12) cancelaron el monto por concepto de revisión, previa valoración por parte del CEC correspondiente, según lo establecido en el Reglamento vigente; tres (3) no requirieron dicho pago: una (1), por tratarse de un protocolo de extensión compasionario (AIC 00038) de un estudio aprobado bajo la vigencia del primer reglamento, que no exigía el pago por concepto de revisión, otra, por haber sido sometida a revisión durante la vigencia del primer reglamento, el cual no estipulaba pago por este concepto (AIC 00073) y la tercera, por no haber sido presentada formalmente ante el CEC (AIC 00098). Las tres (3) investigaciones restantes no cancelaron dicho monto (AIC 00063, AIC 00080 y AIC 00095). (Cuadro 3) Cuadro 3 Pagos a la CCSS por concepto de revisión de investigaciones clínicas con patrocinio externo en el periodo octubre 2001–julio 2004 (montos en dólares estadounidenses) Número AIC Fecha de Revisión CEC Fecha de Pago 00001 00002 00030 00031 00038 00052 00063 00073 00074 00080 00091 00093 00095 00098 00102 00103 00104 00105 10/05/2002 20/09/2002 16/10/2002 16/10/2002 N/A 15/05/2002 03/04/2002 19/10/2001 05/04/2002 11/02/2003 14/09/2004 No hubo No hubo N/A 20/04/2004 20/04/2004 20/04/2004 01/04/2004 18/03/2002 18/03/2002 14/10/2002 14/10/2002 N/A 18/03/2002 No hubo N/A 15/03/2002 No hubo 12/04/2004 07/11/2003 No hubo N/A 02/03/2004 02/03/2004 05/03/2004 19/11/2003 TOTAL 22 Monto a Pagar Monto cancelado 900,00 900,00 900,00 900,00 N/A 900,00 900,00 N/A 900,00 900,00 1.200,00 1.200,00 900,00 N/A 1.200,00 1.200,00 1.200,00 1.200,00 900,00 900,00 900,00 900,00 N/A 900,00 0,00 N/A 900,00 0,00 1200,00 1200,00 0,00 N/A 1200,00 1200,00 1200,00 1200,00 15.300,00 12.600,00 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) De estas investigaciones clínicas con patrocinio externo, solo seis (6) se ejecutaron y corresponden a los números AIC 00001, AIC 00030, AIC 00038, AIC 00052, AIC 00074 y AIC 00080. Doce (12) estudios no se realizaron, por las razones que se exponen en el siguiente cuadro: Cuadro 4 Investigaciones clínicas con patrocinio externo no ejecutadas en la CCSS, y su justificación, 2001 a 2004 # AIC Justificación 00002 Retirada por el patrocinador, dado que el FDA en los Estados Unidos solicitó una re-evaluación del producto. Recomendada por el CEC HCG; sin embargo, no recibió la ratificación de la dirección médica de dicho centro, por lo que fue retirada por el investigador. Recomendada por el CEC HCG; sin embargo, nunca llegó a enrolar participantes y el estudio finalizó a nivel mundial, por lo que fue retirado por el patrocinador. Retirada por el investigador, pues el estudio finalizó a nivel internacional, antes de obtener aprobación del CEC HNN Rechazada por el CECI Sometida a revisión del CECI; sin embargo, dado que este comité no lo había revisado y el estudio estaba concluyendo a nivel mundial, el investigador decidió retirarlo. Retirada por el investigador, pues el estudio finalizó a nivel internacional antes de obtener aprobación del CEC HCG No se hizo un sometimiento formal de revisión al CEC HCG Rechazada por el CECI Rechazada por el CECI Rechazada por el CECI Recomendada por el CECI pero no ejecutada por el investigador, dado que nunca se llegó a concretar el contrato. 00031 00063 00073 00091 00093 00095 00098 00102 00103 00104 00105 En el Gráfico 4, se observa el estado de los dieciocho (18) ensayos clínicos con patrocinio externo identificados, para el periodo octubre 2001-julio 2004: uno (1) fue recomendado no ejecutado, cuatro (4) rechazados, siete (7) retirados y seis (6) ejecutados. 23 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Gráfico 4 Situación de las investigaciones clínicas con patrocinio externo identificadas en la CCSS, 2001 a 2004 18 16 18 Total Estudios Clínicos 14 Recomendado no ejecutado 12 10 Rechazado 8 6 7 4 6 4 2 Retirado Ejecutado 0 Estudios clínicos con patrocinio externo Como se observa, se ejecutaron seis (6) investigaciones clínicas con patrocinio externo. De estas, cinco (5) se realizaron dentro de los centros asistenciales de la CCSS y una (1) a nivel privado. Esta última contó con la aprobación del comité ético-científico de la Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), acreditado por el CONIS; además, obtuvo la recomendación del comité ético-científico del Hospital Nacional de Niños. Los cinco (5) protocolos ejecutados en la Institución, se distribuyen en el Cuadro 5, según fase, duración prevista, patrocinador, participantes y centro asistencial. Cuadro 5 Investigaciones clínicas con patrocinio externo ejecutadas en la CCSS, 2001 a 2004 # AIC Fase Duración Prevista Patrocinadores Participantes Centro Asistencial 00001 00030 00038 II-III III II Abott Lab Pharmacia Corp. Amgen Inc. 50 18 9 HNN HSJD HNN 00052 00080 II-III II 6 semanas 12 meses No determinado (compasionario) 12 meses 12-24 meses Abott Lab Schering Plough 100 29 HNN HMP Los estudios AIC 00001 y AIC 00052 corresponden a un mismo protocolo patrocinado por una sola compañía, pero realizados en centros diferentes por investigadores diferentes. 6.2.2 Aspectos financieros El reglamento para la investigación establece el pago por concepto de revisiòn, renovación y enmiendas de los estudios clínicios con patrocinio externo que se realicen en la Institución. De 24 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) las cinco (5) investigaciones ejecutadas en la Caja, tres (3) solicitaron enmiendas al protocolo original: AIC 00001, dos (2) enmiendas; AIC 00052, una (1) enmienda y AIC 00080, dos (2) enmiendas. La CCSS percibió por este concepto trescientos dólares estadounidenses (US$300,00), provenientes de los estudios AIC 00001 y AIC 00052. El estudio AIC 00080 no canceló lo correspondiente. Por concepto de renovaciones, solo el estudio AIC 00038, por su duración, ha requerido realizar, hasta la fecha de este análisis, pagos anuales de cien dólares estadounidenses (US$100,00) durante tres años. En el Cuadro 6 se resumen los pagos correspondientes a revisión, enmiendas y renovaciones de las dieciocho (18) investigaciones clínicas con patrocinio externo identificadas para el periodo octubre 2001-julio 2004. Cuadro 6 Montos por cancelar y montos cancelados a la CCSS por concepto de revisión, enmiendas y renovaciones de investigaciones clínicas con patrocinio externo, periodo octubre 2001– julio 2004 (montos en dólares estadounidenses) Concepto Monto a cancelar Revisión Enmiendas Renovaciones Total 15.300,00 500,00 300,00 16.100,00 Monto cancelado Diferencias 12.600,00 300,00 300,00 13.200,00 2.700,00 200,00 0,00 2.900,00 Los depósitos correspondientes se efectuaron en la Caja Única de la Institución. No se encontró evidencia de la cancelación a la CCSS de dos mil novecientos dólares estadounidenses (US$2.900,00) por estos aspectos. 6.2.3 Cumplimiento de los principios éticos fundamentales Una vez identificadas estas cinco (5) investigaciones, se procedió a evaluar si se ejecutaron con apego estricto a los principios éticos fundamentales de autonomía, beneficencia y justicia. (La definición de estos principios se puede observar en el Capítulo 5, Metodología.) Para ello, se utilizó el formulario Revisión de Protocolos. (Anexo 17) Luego de revisar los consentimientos informados de los estudios en cuestión, se puede concluir que los cinco (5) cumplen adecuadamente con los elementos generales y específicos requeridos para este tipo de documento. Se constató que el cien por ciento de las personas firmaron el consentimiento informado antes de iniciar su participación en el estudio. (Cuadro 7) 25 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Cuadro 7 Número de consentimientos informados en las investigaciones clínicas con patrocinio externo ejecutados en la CCSS, 2001 a 2004 Número AIC Participantes Enrolados Consentimientos Informados Evaluados 00001 00030 00038 00052 00080 50 18 9 100 29 50 18 9 100 29 Para el estudio AIC 00038, se utilizó, adicionalmente, un formulario de asentimiento informado para aquellos participantes de 12 a 18 años de edad. Además, se revisaron todos los expedientes de salud de los participantes, con el fin de corroborar la constancia de su participación en el estudio y verificar la existencia de la copia del consentimiento informado. A continuación, se presenta el detalle de esta información. Cuadro 8 Número de expedientes de salud y de copias del consentimiento informado de las investigaciones clínicas con patrocinio externo ejecutadas en la CCSS, 2001 a 2004 Número AIC Participantes Enrolados Expedientes clínicos CCSS revisados Copia del Consentimiento en Exp. Clínico CCSS 00001 50 12 10 00030 18 15 15 00038 9 9 9 00052 100 0 N/A 00080 29 26 26 26 Observaciones En 2 expedientes no se incluyó copia del consentimiento, ya el expediente clínico fue abierto después del estudio. Sin embargo, el consentimiento original consta en el expediente del investigador. No se localizaron 3 expedientes en Registros Médicos del HSJD. Se incluyó copia de nueve asentimientos informados. Los pacientes eran de la consulta de emergencia, que no poseían expediente clínico. No se localizaron 3 expedientes en Registros Médicos del HMP. Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) 6.2.4 Análisis por investigación A continuación, se describe cada una de las investigaciones citadas en el Cuadro 5. El esquema de presentación del análisis, corresponde al del Formulario Revisión de Protocolos (Anexo 17), en todos los casos. 27 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Número Asignado: AIC 00001 Título: Estudio de la eficacia y seguridad, abierto, de la suspensión oral de Cefdinir 25 mg/kg/día en pacientes pediátricos con otitis media aguda. Fase: II-III. Patrocinador: Laboratorios Abott. Investigador Principal: Dra. María Luisa Ávila Agüero. Centro Asistencial CCSS: Hospital Nacional de Niños. Estado del estudio: Finalizado. Esta investigación fue evaluada por el equipo investigador del CENDEISSS, los días 5 y 7 de abril del 2005, durante los cuales se procedió a la revisión del protocolo, de los documentos fuente del investigador y de los formularios de reporte casos. Posteriormente, el 22 de junio del año del 2005, se realizó la revisión de los expedientes clínicos del HNN. Toda la información fue provista por la Dra. Ávila Agüero, quien estuvo presente durante la revisión. Esta investigación cumple con la definición de ensayo clínico establecida en el segundo reglamento para las investigaciones clínicas en los servicios asistenciales de la CCSS, el cual era el reglamento vigente para este período. Fue aprobada por el CEC del HNN, el cual le asignó el número UBI-HNN-006-2002. Diseño del estudio: Multicéntrico, abierto, no comparativo. Objeto de Estudio: Cefdinir suspensión oral 25 mg/kg/día. Este producto fue registrado como producto experimental bajo el número IND (Investigational New Drug) 34,738 asignado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés). Este producto está comercializado en Estados Unidos, bajo el nombre de Omnicef®, desde el año 1998, para el tratamiento de otitis media, a dosis inferiores a las utilizadas en esta investigación. Protocolo: Los documentos correspondientes a este protocolo, tanto los que posee el investigador como los que resguarda el Unidad de Bioética e Investigación del HNN, se encontraron en idioma español, con excepción de los currículos de los investigadores, los cuales se encuentran en idioma inglés. Los estudios AIC 00001 y AIC 00052 corresponden a un mismo protocolo patrocinado por una sola compañía, pero realizados en centros diferentes por investigadores diferentes. 28 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Al evaluar este protocolo se comprobó que cumple con lo siguiente: - Objetivos claramente establecidos. Monografía del producto. Justificación adecuada para involucrar seres humanos en el estudio. Explicación adecuada de la investigación. Descripción adecuada de las actividades que involucran seres humanos. Descripción detallada de la recolección de datos y métodos de registro. Se encontró una justificación adecuada para el tamaño de la muestra. Número de participantes propuesto para este centro: 50. El estudio enroló más de 400 participantes en 26 centros a nivel mundial. (Anexo 24) Cuadro 9 Nombre del país y número de centros participantes en el estudio clínico AIC 00001, 2002 Nombre del país Número de centros por país Estados Unidos Panamá Guatemala Israel Chile República Dominicana Costa Rica 18 1 2 1 1 1 2 Población de Estudio: Niños de 6 meses a 4 años de edad. Selección de Sujetos: - La naturaleza del estudio justifica el uso de la población propuesta. El protocolo contó con los procedimientos adecuados para identificar aquellos sujetos que pueden ser más susceptibles a los riesgos. Se consideraron las características psicológicas, fisiológicas y sociales especiales del grupo de sujetos, que pudieron haberlos expuesto a un riesgo especial. Se tomó en cuenta la vulnerabilidad de los sujetos que pudiera ser relevante para evaluar el riesgo. Se justificó adecuadamente el uso de la población propuesta. La exclusión de los sujetos fue debidamente justificada. Por tratarse de un estudio abierto, no fue necesario un plan de distribución de los participantes. Tampoco se utilizó placebo. Los parámetros de seguridad y eficacia fueron debidamente descritos. Procedimientos: Ninguno de los procedimientos realizados durante este estudio fue experimental. Los procedimientos realizados fueron: - Timpanocentesis. Otoscopia neumática. Hemograma. Pruebas de función hepática. 29 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) - Examen general de orina. Cultivo de nasofaringe y orofaringe. El protocolo documentó los valores normales para estos exámenes de laboratorio y demás procedimientos. Todos los exámenes se realizaron en el HNN, con excepción del análisis del cultivo de nasofaringe y orofaringe, que se hizo a nivel privado. Consideraciones sobre riesgo-beneficio: - Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos consistentes con el diseño del estudio y que no expusieron al sujeto a un riesgo innecesario. Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos previamente conocidos con fines diagnósticos o de tratamiento. Los riesgos fueron razonables en relación con los beneficios anticipados para el participante. Los riesgos fueron razonables en comparación con la importancia del conocimiento que pudo razonablemente ser esperado como resultado del estudio. Los riesgos y beneficios anticipados fueron debidamente identificados, evaluados y descritos. Los riesgos y beneficios de la investigación fueron evaluados en forma separada de aquellos producidos por las intervenciones terapéuticas de rutina. Monitorización de datos: - - El estudio contó con una programación de las visitas de los participantes. Se describieron adecuadamente los procedimientos para la recolección de datos para cada uno de los participantes. El plan de monitoreo del estudio fue adecuado y se tomaron las previsiones necesarias para la valoración continua del balance riesgo-beneficio. Los procedimientos para reportar y documentar los eventos adversos serios fueron debidamente descritos. Se contó con los procedimientos adecuados para identificar y llevar el registro del estado de cada uno de los participantes durante el estudio. En este caso, por tratarse de un estudio abierto, no se utilizó ciego, por lo que no fue necesario contar con la descripción de los procedimientos para enmascarar y desenmascarar el producto experimental para limitar la ruptura del código innecesariamente. El estudio contó con un control interno de calidad de sus registros. Privacidad y confidencialidad: - - Este estudio contempló los mecanismos necesarios para mantener la privacidad de los participantes. Se obtuvo autorización o permiso para acceder a los registros médicos de los participantes. Sin embargo, por la edad de los participantes enrolados, la gran mayoría de estos no contaba con expediente clínico en ese momento. El protocolo contó con las previsiones necesarias para proteger la confidencialidad de los datos recolectados. Las declaraciones de confidencialidad dadas por los investigadores fueron adecuadas. 30 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Protectores adicionales: - - El protocolo no describió los procedimientos para el reclutamiento de los participantes. Se tomaron medidas de protección adicionales con el fin de prevenir coerción o influencias y, de esta manera, garantizar los derechos y el bienestar de esta población vulnerable. No se identificaron conflictos de interés potenciales ni reales. Consentimiento informado: Con respecto al proceso de consentimiento informado, se encontró que: - - El tiempo y la forma de explicar y obtener el consentimiento no se puede determinar; lo que sí se documenta es que se obtuvo el consentimiento de todos los participantes, antes de que estos iniciaran en el estudio. No se identificó en forma clara la persona autorizada para la obtención del consentimiento, aunque el protocolo hace mención de que “será el investigador o la persona que este designe”. Con respecto al documento de consentimiento informado (Anexo 25), se determinó que en el mismo constan : - - Una declaración de que el estudio involucraba investigación. Una explicación de los propósitos de la investigación. La duración esperada de la participación en el estudio (6 semanas). Una descripción de los procedimientos a seguir. No hubo procedimientos experimentales. Una descripción de los riesgos y molestias razonables del estudio. Una descripción de los beneficios para el participante o los razonablemente esperados para el estudio. Una declaración de los procedimientos alternativos existentes que puedan ser ventajosos para el participante. Una declaración de la extensión en la que la confidencialidad de los registros va a ser mantenida. Una explicación de si habrá compensación o no y de si habrá o no tratamiento médico disponible si ocurre una lesión; en qué consiste esta atención y dónde obtener información al respecto. Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas o inquietudes sobre la investigación. Una explicación sobre a quién contactar en caso de lesiones. Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas relacionadas con los derechos del participante. Una declaración de que la participación es voluntaria y que la negativa a participar no alterará la relación con la Institución. Circunstancias anticipadas en las que el participante se puede retirar del estudio. Una explicación de cualquier costo adicional para la persona, que pudiera resultar de su participación en el estudio. Las consecuencias para el participante si este decide terminar su participación en el estudio y los procedimientos para tal retiro. 31 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) - Una declaración de que los hallazgos relevantes durante el estudio serán comunicados al participante, cuando estos puedan influir en la decisión de continuar o no en el mismo. El número total de participantes en el estudio. El texto que hace referencia a la anuencia de participar en el estudio, así como los espacios para el nombre, la cédula, firma y fecha de cada una de las personas involucradas fueron adecuados. Las explicaciones propuestas por el estudio dieron una valoración precisa de los riesgos y de los beneficios anticipados para el participante; tanto la posibilidad como la improbabilidad de beneficio directo al participante fueron justa y claramente descritas. Además, el lenguaje utilizado y la presentación de la información fueron dirigidos adecuadamente a la población del estudio. En el 100% de los casos, se comprobó que el consentimiento informado fue obtenido previo al inicio de la participación de la persona en el estudio. Además, aunque en ese momento no era obligatorio, se adjuntó, en la mayoría de los casos, una copia de la cédula de identidad u otro documento de identificación del padre o representante que firmó el consentimiento. La constancia de cada uno de los 50 consentimientos informados que se obtuvieron para este estudio se puede observar en el formulario Revisión Expedientes Clínicos. (Anexo 26) Documentos administrativos revisados: - Currículo del investigador, subinvestigadores y coordinadores clínicos, en idioma español, con excepción del currículo del investigador principal, que estaba en inglés. Declaración jurada de la fuente de financiamiento. Declaración de conformidad y compromiso del investigador principal debidamente firmada. Manual del Investigador. Formularios de reporte de casos. Carta de recomendación de la Unidad de Bioética e Investigación del Hospital Nacional de Niños. Contrato. Póliza de protección para los investigadores. Carta de compromiso del investigador de cubrir costos por lesiones a los participantes, originadas por el estudio. Póliza de indemnización para los participantes. Solicitud y aprobación de enmienda. Comprobantes de pago por concepto de revisión y enmienda. Aprobaciones (Anexo 27): En el siguiente cuadro, se observan las aprobaciones con que contó el presente estudio. 32 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Cuadro 10 Aprobaciones del ensayo clínico AIC 00001, 2002 Aprobaciones Fecha Aprobación UBI-HNN (La Unidad de Bioética e Investigación del Hospital Nacional de Niños cuenta con las actas donde se aprobó este protocolo en sesión UBI-HNN 006-2002) Ratificación Dirección Médica HNN Fecha de inicio (corresponde a la primera visita del primer participante) Fecha de finalización (corresponde a la última visita del último participante) 10/05/2002 24/05/2002 10/07/2002 25/11/2002 Seguimiento de la investigación: El investigador de este ensayo clínico entregó a la UBI-HNN el informe final el día 30 de junio del 2002. El número de participantes enrolados en el estudio fue de cincuenta (50), de los cuales cuarenta y uno (41) finalizaron. En este estudio se presentó un (1) solo evento adverso serio, no relacionado con el producto experimental, en el participante 024009, el cual fue internado por 24 horas en el Hospital Nacional de Niños, debido a deshidratación producto de vómito y diarrea. Se consideró no relacionado con el producto experimental, pues se determinó que el participante era intolerante a la lactosa. El evento se resolvió sin ninguna complicación. Este evento adverso fue reportado en su debido momento a la Unidad de Bioética e Investigación del Hospital Nacional de Niños. Administración de medicamentos: Se logró constatar que el estudio contó con un plan de distribución del medicamento que especificaba los procedimientos para el almacenamiento, preparación, dispensa y manejo del medicamento. Se designó la farmacia del Hospital Nacional de Niños para llevar a cabo estas funciones. Además, se definió un plan escrito para la obtención, manejo, almacenaje y envío de las muestras o materiales de los participantes; asimismo, se definió el proceso de devolución de los medicamentos no utilizados en la investigación. Publicaciones: Los resultados de este estudio han sido recomendados para su publicación en el Pediatric Infectious Disease Journal, por parte de dos revisores independientes. (Anexo 28) Revisión y enmiendas: El estudio clínico cumplió con la cancelación por concepto de revisión del protocolo y por dos (2) enmiendas realizadas durante el transcurso de la investigación, como se detalla en el cuadro siguiente: 33 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Cuadro 11 Monto cancelado a la CCSS por concepto de revisión y enmiendas para AIC 00001, 2002 (monto en US dólares) Concepto Lugar depósito Fecha depósito Número comprobante Revisión HNN 18/03/2002 035236 900,00 Enmienda HNN 16/06/2002 047797 100,00 Enmienda HNN No disponible 047619 100,00 TOTAL Monto 1.100,00 Contrato: El contrato fue suscrito el 28 de mayo del 2002, entre el Dr. Rodolfo Hernández Gómez, Director Médico del Hospital Nacional de Niños y la Dra. María Luisa Ávila Agüero. (Anexo 29) A continuación, en los Cuadros 12, 13 y 14 se desglosan los detalles de los montos estipulados en el contrato y de los pagos realizados. El tipo de cambio del dólar aplicado fue ¢ 348,68. Cuadro 12 Montos estipulados en el contrato por AIC 00001, 2002 (montos en colones) Número de participantes propuesto Costo estimado por participante Subtotal a cancelar a la CCSS (50 x 160.741,00) 15% por gastos adicionales Total estimado a cancelar a la CCSS 50 160.741,00 8.037.050,00 1.205.557,50 9.242.607,50 34 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Cuadro 13 Monto estimado a cancelar a la CCSS para la AIC 00001, 2002 (montos en colones) Número real de participantes Número de visitas Costo por participante Subtotal a pagar a la CCSS 15% gastos por recursos adicionales Total real a cancelar CCSS 40 5 160.741,48 6.429.659,20 1 4 148.537,68 148.537,68 22.280,65 170.818,33 3 3 116.807,80 350.423,40 52.563,51 402.986,91 6 1 61.367,68 368.206,08 55.230,91 423.436,99 964.448,88 7.394.108,08 TOTAL 8.391.350,31 La diferencia que se observa entre el total estimado a cancelar a la CCSS (¢9.242.607,50) y el monto total real a cancelar a la CCSS (¢8.391.350,31), se debe a que no todos los participantes completaron las cinco visitas establecidas en el protocolo del estudio. El siguiente cuadro detalla los montos cancelados a la Institución. Cuadro 14 Comprobantes de pago y montos cancelados a la CCSS para la AIC 00001, 2002 (montos en colones) 1 Monto1 Lugar depósito Fecha depósito Número de comprobante HNN 14/10/2002 047881 2.064.006,85 HNN 17/02/2003 061530 3.865.418,90 HNN 04/10/2005 0182391 2.813.000,80 TOTAL 8.742.426,55 Estos montos incluyen el 15% de gastos adicionales detallados en el contrato En el Cuadro 15 se observa que existe una diferencia de trescientos cincuenta y un mil noventa y ocho colones con treinta y dos céntimos (¢351.098,32) entre el monto real a cancelar a la CCSS y el monto cancelado, a favor de la Institución. Esto se debe al diferencial cambiario entre el año 2002 y el 2005, ya que el contrato se pactó en dólares estadounidenses. En el Anexo 30, la investigadora justifica la fecha del último pago. 35 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Cuadro 15 Monto a cancelar en comparación con el monto cancelado a la CCSS, para la AIC 00001, 2002 (montos en colones) Monto estimado a cancelar a la CCSS Monto cancelado a la CCSS Diferencia 8.391.328,23 8.742.426,55 <351.098,32> Póliza: Se documentó la existencia de una póliza suscrita por el patrocinador, que protege tanto al investigador como a los participantes. El agente emisor fue Marsh USA, Inc., Póliza No. CSZ0301253, por un monto de US$4.055.000,00 (cuatro millones cincuenta y cinco mil dólares estadounidenses), y con un período de vigencia del 01 de enero del 2002 al 01 de enero del 2003. (Anexo 31) Otros beneficios obtenidos por la CCSS: Se le donó al Servicio de Infectología del Hospital Nacional de Niños el timpanómetro con audiometría utilizado para la realización de los estudios propios de la investigación. Además, se le brindó tratamiento con antibiótico a los participantes, por lo que la Institución no suministró el tratamiento que rutinariamente reciben estos pacientes. Documento de Percepción del Investigador (Anexo 32): Se resumen los puntos relevantes que el investigador registró en este documento: - - - - Importancia social, científica o clínica del estudio: La otitis media aguda es una infección muy frecuente que afecta sobre todo a la población pobre. Cada vez hay gérmenes más resistentes. La importancia es comprobar la utilidad de un nuevo antibiótico en una patología difícil de tratar y de prevenir sus complicaciones. La investigación responde a la necesidad de identificar pacientes en riesgo, identificar las bacterias locales, identificar la susceptibilidad de dichas bacterias y mejorar el conocimiento de la patología. Entre los beneficios que obtuvieron los participantes, se encuentran los siguientes: recibir un antibiótico seguro, de buen sabor, solo una vez al día; manejo personalizado de su patología por un mismo personal y por tiempo prolongado. Tamizaje contra posibles patologías silentes de fondo. Entre los beneficios que obtuvo la CCSS, se anotan los siguientes: contar con un nuevo medicamento donde el arsenal terapéutico es muy limitado y la donación de equipo. El aporte al conocimiento científico fue la identificación de agentes etiológicos, la utilidad de un nuevo antibiótico con mejor cumplimiento. Estos datos indirectamente permiten hacer proyecciones y, por ejemplo, con los aislamientos de S. pneumoniae, identificar serotipos y evaluar el impacto del uso de la vacuna. 36 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Número Asignado: AIC 00030 Título: Estudio de dosis múltiple, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de la eficacia analgésica del régimen de dosificación de parecoxib sódico comparado con placebo en pacientes, para el tratamiento del dolor posquirúrgico de cirugía ortopédica. Fase: III. Patrocinador: Pharmacia Corporation. Investigador Principal: Dr. Oldemar Chavarría Céspedes. Centro Asistencial CCSS: Hospital San Juan de Dios. Estado del estudio: Finalizado. Esta investigación fue evaluada por el equipo investigador del CENDEISSS, el día 28 de abril del 2005, durante el cual se procedió a la revisión del protocolo, de los documentos fuente del investigador y de los formularios de reporte de casos. Posteriormente, el 15 de junio del 2005, se realizó la revisión de los expedientes clínicos del HSJD. Toda la información fue provista por el Dr. Jorge López Mora, Director de Operaciones del Instituto Costarricense de Investigaciones Clínicas (ICIC), organización de investigación por contrato (CRO, por las siglas en inglés) encargada del apoyo administrativo y regulatorio para esta investigación, y la Dra. Virginia Cortés Flores, coordinadora clínica de este estudio. Se contó con la disponibilidad del Dr. Chavarría Céspedes para aclarar cualquier duda relacionada con el estudio. Esta investigación cumple con la definición de ensayo clínico establecida en el segundo reglamento para las investigaciones clínicas en los servicios asistenciales de la CCSS, el cual era el reglamento vigente para este periodo. Fue aprobada por el CEC del HCG, el cual no le asignó número. Diseño del estudio: Multicéntrico, dosis múltiple, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos Objeto de Estudio: Parecoxib sódico. Este medicamento fue registrado como producto experimental bajo el número IND 52,613 asignado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos y el cual no estaba registrado aún para la comercialización en el país. Actualmente se encuentra registrado en Costa Rica, bajo el nombre Valdure IM®, para el control del dolor. Protocolo: Los documentos correspondientes a este protocolo, tanto los que posee el investigador como los que resguarda el comité ético científico del HCG, se encuentran en idioma español. Al evaluar este protocolo, se comprobó que cumple con lo siguiente: - Objetivos claramente establecidos. Monografía del producto. 37 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) - Justificación adecuada para involucrar seres humanos en el estudio. Explicación adecuada de la investigación. Descripción adecuada de las actividades que involucran seres humanos Descripción detallada de la recolección de datos y métodos de registro Justificación adecuada para el tamaño de la muestra. Número de participantes propuesto en este centro: 20. El estudio enroló más de 450 participantes en 102 centros a nivel mundial. (Anexo 33) Cuadro 16 Nombre de país y número de centros participantes en el ensayo clínico AIC 00030, 2002 Nombre del país Número de centros por país Estados Unidos Canadá Alemania Reino Unido Costa Rica México 57 9 16 7 2 11 Población de Estudio: Adultos entre 18 años y 80 años de edad. Selección de Sujetos: - - La naturaleza del estudio justifica el uso de la población propuesta. El protocolo contó con los procedimientos adecuados para identificar aquellos sujetos que pueden ser más susceptibles a los riesgos. Se consideraron las características psicológicas, fisiológicas y sociales especiales del grupo de sujetos, que pudieron haberlos expuesto en un riesgo especial. Se tomó en cuenta la vulnerabilidad de los sujetos que pudiera ser relevante para evaluar el riesgo. Se justificó adecuadamente el uso de la población propuesta. La exclusión de los sujetos fue debidamente justificada. El protocolo destacó los procedimientos escritos para asegurar que los participantes fueran distribuidos de acuerdo con un plan de randomización adecuado. Se utilizó placebo; sin embargo, por tratarse de un estudio para valorar el control del dolor, se permitió la morfina como medicamento de rescate, y una vez que el participante tolerara la vía oral, se permitió el uso de acetaminofén con codeína, con el fin de evitar que algún participante asignado al grupo de placebo quedara sin analgesia. Los parámetros de seguridad y eficacia fueron debidamente descritos. Procedimientos: Ninguno de los procedimientos realizados durante este estudio fue experimental. Los procedimientos realizados fueron: - Electrocardiograma basal. Hemograma. Química sanguínea. Examen general de orina. Prueba de embarazo (para participantes en edad reproductiva). 38 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) No se almacenó ningún tipo de fluido corporal. El protocolo documentó los valores normales para estos exámenes de laboratorio y demás procedimientos. Todos los exámenes y procedimientos se realizaron a nivel privado. Consideraciones sobre riesgo- beneficio: - Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos consistentes con el diseño de estudio y que no expusieron al sujeto a un riesgo innecesario. Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos previamente conocidos con fines diagnósticos o de tratamiento. Los riesgos fueron razonables en relación con los beneficios anticipados para el participante. Los riesgos fueron razonables en comparación con la importancia del conocimiento que pudo razonablemente ser esperado como resultado del estudio. Los riesgos y beneficios anticipados fueron debidamente identificados, evaluados y descritos. Los riesgos y beneficios de la investigación fueron evaluados en forma separada de aquellos producidos por las intervenciones terapéuticas de rutina. Monitorización de datos: - El estudio contó con una programación de las visitas de los participantes. Se describieron adecuadamente los procedimientos para la recolección de datos para cada uno de los participantes. El plan de monitoreo del estudio fue adecuado y se tomaron las previsiones necesarias para la valoración continua del balance riesgo beneficio. Los procedimientos para reportar y documentar los eventos adversos serios fueron debidamente descritos. Se contó con los procedimientos adecuados para identificar y llevar el registro del estado de cada uno de los participantes durante el estudio. Se contó con los procedimientos para enmascarar y desenmascarar el producto experimental. Privacidad y confidencialidad: - Este estudio contempló los mecanismos necesarios para mantener la privacidad de los participantes. Se obtuvo autorización o permiso para acceder a los registros médicos de los participantes. El protocolo contó con las previsiones necesarias para proteger la confidencialidad de los datos recolectados. Las declaraciones de confidencialidad dadas por los investigadores fueron adecuadas. Protectores adicionales: - El protocolo describe los procedimientos para el reclutamiento de los participantes. 39 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) - - Se tomaron medidas de protección adicionales con el fin de prevenir coerción o influencias y, de esta manera, garantizar los derechos y el bienestar de esta población vulnerable. No se identificaron conflictos de interés potenciales ni reales. Consentimiento informado: Con respecto al proceso de consentimiento informado, se encontró que: - - - Las explicaciones propuestas por el estudio dieron una valoración precisa de los riesgos y de los beneficios anticipados para el participante; tanto la posibilidad como la improbabilidad de beneficio directo al participante, fueron justa y claramente descritas. El lenguaje utilizado y la presentación de la información fueron dirigidos adecuadamente a la población del estudio. El tiempo y la forma de explicar y obtener el consentimiento no se pudo determinar; lo que sí se documenta es que todos los participantes dieron su consentimiento antes de que iniciaran en el estudio. Se documentó claramente la persona autorizada para la obtención del consentimiento. Con respecto al documento de consentimiento informado (Anexo 34), se comprobó la existencia de: - - Una declaración de que el estudio involucraba investigación. Una explicación de los propósitos de la investigación. La duración esperada de la participación en el estudio (3-5 días). Una descripción de los procedimientos a seguir. No hubo procedimientos experimentales. Una descripción de los riesgos y molestias razonables propias del estudio. Una descripción de los beneficios para el participante o los beneficios razonablemente esperados para el estudio. Una declaración de los procedimientos alternativos existentes que puedan ser ventajosos para el participante. Una declaración de la extensión en la que la confidencialidad de los registros va a ser mantenida. Una explicación de si habrá compensación o no y de si habrá o no tratamiento médico disponible si ocurre una lesión, en qué consiste esta atención y dónde obtener información al respecto. Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas o inquietudes sobre la investigación. Una explicación sobre a quién contactar en caso de lesiones. Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas relacionadas con los derechos del participante. Una declaración de que la participación es voluntaria y que la negativa a participar no alterará la relación con la Institución. La indicación de que el estudio puede provocar lesiones al embrión o al feto; y que, si la participante está embarazada o planea estarlo, no podrá participar en la investigación. Circunstancias anticipadas en las que el participante se puede retirar del estudio. Una explicación de cualquier costo adicional para la persona, que pudiera resultar de su participación del mismo en el estudio. 40 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) - Las consecuencias para el participante si este decide terminar su participación en el estudio y los procedimientos para dicho retiro. Una declaración de que los hallazgos relevantes durante el estudio serán comunicados al participante, cuando estos puedan influir en la decisión de continuar o no en el mismo El número total de participantes en el estudio. El texto que hace referencia a la anuencia de participar en el estudio, así como los espacios para el nombre, la cédula, firma y fecha de cada una de las personas involucradas fueron adecuados. Los consentimientos informados fueron tomados aproximadamente un mes antes de iniciar el tratamiento, dado que se trataba de una cirugía programada y el participante debía haber consentido de previo a la cirugía. La constancia de cada uno de los 18 consentimientos informados que se obtuvieron para este estudio se pueden observar en el formulario Revisión de Expedientes Clínicos. (Anexo 35) Documentos administrativos revisados: - Currículo de investigador, subinvestigadores y coordinadores clínicos, todos en idioma español. Declaración jurada de la fuente de financiamiento. Declaración de conformidad y compromiso del investigador principal debidamente firmada. Manual del Investigador. Formularios de reporte de casos. Carta de recomendación del Comité Ético Científico del Hospital Calderón Guardia. Contrato. Póliza de protección para los investigadores. Carta de compromiso del investigador de cubrir costos por lesiones a los participantes originadas por el estudio. Póliza de indemnización para los participantes. Solicitud de aprobación. Comprobantes de pago. Aprobaciones (Anexo 36): En el siguiente cuadro se observan las aprobaciones con que contó el estudio. Cuadro 17 Aprobaciones del ensayo clínico AIC 00030 2002-2003 Aprobaciones Fecha Aprobación CEC-HCG Ratificación Dirección Médica HSJD Fecha de inicio (corresponde a la primera visita del primer participante) Fecha de finalización (corresponde a la última visita del último participante) 16/10/2002 10/12/2002 12/12/2002 11/04/2003 41 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) El protocolo de este estudio fue inicialmente sometido a revisión por parte del CEC, en dos centros en Costa Rica, el HCG y el HSJD. Sin embargo, el CEC HSJD, en oficio 0047-CEC-2002 (Anexo 37), de fecha 14 de julio del 2002, comunica que no es posible realizar la revisión del protocolo, dado que no cuenta con la acreditación del Ministerio de Salud y se le sugiere al investigador que la propuesta sea sometida ante cualquier comité institucional; es por esa razón que la recomendación del protocolo la da el CEC HCG, según oficio sin número, del día 10 de octubre del 2002. Estos trámites se efectuaron de conformidad con el Decreto Ejecutivo 27349-S, el cual en su artículo 6, para lo que interesa, menciona que “[...] cuando la Institución no cuente con un comité certificado para la aprobación de los estudios que se realicen en su seno, podrá utilizar un comité ya existente que se encuentre debidamente certificado”. Seguimiento de la investigación: El investigador del estudio entregó al CEC HSJD y CEC HCG dos informes trimestrales en fechas 27 de enero del 2003 y 09 de abril del 2003; el informe final lo presentó el 04 de junio del 2003. El número de participantes evaluados en la investigación fue de 18, de los cuales 8 fueron enrolados (se les administró el medicamento en estudio). En este estudio no se presentaron eventos adversos serios. Un (1) participante requirió el medicamento de rescate establecido en el protocolo (morfina). Administración de medicamentos: Se logró constatar que el estudio contó con un plan de distribución del medicamento; este especificaba los procedimientos para el almacenamiento, preparación, dispensa y manejo del medicamento. Se designó la farmacia del Hospital San Juan de Dios para llevar a cabo estas funciones. Además, el estudio definió un plan escrito para la obtención, manejo, almacenaje y envío de las muestras o materiales de los participantes; de la misma manera, se definió el proceso de devolución de los medicamentos no utilizados en la investigación. Publicaciones: No hubo publicación como resultado de esta investigación. Revisión y enmiendas: El estudio clínico cumplió con la cancelación, por concepto de revisión del protocolo, de novecientos dólares estadounidenses (US$900,00), monto que se depositó en la CCSS, el día 14 de octubre del 2002, con el comprobante de pago Nº 0011692. Contrato: Se suscribió un documento de índole contractual, denominado “convenio”, el día 10 de diciembre del 2002, entre el Dr. Manrique Soto Pacheco, Director de HSJD y el Dr. Guillermo Rodríguez Gómez, apoderado generalísimo sin límite de suma de Neeman ICIC. (Anexo 38) A continuación, en los cuadros 18 y 19 se desglosan los detalles de los montos estipulados en el convenio y de los pagos realizados. El tipo de cambio del dólar aplicado fue ¢348,68. 42 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Cuadro 18 Montos estipulados en el convenio para la AIC 00030, 2002-2003 (montos en colones) Número de participantes 20 propuesto Costo estimado por 45.000,00 participante Costos adicionales por 4.350,00 participante1 Total estimado por 49.350,00 participante Subtotal a cancelar a la 987.000,00 CCSS (20 x 49.350,00) 15% por recursos 148.050,00 adicionales a los gastos Total estimado a 1.135.050,00 cancelar a la CCSS 1 Incluye costos por concepto de morfina (¢3.750) y por acetaminofén con codeína (¢600) Cuadro 19 Monto real a cancelar a la CCSS para AIC 00030, 2002-2003 (montos en colones) Número de participantes enrolados Costo estimado por participante Costos adicionales por participante1 Total estimado por participante Subtotal a cancelar a la CCSS (8 x 49.350,00) 15% por recursos adicionales a los gastos Total real a cancelar a la CCSS 8 45.000,00 4.350,00 49.350,00 394.800,00 59.220,00 ¢454.020,00 La diferencia que se observa entre el monto total estimado a cancelar a la CCSS (¢1.135.050,00 en el Cuadro 18) y el monto total real a cancelar (¢454.020,00 en el Cuadro 19), se debe a que solo se enrolaron ocho (8) participantes. El monto total cancelado a la Institución por parte de Neeman ICIC fue de cuatrocientos cincuenta y cuatro mil veinte colones (¢454.020,00), de acuerdo con el comprobante de pago Nº 0140165 de fecha 25/04/2005. Póliza: Se documentó la existencia de dos (2) pólizas, que protegen tanto al investigador, como a los participantes. 43 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) 1. Agente emisor Zurich Insurance Co., Póliza Nº GCL35397, por un monto de US$2.000.000,00 (dos millones de dólares estadounidenses) y con un período de vigencia del 01 de abril del 2002 al 01 de abril del 2003. (Anexo 39) 2. Agente emisor, INS; (Póliza de Responsabilidad Civil Extracontractual), Póliza Nº G07180, por un monto de US$200.000,00 (doscientos mil dólares estadounidenses) y con un período de vigencia de 15 de enero del 2002 al 15 de enero del 2003. (Anexo 40) Otros beneficios obtenidos por la CCSS: Ahorro en el uso de medicamentos institucionales para el dolor y por concepto de exámenes de laboratorio. Documento de Percepción del Investigador (Anexo 41): Se resumen los puntos relevantes que el investigador registró en este documento: - - - Importancia social, científica o clínica del estudio: permite el acceso a medicamentos de alta tecnología para pacientes de diferente condición socio-económica. Búsqueda de nuevas alternativas para el dolor. Necesidad a la que responde: la cirugía de reemplazo articular es muy frecuente; si se comprueba la utilidad en estas cirugías, se pueden tener alternativas de tratamiento. Entre los beneficios que obtuvieron los participantes: alivio del dolor con bajo riesgo y estudios complementarios de laboratorio y gabinete, así como seguimiento de escalas de dolor postoperatorio. Entre los beneficios que obtuvo la CCSS: los pacientes reclutados manifestaron satisfacción por la atención recibida y el beneficio del analgésico. El aporte al conocimiento científico de este estudio es que permite acercarnos a fórmulas de tratamiento analgésico para cirugías de gran complejidad con escaso riesgo secundario. 44 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Número Asignado: AIC 00038 Título: Estudio compasionario de extensión de uso a largo plazo de inyecciones subcutáneas a dosis única diaria de r-met-HulL-1era (Anakinra) en sujetos con artritis reumatoidea juvenil de evolución poliarticular que completen su participación en el protocolo IL-1era 990779. Protocolo IL-1era 20020150. Fase: II. Patrocinador: Amgen Inc. Investigador Principal: Dr. Oscar Porras Madrigal. Centro Asistencial CCSS: Hospital Nacional de Niños. Estado del estudio: Vigente. Esta investigación fue evaluada por el equipo investigador del CENDEISSS, el día el 06 de mayo del 2005, cuando se procedió a la revisión del protocolo, de los documentos fuente del investigador y de los formularios de reporte de casos. Posteriormente, el 11 de mayo del 2005, se realizó la revisión de los expedientes clínicos del HNN. Toda la información fue provista por la Dra. Laura Vargas, del Departamento de Asuntos Regulatorios del Instituto Costarricense de Investigaciones Clínicas, organización de investigación por contrato, encargada del apoyo administrativo y regulatorio para esta investigación. Se contó con la disponibilidad del Dr. Porras Madrigal para aclarar cualquier duda relacionada con el estudio. Esta investigación fue aprobada durante la vigencia del segundo reglamento para las investigaciones clínicas en los servicios asistenciales de la CCSS. Responde a lo establecido en el artículo 22 inciso c, de dicho reglamento, el cual establece que el patrocinador del estudio “[...] deberá comprometerse al suministro, sin costo alguno, del producto de investigación al sujeto, en caso de comprobarse sus beneficios, hasta tanto se encuentre comercializado en el país”. Según se explica en oficio ICIC-0850-05-05, del 27 de mayo del 2005, suscrito por el Dr. Jorge Fiuza, Gerente General de Neeman-ICIC (Anexo 42), este estudio es una extensión compasionaria del uso del medicamento IL-1era en los pacientes con artritis reumatoidea juvenil (ARJ) que respondieron a este medicamento y no debe ser visto como un estudio separado con respecto a los protocolos que le antecedieron (AIC 00036 y AIC 00037), cuya información relevante se encuentra en la Subárea de Bioética en Investigación del CENDEISSS. Este estudió contó con la aprobación de la Unidad de Bioética e Investigación del HNN y el número asignado fue UBI-HNN 025-2000, con tres fases de desarrollo, denominadas: Estudio aleatorio, multicéntrico, ciego, controlado con placebo, con un periodo inicial a etiqueta abierta para evaluar la eficacia, seguridad y la famacocinética de inyecciones subcutáneas a dosis diaria de r-metHuIL-1era (Anakinra) en artritis reumatoidea juvenil de evolución poliarticular. Esta investigación fue aprobada por el CEC-HNN el 08 de junio del 2000. Inició el 25 de octubre del 2000 y finalizó el 16 de diciembre del 2003. Enroló trece (13) pacientes, de los cuales nueve (9) finalizaron. 45 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Estudio compañero para evaluar la seguridad a largo plazo de inyecciones subcutáneas a dosis única diaria de r-metHuIL-1era (Anakinra) en artritis reumatoidea de evolución poliarticular. Fue aprobado por el CEC-HNN el 08 de junio del 2000. Inició el 07 de febrero del 2001 y finalizó el 10 de febrero del 2004. Enroló nueve participantes (9), todos finalizaron el estudio. Estudio compasionario de extensión de uso a largo plazo de inyecciones subcutáneas a dosis única diaria de r-metHuIL-1era (Anakinra) en artritis reumatoidea juvenil de evolución poliarticular. Diseño del estudio: la primera fase corresponde a un estudio aleatorio, ciego, con un periodo inicial a etiqueta abierta. La segunda fase se trata de un estudio compañero. Ambos son multicéntricos (40 centros a nivel mundial). En la fase compasionaria de extensión, el único centro fue el HNN. Esta fase compasionaria consiste en que, a solicitud de los investigadores y el CEC correspondiente, la compañía patrocinadora continúa supliendo, en forma gratuita, el medicamento a los participantes que respondieron favorablemente al producto experimental. Objeto de Estudio: r-methulL-1era (anakinra). Este medicamento fue registrado como producto experimental bajo el número BB-IND (Biological Blood-Investigational New Drug) 3611 asignado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Este producto está comercializado en Estados Unidos desde el 14 de noviembre del 2001. Aún no se encuentra disponible en Costa Rica. Protocolo: Se encuentra en idioma español. Al evaluar este protocolo se comprobó lo siguiente: - Objetivos claramente establecidos. La monografía del producto está en los protocolos de los estudios abierto y compañero, que anteceden a este estudio. Justificación adecuada para involucrar seres humanos en el estudio. Explicación adecuada de la investigación. Descripción adecuada de las actividades que involucran seres humanos. Descripción detallada de la recolección de datos y métodos de registro. Justificación adecuada para el tamaño de la muestra. Número de participantes propuesto en Costa Rica: 12. El único centro participante en este estudio es el Hospital Nacional de Niños. Población de Estudio: Niños y adolescentes entre 2 años y 17 años de edad. Selección de Sujetos: - La naturaleza del estudio justifica el uso de la población propuesta. El protocolo contó con los procedimientos adecuados para identificar aquellos sujetos que pueden ser más susceptibles a los riesgos. Se consideraron las características psicológicas, fisiológicas y sociales especiales del grupo de sujetos, que pudo haberlos expuesto a un riesgo especial. Se tomó en cuenta la vulnerabilidad de los sujetos que pudiera ser relevante para evaluar el riesgo. 46 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) - Se justificó adecuadamente el uso de la población propuesta. La exclusión de los sujetos fue debidamente justificada. Por tratarse de un estudio abierto, no se requirió un plan de distribución al azar. Tampoco se utilizó placebo. Los parámetros de seguridad y eficacia fueron debidamente descritos. Los participantes en este estudio compasionario de extensión, nueve (9) en total, fueron únicamente aquellos que mejoraron con el uso de este medicamento durante la ejecución de los dos protocolos señalados anteriormente. Procedimientos: Ninguno de los procedimientos realizados durante las tres fases fue experimental. Los exámenes de laboratorio de las fases primera y segunda fueron realizados fuera de la Institución. Los procedimientos realizados durante la fase compasionaria fueron: - Hemograma. Química sanguínea. Examen general de orina. Prueba de embarazo. No se almacenó ningún tipo de fluido corporal. El protocolo documentó los valores normales para estos exámenes de laboratorio y demás procedimientos. Consideraciones sobre riesgo-beneficio: - Este estudio contempló los mecanismos necesarios para mantener la privacidad de los participantes. Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos previamente conocidos con fines diagnósticos o de tratamiento. Los riesgos fueron razonables en relación con los beneficios anticipados para el participante. Los riesgos fueron razonables en comparación con la importancia del conocimiento que pudo razonablemente ser esperado como resultado del estudio. Los riesgos y beneficios anticipados fueron debidamente identificados, evaluados y descritos. Los riesgos y beneficios de la investigación fueron evaluados en forma separada de aquellos producidos por las intervenciones terapéuticas de rutina. Monitorización de datos: - El estudio cuenta con una programación de las visitas de los participantes. Se describieron adecuadamente los procedimientos para la recolección de datos para cada uno de los participantes. El plan de monitoreo del estudio es adecuado y se toman las previsiones necesarias para la valoración continua del balance riesgo beneficio. 47 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) - - Los procedimientos para reportar y documentar los eventos adversos serios fueron debidamente descritos. Se contó con los procedimientos adecuados para identificar y llevar el registro del estado de cada uno de los participantes durante el estudio. Al tratarse de un estudio abierto, no fue necesario incluir los procedimientos para enmascarar y desenmascarar el producto experimental para limitar la ruptura del código innecesariamente. No se utilizó placebo. Privacidad y confidencialidad: - Este estudio contempló los mecanismos necesarios para mantener la privacidad de los participantes. Se obtuvo autorización o permiso para acceder a los registros médicos de los participantes. El protocolo contó con las previsiones necesarias para proteger la confidencialidad de los datos recolectados. Las declaraciones de confidencialidad dadas por los investigadores fueron adecuadas. Protectores adicionales: - - El protocolo describe los procedimientos para el reclutamiento de los participantes. Se tomaron medidas de protección adicionales con el fin de prevenir coerción o influencias y, de esta manera, garantizar los derechos y el bienestar de esta población vulnerable. Conflicto de interés: La coordinadora de la Unidad de Bioética e Investigación del HNN en ese entonces, participó como subinvestigadora en este estudio. Sin embargo, todas las actas de dicho comité evidencian que la coordinadora se retiró de todas las reuniones donde se discutieran asuntos relacionados con el mismo. La forma en que se manejó el potencial conflicto de interés estuvo acorde con la normativa vigente y con los estatutos internacionales aplicables. Consentimiento informado: Con respecto al proceso de consentimiento informado, se encontró que: - - - Las explicaciones propuestas por el estudio dieron una valoración precisa de los riesgos y de los beneficios anticipados para el participante; tanto la posibilidad como la improbabilidad de beneficio directo al participante fueron justa y claramente descritas. El lenguaje utilizado y la presentación de la información fueron dirigidos adecuadamente a la población del estudio. El tiempo y la forma de explicar y obtener el consentimiento no se puede determinar; lo que sí se documenta es que los consentimientos y asentimientos respectivos se obtuvieron antes de que las personas iniciaran la participación en el estudio. Se identificó claramente la persona autorizada para la obtención del consentimiento. Con respecto al documento de consentimiento informado (Anexo 43), se determinó que en el mismo constan: 48 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) - - Una declaración de que el estudio involucraba investigación. Una explicación de los propósitos de la investigación. No se detalla la duración esperada de la participación en la investigación, pues se trata de un estudio de extensión compasionario. Una descripción de los procedimientos a seguir. No hubo procedimientos experimentales. Una descripción de los riesgos y molestias razonables propias para el estudio. Una descripción de los beneficios para el participante o los razonablemente esperados para el estudio. Una declaración de los procedimientos alternativos existentes que puedan ser ventajosos para el participante. Una declaración de la extensión en la que la confidencialidad de los registros va a ser mantenida. Por tratarse de un estudio compasionario, se da una explicación de que no habrá compensación y de si habrá o no tratamiento médico disponible si ocurre una lesión, en qué consiste esta atención y dónde obtener información al respecto. Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas o inquietudes sobre la investigación. Una explicación sobre a quién contactar en caso de lesiones. Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas relacionadas con los derechos del participante. Una declaración de que la participación es voluntaria y que la negativa a participar no alterará la relación con la Institución. La mención de que el estudio puede provocar lesiones al embrión o al feto; y que, si la participante está embarazada o planea estarlo, no podrá participar en la investigación. Circunstancias anticipadas en las que el participante se puede retirar del estudio Una explicación de cualquier costo adicional para la persona que pudiera resultar de su participación en el estudio. Las consecuencias para el participante, si decide terminar su participación en el estudio y los procedimientos para dicho retiro. Una declaración de que los hallazgos relevantes durante el estudio serán comunicados al participante, cuando estos puedan influir en la decisión de continuar o no en el mismo. El número total de participantes en el estudio. El texto que hace referencia a la anuencia de participar en el estudio, así como los espacios para el nombre, la cédula, firma y fecha de cada una de las personas involucradas fueron adecuados. Los consentimientos informados fueron solicitados aproximadamente un mes antes de iniciar esta fase de extensión del protocolo, dado que todos los participantes estaban enrolados en el protocolo AIC 00037. Este estudio contó además con un formulario de asentimiento informado para los menores de edad mayores de 12 años. (Anexo 44) La constancia de cada uno de los nueve (9) consentimientos y asentimientos informados que se obtuvieron para este estudio se pueden observar en el formulario Revisión de Expedientes Clínicos. (Anexo 45) 49 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Documentos administrativos revisados: - - Currículo del investigador, subinvestigadores y coordinadores clínicos, todos en idioma español. Declaración jurada de la fuente de financiamiento. Declaración de conformidad y compromiso del investigador principal debidamente firmada. Manual del Investigador. No existen los formularios de Reporte de Casos, dado que se trata de un estudio de extensión compasionario. Todos los detalles se documentan en el expediente clínico del HNN de cada participante. Carta de recomendación de la Unidad de Bioética e Investigación del Hospital Nacional de Niños. Solicitud de aprobación. Comprobantes de pago por concepto de renovaciones. Al tratarse de un estudio compasionario, el único compromiso asumido por el patrocinador fue facilitar el producto estudiado de manera gratuita. Lo anterior a solicitud del investigador principal. Aprobaciones (Anexo 46): En el siguiente cuadro se observan las aprobaciones con que contó el estudio. Cuadro 20 Aprobaciones del ensayo clínico AIC 00038 2002 Aprobaciones Fecha Aprobación UBI-HNN (Hubo una aprobación transitoria con fecha 10/09/2002 en oficio UBIHNN-135-2002 suscrito por el Dr. Rafael Jiménez Bonilla) Ratificación Dirección Médica HNN Recomendación Ministerio de Salud Autorización Ministro de Salud Fecha de inicio (corresponde a la primera visita del primer participante) Fecha de finalización (corresponde a la última visita del último participante) 23/09/2002 23/09/2002 26/07/2000 31/07/2000 01/10/2002 Vigente Seguimiento de la investigación: Se comprobó que el investigador ha cumplido con los informes trimestrales respectivos, y por ser un estudio que todavía está en proceso, no se ha realizado el informe final. (Cuadro 22) 50 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Cuadro 21 Informes trimestrales presentados al UBI-HNN correspondientes al AIC 00038 Tipo de informe Fecha informe CEC que recibió informes Informes Trimestrales 30/09/2002 30/03/2003 30/06/2003 30/09/2003 30/12/2003 31/03/2004 14/10/2004 24/01/2005 15/04/2005 UBI-HNN Los participantes enrolados en este estudio son nueve (9); al día de la recopilación de la presente información, todos estaban incluidos en el estudio y no se han presentado eventos adversos serios. Administración de medicamentos: Se logró constatar que el estudio cuenta con un plan de distribución del medicamento, que especifica los procedimientos para su almacenamiento, preparación, dispensa y manejo. Se designó la farmacia de Neeman ICIC para llevar a cabo estas funciones; también, se definió el proceso de devolución de los medicamentos no utilizados en la investigación. Publicaciones (Anexo 47): No existe una publicación como resultado de esta investigación. Sin embargo, los resultados de los estudios que precedieron a esta extensión compasionaria fueron presentados en la Annual Conference of Rheumatology (ACR) del 2002 y en la European League Against Rheumatism (EULAR), celebrada en Lisboa, en el 2003. En ambas publicaciones se hace mención del Hospital Nacional de Niños y se protege adecuadamente la confidencialidad de los participantes. Pagos por revisión y renovaciones: Los estudios correspondientes a las dos primeras fases fueron aprobados durante la vigencia del primer reglamento, el cual no establecía pago por este concepto. En el caso del estudio compasionario, por su naturaleza, no procede el pago por concepto de revisión. Por otro lado, el monto correspondiente a cada renovación (US$100,00) es cancelado anualmente por Neeman ICIC. Por este concepto, se le ha pagado a la CCSS un total de trescientos dólares estadounidenses (US$300,00), como se detalla en el cuadro que se presenta a continuación. 51 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Cuadro 22 Monto cancelado a la CCSS por renovaciones para la AIC 00038, 2002-2005 (montos en colones) 1 Monto1 Lugar depósito Fecha Depósito Número de comprobante HNN 27/08/2002 047778 36.494,00 HNN 18/09/2003 0231 40.644,00 HNN 25/01/2005 0139394 46.203,00 TOTAL Según el tipo de cambio del dólar en la fecha del depósito. 123.341,00 Otros beneficios obtenidos por la CCSS: Ofrecer a los participantes en este estudio un tratamiento eficaz para controlar su enfermedad y reducción del costo por concepto de exámenes de laboratorio, correspondientes a las dos primeras fases. Documento de Percepción del Investigador (Anexo 48): Se resumen los puntos relevantes que el investigador registró en este documento: - - Importancia social, científica o clínica del estudio: suministrar, hasta los 18 años de edad, un tratamiento efectivo a pacientes que participaron de un proyecto de investigación científica. Permite valorar la seguridad a largo plazo. Necesidad a la que responde: el manejo oportuno del paciente con enfermedad crónica articular y la prevención del riesgo de minusvalía. Beneficios que obtuvieron los participantes: conservar la mejoría en la calidad de vida. Beneficios que obtuvo la CCSS: atención óptima del paciente con artritis crónica. Aporte al conocimiento científico: está en proceso una publicación. 52 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Número Asignado: AIC 00052 Título: Estudio de la eficacia y seguridad, abierto, de la suspensión oral de cefdinir 25 mg/kg/día en pacientes pediátricos con otitis media aguda. Fase: II-III. Patrocinador: Laboratorios Abott. Investigador Principal: Dr. Adriano Arguedas Mohs. Centro Asistencial CCSS: Hospital Nacional de Niños. Estado del estudio: Finalizado. Esta investigación fue evaluada por el equipo investigador del CENDEISSS, los días 26 y 27 de mayo del 2005, durante los cuales se procedió a la revisión del protocolo, los documentos fuente del investigador y los formularios de reporte de casos. Toda la información fue brindada por el Dr. Arguedas Mohs, quien estuvo presente durante la revisión. Esta investigación cumple con la definición de ensayo clínico establecida en el segundo reglamento para las investigaciones clínicas dentro de la CCSS, el cual era el reglamento vigente para este periodo. Fue aprobada por la Unidad de Bioética e Investigación del HNN, y que le asignó el número 013-2002. Diseño del estudio: Multicéntrico, abierto, no comparativo. Objeto de Estudio: Cefdinir suspensión oral 25 mg/kg/día. Este producto fue registrado como producto experimental bajo el número IND 34,738, asignado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos y el cual no estaba registrado aún para su comercialización en Costa Rica. No obstante, este producto está comercializado en Estados Unidos, bajo el nombre de Omnicef®, desde el año 1998, para el tratamiento de otitis media, a dosis inferiores a las utilizadas en esta investigación. Protocolo: Los documentos correspondientes a este protocolo, tanto los que posee el investigador como los que resguarda el comité ético científico del HNN, se encuentran en idioma español. Se reitera aquí que los estudios AIC 00001 y AIC 00052 corresponden a un mismo protocolo patrocinado por una sola compañía, pero realizados en centros diferentes por investigadores diferentes. Al evaluar este protocolo, se comprobó que cumple con lo siguiente: - Objetivos claramente establecidos. Monografía del producto. Justificación adecuada para involucrar seres humanos en el estudio. Explicación adecuada de la investigación. 53 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) - Descripción adecuada de las actividades que involucran seres humanos. Descripción detallada de la recolección de datos y métodos de registro. Justificación adecuada para el tamaño de la muestra. Número de participantes propuesto en este centro: 100. El estudio enroló más de 400 participantes en 26 centros a nivel mundial. (Anexo 24) Cuadro 23 Nombre del país y número de centros participantes en el estudio clínico AIC 00052, 2002 Nombre del país Número de centros por país Estados Unidos Panamá Guatemala Israel Chile República Dominicana Costa Rica 18 1 2 1 1 1 2 Población de Estudio: Niños de 6 meses a 4 años de edad. Selección de Sujetos: - La naturaleza del estudio justifica el uso de la población propuesta. El protocolo contó con los procedimientos adecuados para identificar aquellos sujetos que pueden ser más susceptibles a los riesgos. Se consideraron las características psicológicas, fisiológicas y sociales especiales del grupo de sujetos, que pudieron haberlos expuesto a un riesgo especial. Se tomó en cuenta la vulnerabilidad de los sujetos que pudiera ser relevante para evaluar el riesgo. Se justificó adecuadamente el uso de la población propuesta. La exclusión de los sujetos fue debidamente justificada. Por tratarse de un estudio abierto, no fue necesario un plan de distribución de los participantes. Tampoco se utilizó placebo. Los parámetros de seguridad y eficacia fueron debidamente descritos. Procedimientos: Ninguno de los procedimientos realizados durante este estudio es experimental. Los procedimientos realizados fueron: - Timpanocentesis. Otoscopia neumática. Hemograma. Pruebas de función hepática. Examen general de orina. Cultivo de nasofaringe y orofaringe. El protocolo documentó los valores normales para estos exámenes de laboratorio y demás procedimientos. 54 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Consideraciones sobre riesgo-beneficio: - Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos consistentes con el diseño de estudio y que no expusieron al sujeto a un riesgo innecesario. Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos previamente conocidos con fines diagnósticos o de tratamiento. Los riesgos fueron razonables en relación con los beneficios anticipados para el participante. Los riesgos fueron razonables en comparación con la importancia del conocimiento que pudo razonablemente ser esperado como resultado del estudio. Los riesgos y beneficios anticipados fueron debidamente identificados, evaluados y descritos. Los riesgos y beneficios de la investigación fueron evaluados en forma separada de aquellos producidos por las intervenciones terapéuticas de rutina. Monitorización de datos: - El estudio contó con una programación de las visitas de los participantes. Se describieron adecuadamente los procedimientos para la recolección de datos para cada uno de los participantes. El plan de monitoreo del estudio fue adecuado y se tomaron las previsiones necesarias para la valoración continua del balance riesgo beneficio. Los procedimientos para reportar y documentar los eventos adversos serios fueron debidamente descritos. Se contó con los procedimientos adecuados para identificar y llevar el registro del estado de cada uno de los participantes durante el estudio. En este caso, por tratarse de un estudio abierto, no se utilizó ciego, por lo que no fue necesario contar con la descripción de los procedimientos para enmascarar y desenmascarar el producto experimental para limitar la ruptura del código innecesariamente, Privacidad y confidencialidad: - Este estudio contempló los mecanismos necesarios para mantener la privacidad de los participantes. Se obtuvo autorización o permiso para acceder a los registros médicos de los participantes. El protocolo contó con las previsiones necesarias para proteger la confidencialidad de los datos recolectados. Las declaraciones de confidencialidad dadas por los investigadores fueron adecuadas. Protectores adicionales: - - El protocolo describe los procedimientos para el reclutamiento de los participantes. Se tomaron medidas de protección adicionales con el fin de prevenir coerción o influencias y, de esta manera, garantizar los derechos y el bienestar de esta población vulnerable. No se identificó conflicto de interès potencial o real. 55 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Consentimiento informado: Con respecto al proceso de consentimiento informado, se encontró que: - - - Las explicaciones propuestas por el estudio dieron una valoración precisa de los riesgos y de los beneficios anticipados para el participante; tanto la posibilidad como la improbabilidad de beneficio directo al participante fue descrita justa y claramente. El lenguaje utilizado y la presentación de la información fueron dirigidos adecuadamente a la población del estudio. El tiempo y la forma de explicar y obtener el consentimiento no se pudo determinar; lo que sí se documenta es que todos los participantes dieron su consentimiento antes de que iniciaran en el estudio. Se identificó en forma clara la persona autorizada para la obtención del consentimiento. Con respecto al documento de consentimiento informado (Anexo 49), se determinó que en el mismo constan los siguientes aspectos: - - Una declaración de que el estudio involucraba investigación. Una explicación de los propósitos de la investigación. La duración esperada de la participación en el estudio (6 semanas). Una descripción de los procedimientos a seguir. No hubo procedimientos experimentales. Una descripción de los riesgos y molestias razonables propias del estudio. Una descripción de los beneficios para el participante o los razonablemente esperados para el estudio. Una declaración de los procedimientos alternativos existentes que puedan ser ventajosos para el participante. Una declaración de la extensión en la que la confidencialidad de los registros va a ser mantenida. Una explicación de si habrá compensación o no y de si habrá o no tratamiento médico disponible si ocurre una lesión, en qué consiste esta atención y dónde obtener información al respecto. Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas o inquietudes sobre la investigación. Una explicación sobre a quién contactar en caso de lesiones. Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas relacionadas con los derechos del participante. Una declaración de que la participación es voluntaria y que la negativa a participar no alterará la relación con la Institución. Circunstancias anticipadas en las que el participante se puede retirar del estudio. Una explicación de cualquier costo adicional para la persona que pudiera resultar de su participación en el estudio. Las consecuencias para el participante si decide terminar su participación en el estudio y los procedimientos para dicho retiro. Una declaración de que los hallazgos relevantes durante el estudio serán comunicados al participante, cuando estos puedan influir en la decisión de continuar o no en el mismo. El número total de participantes en el estudio. 56 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) - El texto que hace referencia a la anuencia de participar en el estudio, así como los espacios para el nombre, la cédula, firma y fecha de cada una de las personas involucradas fueron adecuados. En el 100% de los casos, se comprobó que el consentimiento informado fue obtenido previo inicio de la participación de la persona en el estudio, según consta en los consentimientos informados revisados. Además, aunque no es obligatorio, se adjuntó una copia de la cédula de identidad u otro documento de identificación del padre de familia o del representante legal que firmó el consentimiento. La constancia de los 100 consentimientos informados que se obtuvieron para este estudio se pueden observar en el formulario Revisión de Expedientes Clínicos (Anexo 50). Se debe mencionar que, de los cien (100) participantes, cincuenta y siete (57) fueron referidos por el HNN y cuarenta y tres (43) por centros privados. Documentos administrativos revisados: - Currículo del investigador, subinvestigadores y coordinadores clínicos. Declaración jurada de la fuente de financiamiento. Declaración de conformidad y compromiso del investigador principal debidamente firmada. Manual del Investigador. Formularios de reporte de casos. Carta de recomendación de la Unidad de Bioética e Investigación del Hospital Nacional de Niños. Carta de autorización para la publicación de un anuncio. Contrato. Póliza de protección para los investigadores. Carta de compromiso del investigador de cubrir costos por lesiones originadas por el estudio a los participantes. Póliza de indemnización para los participantes. Solicitud y aprobación de enmienda. Comprobantes de pago. Aprobaciones (Anexo 51): En el siguiente cuadro, se observan las aprobaciones con que contó en el estudio. Cuadro 24 Aprobaciones del ensayo clínico AIC 00052, 2002 Aprobaciones Fecha Aprobación UBI-HNN Ratificación Dirección Médica HNN Recomendación Ministerio de Salud Autorización Ministro de Salud Fecha de inicio (corresponde a la primera visita del primer participante) Fecha de finalización (corresponde a la última visita del último participante) 15/05/2002 21/05/2002 No aplica No aplica 03/07/2002 23/12/2002 57 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) La Unidad de Bioética e Investigación del Hospital Nacional de Niños cuenta con las actas de la sesión UBI-HNN 006-2002, en la que se aprobó el protocolo. El encargado del control y seguimiento de esta investigación a nivel privado, fue el CEC UCIMED, según consta en oficio sin número, de fecha 8 de abril del 2002, suscrito por el Dr. Javier Moya Rodríguez. Seguimiento de la investigación: Se comprobó que los CEC HNN y CEC UCIMED recibieron los informes trimestrales correspondientes, así como el informe final. El número de participantes enrolados en el estudio fue de 100, de los cuales ochenta y cinco (85) finalizaron. En este estudio se presentó un (1) evento adverso serio, no relacionado, en el participante 023091, el cual requirió ser hospitalizado en el Hospital Nacional de Niños, debido a un cuadro de bronquiolitis, otitis media y anemia. Se consideró no relacionado con el producto experimental. Este evento adverso fue reportado en su debido momento a la Unidad de Bioética e Investigación del Hospital Nacional de Niños y al CEC UCIMED. Administración de medicamentos: Se logró constatar que el estudio contó con un plan de distribución del medicamento que especificaba los procedimientos para el almacenamiento, preparación, dispensa y manejo. Se designó la farmacia del ICIC para llevar a cabo estas funciones. Además, se elaboró un plan escrito para la obtención, manejo, almacenaje y envío de las muestras o materiales de los participantes; también, se definió el proceso de devolución de los medicamentos no utilizados en la investigación. Publicaciones (Anexo 52): Los resultados de este estudio han sido recomendados para su publicación en el Pediatric Infectious Disease Journal, por parte de dos revisores independientes. Además, estos resultados fueron presentados en la conferencia “Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICCAC) 2004” y en el “14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID)”, realizado en la República Checa, en mayo del 2004. Revisiones y enmiendas: El estudio clínico cumplió con la cancelación por concepto de revisión del protocolo y por una (1) enmienda realizada durante el transcurso de la investigación, como se detalla en el Cuadro 25. 58 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Cuadro 25 Monto cancelado a la CCSS, por concepto de revisión y enmiendas para AIC 00052 (monto en US dólares) Concepto Lugar depósito Fecha depósito Número de comprobante Revisión HNN 18/03/2002 035237 900,00 Enmienda HNN 20/06/2002 047633 100,00 TOTAL Monto comprobante 1.000,00 Contrato: Se suscribió una carta de entendimiento entre Dr. Rodolfo Hernández Gómez, Director Médico del Hospital Nacional de Niños y el Dr. Guillermo Rodríguez Gómez, apoderado generalísimo sin límite de suma de Neeman ICIC. (Anexo 53) A continuación, en los cuadros 26, 27, 28 y 29, se desglosan los detalles de los montos estipulados en la carta de entendimiento y de los pagos realizados. El tipo de cambio del dólar aplicado fue ¢348,68. Cuadro 26 Montos estipulados en el convenio para AIC 00052, 2002-2003 (montos en colones) Número de participantes propuesto Costo estipulado por participante Subtotal a cancelar a la CCSS (50 x 9.006,00) 15% por recursos adicionales a los gastos Total estimado a cancelar a la CCSS 50 9.006,00 450.300,00 67.545,00 517.845,00 59 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Cuadro 27 Monto real a cancelar a la CCSS para AIC 00052, 2002 (montos en colones) Número real de participantes Costo estipulado por participante Subtotal a cancelar a la CCSS (57 x 9.006,00) 15% por recursos adicionales a los gastos Total real a cancelar a la CCSS 57 9.006,00 513.342,00 77.001,30 590.343,30 Cuadro 28 Comprobantes de pago y montos cancelados a la CCSS para AIC 00052, 2002-2005 (montos en colones) Lugar depósito Fecha Depósito Número de comprobante Monto comprobante (colones) HNN 05/08/2002 33845B 117.858,00 HNN 29/08/2002 99.726,00 HNN 22/07/2003 Cheque BAC San José 1355 0087-2103 199.452,00 HNN 24/05/2005 0140223 204.339,001 TOTAL 1 621.375,00 Estos montos incluyen el 15% de gastos adicionales detallados en el contrato. Cuadro 29 Monto a cancelar versus monto cancelado a la CCSS para AIC 00052, 2002 (montos en colones) Monto a cancelar a la CCSS Monto cancelado a la CCSS Diferencia 590.343,30 621.375,00 <31.031,70> 60 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) La diferencia entre el monto a cancelar y el efectivamente cancelado a la CCSS que se observa en el Cuadro 29, se debe a que el investigador pagó la suma correspondiente a sesenta (60) participantes, cuando el número real de estos, a nivel institucional, fue de cincuenta y siete (57). Póliza: Se documentó la existencia de una póliza suscrita por el patrocinador, que protege, tanto al investigador como a los participantes. El agente emisor fue Marsh USA Inc., Póliza Nº CSZ0301253, por un monto de US$4.055.000,00 (cuatro millones cincuenta y cinco mil dólares estadounidenses) y con un período de vigencia del 01 de enero del 2002 al 01 de enero del 2003. Esta póliza cubre tanto a los participantes del estudio AIC 00001 como a los participantes de esta investigación. (Anexo 31) Otros beneficios obtenidos por la CCSS: El tratamiento y seguimiento de los participantes referidos por el HNN fue asumido por el ICIC, con lo cual la CCSS disminuyó los costos por la atención de estos pacientes. Documento de Percepción del Investigador (Anexo 54): Se transcriben los puntos relevantes que el investigador registró en este documento: - - - - - Importancia social, científica o clínica del estudio: “Debido al número de otitis media por S. pneumoniae resistentes a la penicilina (en el mundo y en Costa Rica), es fundamental buscar nuevas alternativas terapéuticas para el tratamiento empírico de pacientes en los que se sospeche que puedan tener una bacteria resistente o para el tratamiento de aquellos pacientes que fallan al tratamiento de primera línea.” A qué necesidad responde: “El grupo de trabajo ha demostrado que el S. pneumoniae es el agente bacteriano que con mayor frecuencia se aísla del oído medio de niños costarricenses con otitis media. De la misma forma, se ha demostrado, a partir del año 1999, que el porcentaje de cepas de S. pneumoniae aisladas del oído medio de niños costarricenses se ha incrementado en forma considerable, en comparación con datos previos obtenidos durante los años 1992-1997. Debido a esto, es importante la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas.” Beneficios que obtuvieron los participantes: “Tratamiento y seguimiento por un grupo de especialistas altamente especializados en el manejo de pacientes con otitis media. A los pacientes también se les realizó un control hematológico y bioquímico y los resultados se discutieron con los pacientes. Se les dio tratamiento con Cefdinir, la cual es una de las recomendaciones terapéuticas para el tratamiento de estos pacientes por parte de la Academia Americana de Pediatría.” Beneficios que obtuvo la CCSS: “La posibilidad de participar en un estudio de investigación clínica con centros de reconocido prestigio. El ahorro para la CCSS, pues el 100% de los pacientes se atendieron fuera del HNN y por personal que no labora para la Institución. Además, tuvo ahorros en el tratamiento analgésico y antibiótico de estos pacientes, así como el procesamiento de las muestras de sangre, ya que todo esto fue provisto por el proyecto de investigación. También, la CCSS tuvo beneficio directo por medio de los pagos efectuados de acuerdo con la carta de entendimiento firmada entre la Institución y el Neeman ICIC.” Aporte al conocimiento científico: “Se demostró que cefdinir es seguro y bien tolerado a la dosis utilizada. La erradicación bacteriológica fue de un 75% y la respuesta clínica de los pacientes con S. pneumoniae sensible a penicilina fue buena, intermedia en los pacientes donde se aisló H. influenzae y poca en los pacientes con S. pneumoniae resistentes a penicilina.” 61 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Número Asignado: AIC 00080 Título: Eficacia y seguridad de 200 mcg una vez al día ó 200 mcg dos veces al día de furoato de mometasona aerosol nasal (MFNS) en comparación con amoxacilina y placebo como tratamiento primario en sujetos con rinosinusitis aguda. Fase: II. Patrocinador: Schering Plough Research Institute. Investigador Principal: Dr. Ted Anthony Mitchel Brumley. Centro Asistencial CCSS: Hospital Dr. Max Peralta. Estado del estudio: Finalizado. Esta investigación fue evaluada por el equipo investigador del CENDEISSS, el día 10 de junio del 2005, fecha en la que se procedió a la revisión del protocolo, de los documentos fuente del investigador y de los formularios de reporte de casos. El día 15 de junio del 2005, se realizó la revisión de los expedientes clínicos en el Hospital Dr. Max Peralta de Cartago. Toda la información fue proveída por el Dr. Mitchel Brumley, quien estuvo presente durante la revisión. Esta investigación cumple con la definición de ensayo clínico establecida en el tercer reglamento para las investigaciones clínicas dentro de la CCSS, el cual era el vigente al momento de su recomendación por parte del CEC. Fue aprobada por el CEC HMP, el cual no le asignó número de protocolo. Diseño del estudio: Multicéntrico, doble ciego, randomizado, con rangos de dosis, doble presentación, grupos paralelos, controlado con placebo y un antibiótico Objeto de Estudio: Furoato de mometasona. Este producto fue registrado como producto experimental bajo el número IND 35,932, asignado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos y el cual no estaba registrado aún para el tratamiento de rinosinusitis aguda. Protocolo: Los documentos correspondientes a este protocolo, tanto los que posee el investigador, como los que resguarda el comité ético-científico del HMP, se encuentran en idioma español, con excepción del informe final y las aprobaciones internacionales, que están en idioma inglés. Al evaluar este protocolo se comprobó que cumple con lo siguiente: - Objetivos claramente establecidos. Monografía del producto. Justificación adecuada para involucrar seres humanos en el estudio. Explicación adecuada de la investigación. Descripción adecuada de las actividades que involucran seres humanos. Descripción detallada de la recolección de datos y métodos de registro. No se encontró una justificación adecuada para el tamaño de la muestra. 62 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) - Número de participantes propuesto en este centro: 32. El estudio enroló más de 940 participantes en 75 centros a nivel mundial. No se encontró documentación sobre el nombre de los países donde se realizó la investigación. Población de Estudio: Mayores de 12 años de edad. Selección de Sujetos: - La naturaleza del estudio justifica el uso de la población propuesta. El protocolo contó con los procedimientos adecuados para identificar aquellos sujetos que pueden ser más susceptibles a los riesgos. Se consideraron las características psicológicas, fisiológicas y sociales especiales del grupo de sujetos, que pudieron haberlos expuesto a un riesgo especial. Se tomó en cuenta la vulnerabilidad de los sujetos que pudiera ser relevante para evaluar el riesgo. Se justificó adecuadamente el uso de la población propuesta. La exclusión de los sujetos fue debidamente justificada. Se contó con un plan de distribución al azar de los participantes. Se utilizó placebo en combinación con amoxicilina o con el medicamento en estudio. Los parámetros de seguridad y eficacia fueron debidamente descritos. Procedimientos: Ninguno de los procedimientos realizados durante este estudio es experimental. Los procedimientos realizados fueron: - Hemograma. Química sanguínea. Prueba de embarazo. IgE total. Prueba RAST. Electrocardiograma 12 derivaciones. Pico flujo nasal. Se documentaron en el protocolo los valores normales para estos exámenes de laboratorio y demás procedimientos. Consideraciones sobre riesgo-beneficio: - Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos consistentes con el diseño de estudio y que no expusieron al sujeto a un riesgo innecesario. Los riesgos fueron minimizados al utilizarse procedimientos previamente conocidos con fines diagnósticos o de tratamiento. Los riesgos fueron razonables en relación con los beneficios anticipados para el participante. Los riesgos fueron razonables en comparación con la importancia del conocimiento que pudo razonablemente ser esperado como resultado del estudio. Los riesgos y beneficios anticipados fueron debidamente identificados, evaluados y descritos. Los riesgos y beneficios de la investigación fueron evaluados en forma separada de aquellos producidos por las intervenciones terapéuticas de rutina. 63 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Monitorización de datos: - El estudio contó con una programación de las visitas de los participantes. Se describieron adecuadamente los procedimientos para la recolección de datos para cada uno de los participantes. El plan de monitoreo del estudio fue adecuado y se tomaron las previsiones necesarias para la valoración continua del balance riesgo- beneficio. Los procedimientos para reportar y documentar los eventos adversos serios fueron debidamente descritos. Se contó con los procedimientos adecuados para identificar y llevar el registro del estado de cada uno de los participantes durante el estudio. No se contó con la descripción de los procedimientos para enmascarar y desenmascarar el producto experimental. Privacidad y confidencialidad: - Este estudio contempló los mecanismos necesarios para mantener la privacidad de los participantes. Se obtuvo autorización o permiso para acceder a los registros médicos de los participantes. El protocolo contó con las previsiones necesarias para proteger la confidencialidad de los datos recolectados. Las declaraciones de confidencialidad dadas por los investigadores fueron adecuadas. Protectores adicionales: - - El protocolo describe los procedimientos para el reclutamiento de los participantes. Se tomaron medidas de protección adicionales con el fin de prevenir coerción o influencias y, de esta manera, garantizar los derechos y el bienestar de la población más vulnerable. No se identificó conflicto de interés potencial ni real. Consentimiento informado: Con respecto al proceso de consentimiento informado, se determinó que: - - - Las explicaciones propuestas por el estudio dieron una valoración precisa de los riesgos y de los beneficios anticipados para el participante; tanto la posibilidad como la improbabilidad de beneficio directo al participante fueron justa y claramente descritas. El lenguaje utilizado y la presentación de la información fueron dirigidos adecuadamente a la población del estudio. El tiempo y la forma de explicar y obtener el consentimiento no se pudo determinar; lo que sí se documenta es que todos los participantes dieron su consentimiento antes de que iniciaran en el estudio. No se identificó en forma clara la persona autorizada para la obtención del consentimiento. Con respecto al documento de consentimiento informado (Anexo 55), se comprobó que en el mismo constan: 64 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) - - - Una declaración de que el estudio involucraba investigación. Una explicación de los propósitos de la investigación. La duración esperada de la participación en el estudio (4 semanas). Una descripción de los procedimientos a seguir. No hubo procedimientos experimentales. Una descripción de los riesgos y molestias razonables propias del estudio. Una descripción de los beneficios para el participante o los razonablemente esperados para el estudio. Una declaración de los procedimientos alternativos existentes que puedan ser ventajosos para el participante. Una declaración de la extensión en la que la confidencialidad de los registros va a ser mantenida. Una explicación de si habrá compensación o no, y de si habrá o no tratamiento médico disponible si ocurre una lesión, en qué consiste esta atención y dónde obtener información al respecto. Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas o inquietudes sobre la investigación. Una explicación sobre a quién contactar en caso de lesiones. Una explicación sobre a quién contactar en caso de preguntas relacionadas con los derechos del participante. Una declaración de que la participación es voluntaria y que la negativa a participar no alterará la relación con la Institución. No se menciona si el estudio puede o no provocar lesiones al embrión o al feto; tampoco se dice que, si la participante está embarazada o planea estarlo, no podrá participar en la investigación. Circunstancias anticipadas en las que el participante se puede retirar del estudio. Una explicación de cualquier costo adicional para el participante que pudiera resultar de la participación del mismo en el estudio. Las consecuencias para el participante si este decide terminar su participación en el estudio y los procedimientos para dicho retiro. Una declaración de que los hallazgos relevantes durante el estudio serán comunicados al participante, cuando estos puedan influir en la decisión de continuar o no en el mismo. El número total de participantes en el estudio. El texto que hace referencia a la anuencia de participar en el estudio, así como los espacios para el nombre, la cédula, firma y fecha de cada una de las personas involucradas fueron adecuados. Aunque en el protocolo se establece como población de estudio personas mayores de 12 años, no se observó un documento de asentimiento para los menores de edad. Sin embargo, en este centro asistencial, todos los participantes fueron mayores de 18 años, con excepción de los casos 09202 y 09215, los cuales tenían 17 años y 9 meses y 17 años y 11 meses, respectivamente, al momento de ser enrolados en el estudio. En el 100% de los casos, se comprobó que el consentimiento informado fue obtenido previo inicio de la participación de la persona en el estudio. La constancia de los 29 consentimientos informados que se obtuvieron para este estudio, se pueden observar en el formulario Revisión de Expedientes Clínicos (Anexo 56). De los 29 65 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) consentimientos informados revisados, ninguno cuenta con el nombre, la cédula, ni la firma del testigo imparcial, aunque en el documento se prevé el espacio para dicha información. Documentos administrativos revisados: - Currículo del investigador, subinvestigadores y coordinadores clínicos. Declaración jurada de la fuente de financiamiento. Declaración de conformidad y compromiso del investigador principal debidamente firmada. Manual del Investigador. Formularios de reporte de casos. Carta de recomendación del Comité Ético Científico del Hospital Dr. Max Peralta. No se suscribió un contrato. Póliza de protección para los investigadores. Póliza de indemnización para los participantes No hubo carta de compromiso del investigador de cubrir costos por lesiones a los participantes originadas por el estudio. Solicitud y aprobación de enmienda. Aprobaciones (Anexo 57): En el siguiente cuadro, se observan las aprobaciones con que contó este estudio. Cuadro 30 Aprobaciones del ensayo clínico AIC 00080 2002-2003 Aprobaciones Aprobación CEC HMP Ratificación Dirección Médica HMP Aprobación CEC Internacional (CEC-UBA: Comité Ético Científico Universidad de Buenos Aires, Argentina) Fecha de inicio (fecha de primera visita del primer participante) Fecha de finalización (fecha de última visita del último participante) Fecha 13/02/2003 No hubo CEC-UBA 19/12/2002 27/03/2003 21/08/2003 El comité ético-científico del Hospital Dr. Max Peralta cuenta con las actas de la sesión del 13 de febrero del 2003, en la que se aprobó este protocolo. Este estudio fue sometido a revisión durante la vigencia del segundo reglamento y fue aprobado cuando estaba vigente el tercero. Este estudio no contó con la ratificación de la Dirección Médica del HMP. Seguimiento de la investigación: Se comprobó que el comité ético científico encargado recibió los informes trimestrales correspondientes, así como el informe final. El número de participantes enrolados fue veintinueve (29); todos finalizaron el estudio. No se presentaron eventos adversos serios. Se reportó una falla terapéutica. 66 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Administración de medicamentos: Se logró constatar que el estudio contó con un plan de distribución del medicamento que especificaba los procedimientos para el almacenamiento, preparación, dispensa y manejo del medicamento. Estos procedimientos fueron llevados a cabo por el equipo investigador. Además, se definió un plan escrito para la obtención, manejo, almacenaje y envío de las muestras o materiales de los participantes; asimismo, se describió el proceso de devolución de los medicamentos no utilizados en la investigación. Publicaciones: No hubo publicaciones relacionadas con el estudio. Contrato: Este estudio se llevó a cabo sin haberse suscrito un contrato con la CCSS. En oficio sin número, del 4 de julio del año 2005, el investigador principal aduce que el contrato no se realizó “[...] porque dicho contrato no fue solicitado por el Comité de Bioética de la Institución”. (Anexo 58) Al no existir un contrato que estipulara el presupuesto de gastos de operación del estudio en el HMP, no se puede establecer en el presente análisis, el monto que debió percibir la Institución. Pagos por revisión y enmiendas: No se efectuaron pagos por concepto de revisión ni por la enmienda realizada durante el transcurso del estudio. Por este rubro, la CCSS dejó de percibir el equivalente a mil dólares estadounidenses (US$1.000,00), desglosados así: novecientos dólares estadounidenses (US$900,00) por concepto de revisión y cien dólares estadounidenses (US$100,00) por concepto de una enmienda. Póliza (Anexo 59): Se documentó la existencia de una póliza suscrita por el patrocinador, que protege, tanto al investigador como a los participantes. El agente emisor fue Marsh USA Inc., Póliza N0. CSZ0301557, por un monto de US$5.000.000,00 (cinco millones de dólares estadounidenses) y con un período de vigencia del 01 de junio del 2002 al 01 de junio del 2003. En oficio sin número del 18 de julio del 2005, suscrito por el patrocinador, se indica que la compañía cuenta con esta póliza desde 1990, y que está vigente hasta la fecha de suscripción de dicha nota. (Anexo 60) Otros beneficios obtenidos por la CCSS: El CEC HMP recibió la donación por parte del investigador, de una computadora con el siguiente equipo: procesador Pentium 2.28, disco duro de 40 GB, memoria RAM 256, monitor de 15 pulgadas, módem, quemador CD, tarjeta de red, un mouse, parlantes y dos impresoras Hewlett Packard 3550. Este equipo fue valorado en ochocientos treinta dólares estadounidenses (US$830). (Anexo 61) Adicionalmente, el ahorro en los medicamentos institucionales que se utilizan para el tratamiento de esta patología. Documento de Percepción del Investigador (Anexo 62): Se transcriben los puntos relevantes que el investigador registró en este documento. - - Importancia social, científica o clínica del estudio: “Los antibióticos son considerados como de primera elección en el tratamiento de la rinosinusitis aguda, sin embargo esta enfermedad es de naturaleza inflamatoria y en más del 90% de los casos es de etiología viral y no requiere utilización de antibióticos.” A qué necesidad responde: “A comparar el uso de FMNS como terapia primaria de la rinosinusistis aguda. Así como a la reducción del uso indiscrimado de antibióticos.” 67 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) - - Beneficios que obtuvieron los participantes: “Exámenes de laboratorio de rutina y gabinete, RAST para alergias, enviados a laboratorios especiaizados fuera del país. Uso de inhalador nasal. Uso del pico flujo nasal. Además, de un alivio rápido de los signos y síntomas sin utilización de antibióticos.” Beneficios que obtuvo la CCSS: “Más de un 95% de resolución de la rinosinusitis, reducción del uso de antibióticos y por ende, de resistencia a estos.” Aporte al conocimiento científico: “En los casos de rinosinusitis aguda, usualmente viral, estas se pueden tratar con corticosteroides inhalados, los cuales dan un alivio rápido y eficaz, sin la necesidad de utilización de antibióticos.” 68 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) 7 CONCLUSIONES Durante el periodo octubre 2001 a julio 2004, se ejecutaron cinco (5) investigaciones clínicas con patrocinio externo en la CCSS. Al respecto, se formulan las siguientes conclusiones: 7.1 Cantidad y clasificación de las investigaciones identificadas 7.1.1 Información disponible en la Subárea de Investigación y Bioética del CENDEISSS sobre investigaciones clínicas con patrocinio externo. La información solicitada a los centros asistenciales por el Area de Desarrollo de Factor Humano del CENDEISSS el 13 de agosto del 2002, sobre las investigaciones en seres humanos realizadas durante el periodo 1998-2002 consistió en: - Título (nombre) de la investigación. Nombre del investigador principal. Nombre del patrocinador. Fecha de presentación del protocolo a la autoridad correspondiente. Fecha de finalización de la investigación. Copia de la recomendación ético-científica. Nombre de los miembros del comité ético-científico que recomendó la investigación. Sin embargo, la información enviada por los centros asistenciales a la Subárea de Investigación y Bioética del CENDEISSS, con la cual se elaboró el informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04, consistió en: - Nombre del investigador principal. Nombre de la investigación. Centro asistencial donde se realizó la investigación. Fecha de inicio y finalización del estudio. Nombre del patrocinador. Estos datos, así como la documentación disponible en los archivos de la Subárea, no permiten determinar el cumplimiento de la normativa vigente ni el respeto de los principios éticos de la investigación con seres humanos. El presente estudio comprobó que la información recopilada sobre investigaciones clínicas realizadas dentro de los servicios asistenciales de la CCSS por la Subárea de Investigación y Bioética del CENDEISSS, con base en la cual se elaboró el informe “Investigaciones Clínicas en la CCSS” (oficio CENDEISSS-SAIB-230-08-04, de fecha 06 de setiembre del 2004), es incompleta e imprecisa en el 100% de los casos. Además, se puede confirmar la ausencia de un sistema de información que permitiera el registro y seguimiento adecuado de las investigaciones por parte de la Subárea durante el periodo de estudio. Se demostró que, para realizar un análisis exhaustivo de las investigaciones clínicas en los servicios asistenciales de la CCSS, que permita establecer conclusiones válidas sobre el cumplimiento de la normativa vigente y el respeto de los principios éticos fundamentales, se requiere de una búsqueda activa de la información. 69 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) En el informe antes citado, se emiten conclusiones que, de acuerdo con el presente análisis, no disponen de la información que las fundamente. 7.1.2 Investigaciones identificadas para el periodo 1998 a 2004 Se encontraron discrepancias entre el número y la clasificación de las investigaciones reportadas en el informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04 y el número y la clasificación de las detectadas en el presente análisis. Dicho informe hace referencia a ochenta y cuatro (84) investigaciones clínicas con patrocinio externo dentro de los servicios asistenciales de la CCSS realizadas durante el periodo 19982004. Sin embargo, el presente análisis identificó que de estos ochenta y cuatro (84) estudios, solo cincuenta y uno (51) corresponden a la definición de ensayo clínico con patrocinio externo, tres (3) son estudios clínicos colaborativos, en los cuales no media objetivo de comercialización del producto ni pago a los investigadores, y treinta (30) son estudios observacionales, en los cuales los participantes no son sometidos a ninguna intervención. Además, el presente análisis identificó dieciocho (18) investigaciones clínicas con patrocinio externo que no fueron reportadas por los comités ético-científicos locales ni mencionadas en el informe supracitado. Por lo tanto, el total de investigaciones clínicas con patrocinio externo en el periodo 1998-2004 es de sesenta y nueve (69), las cuales corresponden a cincuenta y una (51) citadas en el informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04, más dieciocho (18) encontradas durante la fase de recolección de datos del presente estudio. Estas investigaciones fueron identificadas en los hospitales México, Dr. Rafael A. Calderón Guardia, San Juan de Dios, Nacional de Niños, Nacional Psiquiátrico y Dr. Max Peralta. La distribución de estos sesenta y nueve estudios, según el año en el que se emitió la resolución del CEC respectivo, es la siguiente: - Antes de 1998 1 - 1998 5 - 1999 13 - 2000 28 - 2001 6 - 2002 9 - 2003 3 - 2004 4 Estos datos revelan un descenso del 71% en el número de investigaciones clínicas con patrocinio externo en la CCSS, a partir del año 2003, con respecto al trienio 2000-2002. El promedio de investigaciones por año durante el periodo 2000-2002 fue de catorce (14), en contraste con el periodo 2003-2004, donde el promedio por año fue de cuatro (4) estudios. De las sesenta y nueve (69) investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas durante el periodo 1998-2004, se determinó que cincuenta y dos (52) fueron coordinadas por una 70 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) organización de investigación por contrato (CRO) y diecisiete (17) directamente por el investigador principal. Todas han sido patrocinadas por compañías farmacéuticas. Por otra parte, del total de investigaciones mencionadas, cinco (5) fueron rechazadas, una (1) fue retirada por el investigador antes de obtener la recomendación del CEC, dieciséis (16) no se realizaron por razones propias del investigador, cuarenta y seis (46) finalizaron y una (1) se encuentra vigente. Esta última corresponde a un protocolo de extensión compasionario, o sea, un estudio donde el patrocinador responde al compromiso de proveer, de manera gratuita, el producto experimental a aquellos participantes en los que el medicamento ha sido eficaz. Este estudio se ejecuta en el Hospital Nacional de Niños. Los sesenta y nueve (69) ensayos clínicos identificados corresponden a las siguientes áreas temáticas: pediatría, treinta y tres (33); medicina interna, treinta y dos (32); cirugía, dos (2); psiquiatría, uno (1) y gineco-obstetricia uno (1). Con respecto al objeto de estudio, se encontró que, en sesenta y dos (62) investigaciones el producto experimental fue un medicamento, en cinco (5) fueron vacunas y en dos (2) fueron dispositivos. 7.1.3 Investigaciones identificadas para el periodo octubre 2001 a julio 2004 Con fundamento en lo solicitado por la CGR, en su informe DFOE-SA-6-2003, este análisis se centró en las investigaciones clínicas con patrocinio externo en los servicios asistenciales de la CCSS, identificadas durante el periodo octubre 2001, fecha de publicación del segundo reglamento en La Gaceta, a julio 2004. De las sesenta y nueve (69) investigaciones a las que hace referencia el apartado anterior, solo dieciocho (18) pertenecen al periodo octubre 2001 a julio 2004. Estos ensayos clínicos corresponden a estudios multicéntricos, que fueron tramitados, tanto en países desarrollados como no desarrollados. De estas dieciocho (18) investigaciones, seis (6) llegaron a implementarse. De las restantes doce (12) investigaciones, cuatro (4) fueron rechazadas y ocho (8) no se realizaron por razones propias del investigador o del patrocinador. De estas seis (6) investigaciones clínicas con patrocinio externo ejecutadas, cinco (5) se realizaron dentro de los centros asistenciales de la CCSS y una (1) a nivel privado. Esta última contó con la aprobación del comité ético-científico de la Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), acreditado por el CONIS; además, obtuvo la recomendación del comité éticocientífico del Hospital Nacional de Niños. Se concluye entonces, que en el periodo comprendido entre el 16 de octubre del 2001 y julio del 2004, se realizaron en los centros asistenciales de la CCSS cinco (5) investigaciones clínicas con patrocinio externo, en contraste con lo señalado en el informe CENDEISSS-SAIB-230-08-05, el cual hace referencia a ochenta y cuatro investigaciones de este tipo. 71 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Estas investigaciones fueron realizadas en el HNN, HSJD y HMP. En todos los casos se contó con el patrocinio de una compañía farmacéutica y el producto experimental fue un medicamento. Tres (3) de ellas utilizaron los servicios de una organización de investigación por contrato; en las otras dos (2) investigaciones fue el propio equipo investigador el encargado de coordinar directamente con el patrocinador. De estas cinco investigaciones, cuatro (4) finalizaron y una (1) se encuentra vigente, la cual corresponde al estudio de extensión compasionario (AIC 00038) que se menciona en el apartado 7.1.2. y que da cumplimiento al artículo 22 inciso c del reglamento vigente en ese momento. 7.2 Cumplimiento de la normativa 7.2.1 Expedientes de Salud Una vez revisados los expedientes de salud disponibles de los participantes en las cinco (5) investigaciones ejecutadas, se comprobó que en los mismos se dejó constancia de su participación, por medio de la anotación de la fecha en que la persona fue enrolada así como el tratamiento recibido. Además, se verificó la existencia en el expediente, de la copia de los consentimientos informados y los resultados de diagnóstico relevantes. El AIC 00052 no dejó constancia en el expediente clínico, de la participación de los pacientes; la función del centro asistencial consistió únicamente en la referencia de casos. 7.2.2 Investigadores Se documentó que el 100% de los estudios clínicos ejecutados contó con la participación de un funcionario del centro asistencial en el cual se realizó la investigación, y que en algunos casos se contrataron profesionales ajenos a la Institución para apoyar la realización de estas investigaciones. Todos los profesionales involucrados estaban incorporados al colegio profesional correspondiente. 7.2.3 Contrato En el presente análisis se halló que, de las cinco (5) investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas dentro de los servicios asistenciales de la CCSS entre octubre del 2001 y julio del 2004, tres (3) cumplieron con la firma de un contrato (AIC 00001, AIC 00030 y AIC 00052), una (1) no requirió contrato por tratarse de un estudio de extensión compasionario (AIC 00038) y una (1) no suscribió contrato (AIC 00080). Sobre el cumplimiento del segundo Reglamento, en sus artículos 45, 46 y 47, que hacen referencia a diversos aspectos del contrato, se observó que: • De los tres (3) contratos suscritos, dos (2) cumplen con lo establecido en el artículo 45 del segundo Reglamento para la Investigación Clínica en los Servicios Asistenciales de la CCSS, y uno (1) no fija los plazos en que deben efectuarse los pagos y, además, presenta un error en la suma del monto a cancelar por concepto de exámenes de laboratorio realizados en la Institución (AIC 00001). 72 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) • Dos (2) de los contratos fueron suscritos entre el Director del Centro Asistencial y el representante (apoderado generalísimo sin límite de suma) de la organización de investigaciones por contrato correspondiente y uno (1) entre la dirección del centro asistencial y el investigador principal. • Los tres (3) contratos cumplen con lo establecido en el artículo 46 del segundo Reglamento, el cual indica que será el patrocinador el responsable de cubrir el cien por ciento de los costos en que se incurra por motivo de la investigación. • En los tres (3) contratos se estipula el pago del quince por ciento por recursos adicionales, según lo establecido en el artículo 47. • No existe un nombre estandarizado para denominar el documento en el cual se establecen los términos contractuales del estudio a realizarse. Se habla indiferentemente de contrato, carta de entendimiento o convenio. • De los tres (3) contratos, solo el suscrito para el AIC 00001, por el presupuesto de gastos de operación del estudio en el establecimiento, requería eventualmente refrendo por parte de la Dirección Jurídica y de CGR; sin embargo, no se encontró evidencia de este. Sin embargo, estos refrendos no se exigían en el reglamento vigente a la fecha de suscripción del mismo. 7.2.4 Revisión, renovaciones y enmiendas Con respecto al artículo 48 del reglamento vigente, que norma lo relacionado con el pago por concepto de revisión, renovación y enmiendas, se determinó que: • De las cinco (5) investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas dentro de los servicios asistenciales de la CCSS durante el periodo de análisis, tres (3) (AIC 00001, AIC 00030 y AIC 00052) cancelaron los novecientos dólares estadounidenses (US$900); una (1) no requirió este pago, por tratarse de un estudio de extensión compasionario, y una (1) no canceló este monto. • Cuatro (4) estudios no requirieron pagar por concepto de renovación. La investigación AIC 00038 ha efectuado dicho pago, por tratarse de un estudio que se ha extendido por varios años. • Tres (3) de los estudios solicitaron enmiendas; dos (2) cumplieron con el pago respectivo (AIC 00001 y AIC 00052) y uno (1) no lo hizo (AIC 00080). A partir de la vigencia del tercer Reglamento, el 30 de enero del 2003 y hasta la fecha, solo se ha aprobado la realización de una (1) investigación clínica con patrocinio externo; sin embargo, esta investigación no se ejecutó debido a que el estudio finalizó a nivel mundial antes de la suscripción del contrato. 7.2.5 Póliza Con respecto a la póliza, el presente análisis encontró que: 73 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) • De las cinco (5) investigaciones clínicas realizadas en la CCSS, cuatro (4) suscribieron y mantuvieron vigente durante la realización del estudio, la póliza de protección para los participantes; por su naturaleza, solo el estudio de extensión compasionario no requiere dicha póliza. • Las cuatro (4) pólizas fueron emitidas por agentes internacionales. El estudio AIC 00030 contó, además, con una póliza de responsabilidad civil del Instituto Nacional de Seguros (INS). • El monto de cobertura de las pólizas internacionales fue en promedio de US$4.000.000,00 (cuatro millones de dólares estadounidenses) y el de la emitida por el INS fue de US$200.000,00 (doscientos mil dólares estadounidenses). Ni el Decreto Ejecutivo 27349-S, del 13 de octubre de 1998, vigente durante el periodo de aprobación de las investigaciones clínicas mencionadas, ni el artículo 10 del segundo Reglamento, establecen que la póliza debe ser suscrita por medio del INS. Es a partir de la publicación del Decreto Ejecutivo 31078-S en el diario oficial La Gaceta, el 27 de marzo del 2003, que este aspecto toma carácter obligatorio. Las pólizas internacionales fueron emitidas y suscritas fuera de Costa Rica. Dichas pólizas son suscritas por las compañías farmacéuticas para cubrir a todos los centros donde se esté realizando la investigación. A partir del 2003, el INS ofrece una póliza denominada Responsabilidad Civil Extracontractual y Subjetiva para Pruebas Médicas, para la cual se debe solicitar un addendum en el punto 29 de las condiciones generales, para cumplir con los requisitos establecidos en el Decreto Ejecutivo 31078-S, el cual en su artículo 11 inciso g iii, señala: “Compensación a las personas participantes que sufrieran lesiones que se demuestren son consecuencia de la investigación, para lo cual deberá aportar la póliza respectiva del Instituto Nacional de Seguros con una vigencia de al menos dos años después de finalizado el estudio.” 7.2.6 Eventos adversos Este estudio encontró que se reportaron dos (2) eventos adversos considerados serios, ninguno relacionado con el producto experimental, los cuales fueron debidamente notificados al CEC correspondiente, según lo establecido en el reglamento vigente. Estos eventos se resolvieron satisfactoriamente. Es importante aclarar que ni el Decreto Ejecutivo ni el reglamento vigentes durante este periodo, establecen el reporte obligatorio de eventos adversos a la Subárea. Estos hallazgos impugnan la conclusión Nº 8 del informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04 de la Subárea, que afirma: “Las investigaciones clínicas mencionadas en este informe no reportaron a la Subárea de Investigación y Bioética casos de reacción adversa en los pacientes, lo cual genera dudas, ya que en investigaciones de este tipo, la probabilidad de dichas reacciones es alta. La normativa de investigación señala que el responsable de la investigación debe asumir el costo de la atención médica cuando se presenten reacciones adversas en los pacientes participantes en la investigación.” Por determinarse que los eventos adversos serios presentados fueron no relacionados con el producto experimental, no correspondió al patrocinador cubrir los costos de la atención médica que estos pacientes requirieron. 74 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) 7.2.7 Informes Los investigadores principales presentaron al comité ético científico correspondiente, los informes trimestrales respectivos, así como el informe final de su investigación. Sin embargo, se evidenció que la presentación del informe final fue posterior a los 30 días hábiles siguientes al cierre del estudio, plazo establecido, para este efecto, en la normativa de la CCSS. 7.2.8 Publicaciones De las cinco (5) investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas durante este periodo, se reporta la presentación de los resultados de tres (3) estudios: AIC 00001 y AIC 00052 en el “14º European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID)”, en mayo del 2004, y el AIC 00038, en la Annual Conference of Rheumatology (ACR) del año 2002 y en la conferencia de la European League Against Rheumatism (EULAR), celebrada en Lisboa, en el 2003. En la presentación de los resultados de los tres (3) estudios, se demostró la eficacia y seguridad del producto experimental, se hizo mención del Hospital Nacional de Niños y se protegió la identidad de los participantes. De acuerdo con la información suministrada por los investigadores, la publicación de los resultados de cuatro (4) ensayos clínicos se encuentra en proceso de elaboración (AIC 00001 AIC 00030 , AIC 00038 y AIC 00052). 7.2.9 Comités ético-científicos Los cinco (5) estudios clínicos con patrocinio externo realizados dentro de los servicios asistenciales de la CCSS, durante el periodo octubre 2001 a julio 2004, fueron recomendados por un comité ético científico y cuatro (4) de ellos fueron ratificados por la Dirección Médica del centro donde se realizaron. Estas aprobaciones se encuentran debidamente justificadas en las actas del comité correspondiente. De los cinco (5) ensayos clínicos realizados durante el periodo de estudio, tres (3) fueron evaluados y recomendados por el CEC del HNN, uno (1) por el CEC HCG y uno (1) por el CEC HMP. Solamente el CEC del HNN contaba con los recursos apropiados para su buen funcionamiento (espacio físico, tiempo, equipo de cómputo, archivadores, apoyo secretarial). A su vez, se documentó que en ninguno de estos estudios hubo conflicto de interés, ya que se comprobó que los miembros de los comités que recomendaron estas investigaciones no tenían ningún nexo con los investigadores, más que las relaciones propias del quehacer hospitalario. En el caso de la investigación AIC 00038, en el que la coordinadora del Comité Etico Científico del HNN, participó como subinvestigadora del estudio, las actas de dicho comité evidencian que la coordinadora se retiró de todas las reuniones donde se discutieron asuntos relacionados con el estudio. Se encuentra que la forma en que se previno el conflicto de interés fue acorde con el artículo 40 del reglamento vigente en ese momento (segundo reglamento) y con los estatutos internacionales aplicables. 75 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) 7.3 Principios éticos Dentro de este análisis, se evaluaron los principios éticos fundamentales de autonomía, beneficencia y justicia, que debe respetar toda investigación biomédica. Con el fin de comprobar el respeto del principio de autonomía, se revisó la totalidad de los consentimientos informados de los participantes en estas investigaciones: 206 documentos. El consentimiento informado de cada uno de los participantes se obtuvo previo al inicio del estudio. El estudio AIC 00038 utilizó, además, el formulario de asentimiento informado debidamente aprobado por el comité ético científico en los niños mayores de 12 años. En todos los casos, los elementos generales que debe tener un consentimiento informado, según las diversas regulaciones internacionales, estuvieron presentes. Por tratarse de un análisis retrospectivo, no es posible determinar si el tiempo y la forma de explicar el consentimiento fueron apropiados para que el participante tomara una decisión adecuada. La evaluación del principio de beneficencia demostró la existencia, en el cien por ciento de los casos, de un diseño científico válido de la investigación,de los parámetros de seguridad y eficacia, de la descripción de los procedimientos a seguir, así como de los mecanismos para mantener una revisión constante de la relación riesgo-beneficio. Cada estudio documentó, tanto en el protocolo como en el consentimiento informado, los riesgos que involucraba, así como los beneficios que se podrían obtener. El principio de justicia para efectos de análisis de investigaciones clínicas corresponde a justicia distributiva. Los cinco (5) ensayos clínicos en cuestión contaron con criterios de inclusión y exclusión debidamente descritos y justificados. Se comprobó que dichos estudios cumplieron con exactitud los criterios de selección y quedó debidamente justificada la exclusión de aquellos participantes que no calificaban. Se valoró si estos estudios incluyeron la participación de poblaciones vulnerables, y se constató que los estudios AIC 00001, AIC 00038 y AIC 00052 enrolaron menores de edad, con la debida autorización de los padres de familia o del respectivo representante legal. En los casos requeridos (AIC 00030 y AIC 00080) se contó con un plan de distribución al azar de los participantes. Del total de 321 personas evaluadas para determinar si cumplían con los requisitos para ser incluidos en estas investigaciones, se enroló el 64% (206 participantes). Lo anterior evidencia la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión. Se verificó que la documentación (documentos fuente, formularios de reporte de casos, consentimientos informados, asentimientos informados y asuntos regulatorios) correspondiente a estos cinco (5) estudios clínicos se encuentra resguardada según dicta el artículo 18 del segundo reglamento, y además, siguiendo las recomendaciones de las Guías de Buena Práctica Clínica de la Conferencia Internacional de Armonización de Requerimientos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos de Uso Humano (GCP-ICH). Con base en lo anterior, se puede afirmar que los cinco (5) estudios clínicos realizados en la Institución, respetaron los principios éticos fundamentales de la investigación. 76 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) 7.4 Beneficios Las principales conclusiones sobre los beneficios de estos estudios se registraron en el formulario de “Percepción del Investigador”, utilizado específicamente para este análisis. Entre estas conclusiones se destacan: eficacia del producto experimental con bajo riesgo, nuevos y mejores métodos de tratamiento al alcance de la población de diferentes niveles socioeconómicos, nuevas opciones de tratamiento para patologías frecuentes donde el arsenal terapéutico es muy limitado. Además, la CCSS disminuyó costos por concepto de procedimientos diagnósticos y terapéuticos que fueron realizados fuera de la Institución, que con los instrumentos actuales no pudieron ser cuantificados. También, las publicaciones de dichos estudios hacen mención de la eficacia y seguridad de los productos experimentales. Estas investigaciones surgen como una alternativa de tratamiento para síntomas o patologías frecuentes dentro de la población costarricense (otitis media aguda recurrente, dolor postoperatorio, rinosinusitis aguda) o, incluso, como única opción para mejorar la calidad de vida de los participantes (artritis reumatoidea juvenil). 7.5 Aspectos económicos Se documentó que la CCSS percibió por concepto de revisión, renovación y enmiendas de las dieciocho (18) investigaciones clínicas con patrocinio externo que se sometieron a revisión por parte de un comité ético-científico durante el periodo octubre 2001–julio 2004, un total de trece mil doscientos dólares estadounidenses (US$13.200,00). No se encontró evidencia del pago a la CCSS de dos mil novecientos dólares estadounidenses (US$2.900,00). Por concepto de costos estipulados en los tres (3) contratos suscritos correspondientes a ensayos clínicos con patrocinio externo, se canceló a la Institución un total de nueve millones ochocientos diecisiete mil ochocientos veintiún colones con cincuenta y cinco céntimos (¢9.817.821,55), incluyendo el 15% del presupuesto del estudio en el establecimiento, por recursos adicionales. Este monto no incluye los gastos en que incurrió la Institución por motivo de la investigación AIC 00080, ya que al no existir contrato, no se pueden estimar los costos relacionados con este estudio. Por la evaluación, y realización de estos estudios ingresaron a la CCSS, a través de caja única, la suma de ¢14.420.397,55. Existe un monto de ¢1.011.172,00 que no ha sido cancelado a la institución. Se encontraron algunas debilidades administrativas de la Institución, en relación con los aspectos económicos de las investigaciones; entre ellas: • No se dispone de mecanismos adecuados que permitan identificar el número de personas que son reclutadas por los estudios, por lo que la cancelación de los montos establecidos en los contratos depende de la buena voluntad de los investigadores. 77 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) • Las cajas recaudadoras no están bien informadas de la cuenta a la que se deben acreditar los dineros por concepto de revisiones, renovaciones y enmiendas de los estudios, y por ello, en algunos casos, se dificulta el pago respectivo. • No existe una estructura administrativa que permita llevar un control adecuado de las fechas a cancelar a la CCSS, lo que conlleva a que se realicen pagos tardíos; por ejemplo, algunas investigaciones hicieron el depósito durante el año 2005, cuando les correspondía haberlo hecho dos años atrás. 7.6 Investigación no terapéutica en menores e incapaces Este análisis no encontró evidencia de la realización de investigaciones con fines no terapéuticos en menores e incapaces durante el periodo 1998 -2004, lo cual verifica el acatamiento de la prohibición acordada por la Junta Directiva de la CCSS en sesión Nº 7456 del 3 de julio del 2000, con respecto a la autorización de este tipo de investigaciones. 7.7 Cumplimiento de Constitucional los requisitos mínimos perfilados por la Sala Debido a que cuatro (4) de los cinco (5) estudios realizados en la Institución finalizaron antes del inicio del presente análisis, no se logró determinar el cumplimiento de la observancia de los siguientes requisitos mínimos que deben cumplir las investigaciones clínicas de interés meramente privado, perfilados por la Sala Constitucional (Voto 4883-98 del 8 de julio de 1998) y retomados por la Dirección Jurídica de la Institución (oficio DJ-2115-2000 del 3 de agosto del 2000): que se trate del aprovechamiento de la capacidad ociosa de la Institución, que se realice fuera del horario del servicio normal, y que no se afecte la atención de los asegurados. Con respecto a la disposición relacionada con la adecuada remuneración por la prestación de los servicios, por el uso de las instalaciones y de los equipos, se encontró que tres (3) de las cinco (5) investigaciones clínicas de interés privado realizadas suscribieron un contrato, en el cual se estipuló el pago por los costos operacionales del estudio en el centro asistencial, más el 15% de dichos costos, por recursos adicionales. Un estudio (AIC 00080) no suscribió contrato ni realizó pago alguno. El otro (AIC 00038), por tratarse de un estudio de extensión compasionario, no requirió la suscripción de un contrato. 7.8 Información del CONIS A pesar de las solicitudes realizadas por la Subárea de Investigación y Bioética del CENDEISSS, así como por parte del equipo a cargo de este análisis, al Consejo Nacional de Investigación en Salud (CONIS), con el objeto de obtener información sobre las investigaciones clínicas reportadas a ese órgano durante el periodo de estudio, no fue posible disponer de la misma, de manera completa. Por este motivo, no se cotejó dicha información con la recopilada en el presente trabajo. 78 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) 7.9 Otros aspectos A continuación se incluyen dos conclusiones, las cuales no corresponden a los objetivos originalmente planteados en este estudio; sin embargo, reflejan situaciones que por su importancia merecen especial atención. 8 • La mayoría de los profesionales en ciencias de la salud no cuentan con el conocimiento ni la experiencia en la elaboración y desarrollo de protocolos de investigación. Algunos investigadores han desarrollado conocimiento y experiencia en investigación clínica fundamentalmente por su participación en estudios patrocinados por terceros. • La creación de diferentes estructuras organizacionales para la evaluación de protocolos de estudio dentro de la Institución, establecidas por cada uno de los tres reglamentos que han normado la investigación en la CCSS, así como el corto periodo de vigencia de estos reglamentos, creó confusión entre los profesionales de la salud, llegando en algunos casos a producir la desarticulación o interrupción de las funciones de los CEC. RECOMENDACIONES Con base en el análisis y las conclusiones anteriores, se emiten las siguientes recomendaciones, con el fin de que cada una de ellas sea valorada por las autoridades de la Institución y se determine su implementación. • Informar a quien corresponda sobre el número real de investigaciones clínicas con patrocinio externo que se realizaron en los servicios asistenciales de la Institución durante el periodo 2001-2004, a saber cinco (5), así como aquellas que se encuentran vigentes, a saber una (1) con el objeto de que las decisiones sobre esta materia, se tomen con base en información precisa y confiable. • Para futuros estudios de investigación clínica con patrocinio de terceros, implementar la guía para la confección del contrato, elaborada por el CENDEISSS en conjunto con la Dirección Jurídica de la Institución, cuyo objeto es uniformar las condiciones contractuales. (Anexo 63) • Definir los montos para las pólizas emitidas por el INS según sea el nivel riesgo establecido para cada protocolo por el CECI-CCSS y el número de participantes. • Establecer restricciones para la realización de investigaciones en la Institución a los investigadores que reiteradamente no publiquen los resultados de sus estudios. • Crear, dentro de la página web del CENDEISSS, en el vínculo Area de Bioética, una sección donde se publiquen los resultados de aquellas investigaciones realizadas en la Institución. • Definir e implementar mecanismos de control y seguimiento administrativos de las investigaciones que se realizan en la Institución, con énfasis en los ensayos clínicos, que permitan determinar el número de los participantes incluidos en cada estudio y que aseguren el pago correspondiente a la Institución por este concepto. 79 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) • Remitir a la Dirección Jurídica para la valoración respectiva, los casos AIC 00063 y AIC 00095, por haberse encontrado evidencia del pago por concepto de revisión del protocolo, asimismo, la AIC 00080 por el incumplimiento de las obligaciones económicas establecidas en el Reglamento, a fin a que se determine lo que en derecho corresponda. • Crear una cuenta contable de ingreso específica para el dinero proveniente de los pagos por concepto de revisión, renovación y enmiendas de las investigaciones con patrocinio externo, con el fin de conocer en forma ágil, los montos cancelados a la Institución por esta actividad. • Establecer mecanismos de difusión permanente de la normativa sobre investigaciones de la CCSS, que garanticen el conocimiento de la misma en los centros asistenciales de la Institución, fundamentalmente por parte de los titulares subordinados. • Otorgar a la estructura y normativa regulatoria sobre investigación, la vigencia necesaria que permita el conocimiento claro de las funciones y procedimientos que deben seguirse en este campo. • Promover la investigación de tipo autóctono en la Institución por medio de la creación de una cultura de investigación en los funcionarios de la CCSS, que permita desarrollar conocimiento para atender de la mejor manera los problemas de salud del país. • Fortalecer la relación del Comité Etico-Científico Institucional de la CCSS y el Area de Bioética del CENDEISSS con el Consejo Nacional de Investigación en Salud del Ministerio de Salud, con el objeto de que la comunicación entre estas instancias sea fluida y clara, de manera que se facilite el control y seguimiento de las investigaciones. 80 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) 9 BIBLIOGRAFÍA Asociación Médica Mundial. Declaración de Helsinki 1964 y subsecuentes. Guía de Recomendaciones para los médicos en Investigación biomédica que involucra seres humanos. [s.l.][s.f.] Beauchamp, Tom; Childress, James. Principles of Biomedical Ethics. USA. Oxford University Press.Fifth Edition, 2001. CCSS. Auditoría Interna. Área Auditoría Hospitales y Clínicas. Informe Nº AHC-125-R-2000 “Evaluación del cumplimiento de la normativa institucional e internacional sobre la investigación de seres humanos en los centros asistenciales de la Caja Costarricense de Seguro Social”. San José, 16 de junio del 2000 ________________ CENDEISSS. Informe CENDEISSS-SAIB-230-08-04 Clínicas en la CCSS”. San José, 06 de setiembre del 2004. “Investigaciones ________________ Reglamento para la Investigación en los Servicios Asistenciales de la CCSS. San José, Marzo de 1998. ________________ Reglamento para la Investigación Clínica en los Servicios Asistenciales de la Caja Costarricense de Seguro Social. San José, Enero 2003. ________________ Reglamento para la Investigación Clínica en los Servicios Asistenciales de la Caja Costarricense de Seguro Social. San José, Enero 2003. Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS). Pautas Éticas Internacionales para la Investigación Biomédica en Seres Humanos. Ginebra, Suiza. 2002. ________________ Pautas Internacionales para la Evaluación Ética de los Estudios Epidemiológicos. Ginebra, Suiza. 1991. Contraloría General de la República. Informe Nº FOE-SA-2/2001. San José, 14 de diciembre del 2001. ________________ Informe Nº FOE-SA-6/2003. San José, 17 de junio del 2003. Documentos varios. Disponibles en www.emea.eu.int. European Medicines Agency. 2005. Documentos varios. Disponibles en www.fda.gov. US Food and Drug Administration. 2005. Documentos varios. Disponibles en www.nci.gov. National Cancer Institute. 2005. Documentos varios. Disponibles en www.nih.gov. National Institute of Health. 2005. Documentos varios. Disponibles en www.ucla.edu. University of California Los Angeles. 2005. Documentos varios. Disponibles en www.usc.edu. University of Southern California. 2005. 81 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) Ezequiel, Emanuel. “¿Qué hace que la investigación sea ética?”. En: Pautas Éticas de Investigación en Sujetos Humanos: Nuevas Perspectivas. Chile. Programa Regional de Bioética OPS/OMS. Serie Publicaciones 2003, pp. 83-95. ICH Guidelines. Good Clinical Practice: Consolidated Guidance. USA. Federal Register. May 9th, 1997. Imprenta Nacional. La Gaceta Nº 198 (Decreto Ejecutivo Nº 27349-S). San José, 13 octubre de 1998 _______________ La Gaceta Nº 61 (Decreto Ejecutivo Nº 31078-S). San José, 27 de marzo del 2003 _______________ La Gaceta Nº 12. (Ley General de Salud). San José, Costa Rica. 18 de enero de 1974 OMS. Guías Operacionales para Comités de Ética que Evalúan Investigación Biomédica. Ginebra, 2000. The National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research. The Belmont Report: Ethical Principles and Guidelines for the Protection of the Human Subjects of Research. USA. April 18th,1979. The Nuremberg Code:[from Trials of War Criminals before the Nuremberg Military Tribunals under Control Council Law No. 10. Nuremberg, October 1946 – April 1949. Washington D.C.: U.S. G.P.O, 1949 – 1953.]. Tomado el 30 de abril del 2001. http://www.ushmm.org/research/doctors/Nuremberg_Code.htm UNESCO. Declaración Internacional sobre los Datos Genéticos Humanos. [s.l.]16 octubre del 2003. United States Code of Federal Regulations. Title 21 Part 50 Protection of Human Subjects. USA. April 1, 2005. U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 3.0. USA. June 10th, 2003. 82 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) 10 ANEXOS 1. Informe Nº AHC-125-R-2000 “Evaluación del cumplimiento de la normativa nacional e internacional sobre la investigación en seres humanos en la Caja Costarricense de Seguro Social”. 2. Informe Nº FOE-SA-2/2001. 3. Informe Nº FOE-SA-6/2003. 4. Oficio D-CENDEISSS-1116-02, del 13 de agosto del 2002. Asunto: Solicitud de información sobre investigaciones en seres humanos. 5. Oficio CENDEISSS-SABI-2020-03-03, del 31 de marzo del 2003. Asunto: Solicitud de información sobre investigaciones 6. Oficio SAIB-166-09-03, 17 de setiembre del 2003. Asunto: Información periódica de investigaciones clínicas. 7. Oficio SAIB-166-06-04, 17 de junio del 2004. Asunto: Solicitud de información. 8. Oficio CENDEISSS-SAIB-121-08-03, 01 de agosto del 2003. Asunto: Solicitud de información sobre protocolos. 9. Oficio CENDEISSS-SAIB-157-06-04, 14 de junio del 2004. Asunto: Investigación en seres humanos en los centros asistenciales de la CCSS. 10. Oficio CONIS-739-04, 03 de agosto del 2004. Asunto: Listado de investigaciones clínicas y epidemiológicas relacionadas con el genoma humano. 11. Oficio SAIB-230-08-04, 06 de setiembre del 2004. Asunto: Informe “Investigaciones Clínicas en la CCSS”. 12. Minuta de reunión realizada para el análisis del anteproyecto “Análisis de las investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas en los servicios asistenciales de la CCSS”. 13. Oficio DJ-2115-2000, del 03 de agosto del 2000. Asunto: Informe de Auditoría AHC-125R-2000. 14. Lista de asistencia a reunión para la presentación del proyecto “Análisis de las investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas en los servicios asistenciales de la CCSS”. 15. Formulario “Registro de las visitas al lugar de la investigación”. Proyecto “Análisis de las investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas en los servicios asistenciales de la CCSS”. 83 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) 16. Formulario “Criterios de Inclusión”. Proyecto “Análisis de las investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas en los servicios asistenciales de la CCSS”. 17. Formulario “Revisión de Protocolos”. Proyecto “Análisis de las investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas en los servicios asistenciales de la CCSS”. 18. Formulario “Percepción del Investigador Principal”. Proyecto “Análisis de las investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas en los servicios asistenciales de la CCSS”. 19. Formulario “Revisión de expedientes clínicos”. Proyecto “Análisis de las investigaciones clínicas con patrocinio externo realizadas en los servicios asistenciales de la CCSS”. 20. Common Terminology Criteria for Adverse Events. version 3.0 (CTCAE). 21. ONU: Lista de países desarrollados. 22. Lista de investigaciones analizadas según Nº AIC. 23. Lista de investigaciones analizadas según investigador principal, centro asistencial, diseño y estado. 24. Lista de países y número de centros participantes para AIC 00001. 25. Consentimiento informado AIC 00001 26. Formulario “Revisión de expedientes clínicos” para AIC 00001. 27. Aprobaciones para AIC 00001. 28. Correo electrónico sobre publicación de resultados para AIC 00001 y AIC 00052. 29. Copia contrato para AIC 00001. 30. Carta de justificación de la fecha del último pago para AIC 00001. 31. Copia póliza para AIC 00001 y AIC 00052. 32. Formulario “Percepción del investigador principal” para AIC 00001. 33. Lista de países y número de centros participantes para AIC 00030. 34. Consentimiento informado AIC 00030. 35. Formulario “Revisión de expedientes clínicos” para AIC 00030. 36. Aprobaciones para AIC 00030. 84 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) 37. Oficio 0047-CEC-2002, del 14 de julio del 2002. Asunto: Situación del CEC del Hospital San Juan de Dios. 38. Copia convenio para AIC 00030. 39. Copia póliza internacional para AIC 00030. 40. Copia póliza INS para AIC 00030. 41. Formulario “Percepción del investigador principal” para AIC 00030. 42. Oficio ICIC-0850-05-05, de fecha 27 de mayo del 2005, dirigido al equipo investigador. Asunto: Protocolo compasionario. 43. Consentimiento informado AIC 00038. 44. Asentimiento informado AIC 00038. 45. Formulario “Revisión de expedientes clínicos” para AIC 00038. 46. Aprobaciones para AIC 00038. 47. Publicaciones para AIC 00038. 48. Formulario “Percepción del investigador” para AIC 00038. 49. Consentimiento informado para AIC 00052. 50. Formulario “Revisión de expedientes clínicos” para AIC 00052. 51. Aprobaciones para AIC 00052. 52. Copia del cartel presentado en “14th ECCMID” para AIC 00001 y AIC 00052. 53. Copia de la Carta de Entendimiento para AIC 00052. 54. Formulario “Percepción del investigador” para AIC 00052. 55. Consentimiento informado para AIC 00080. 56. Formulario “Revisión de expedientes clínicos” para AIC 00080. 57. Aprobaciones para AIC 00080. 58. Copia carta suscrita por el Dr. Ted Anthony Mitchel, de fecha 04 de julio del 2005. Asunto: Explicación sobre investigación. 59. Copia póliza para AIC 00080. 85 Caja Costarricense de Seguro Social Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social (CENDEISSS) 60. Carta suscrita por Schering Plough, del 18 de julio del 2005. Asunto: Renovación de póliza. 61. Carta suscrita por el Dr. Mitchel Brumley, del 09 de agosto del 2004. Asunto: Entrega equipo de cómputo al CEC HMP. 62. Formulario “Percepción del investigador” para AIC 00080. 63. Guía para confeccionar el contrato sobre investigaciones en seres humanos que se llevan a cabo en la CCSS. 86