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BUD/FORM Terapia de mantenimiento y a demanda (SMART) Una nueva aproximación al tratamiento del asma Dr José Mª Negro Alvarez Servicio de Alergología. H.U. “Virgen de la Arrixaca” Profesor Asociado de Alergología Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 Universidad de Murcia (España) www.alergomurcia.com Aspectos en el manejo del asma ESPASMO INFLAMACIÓN SECRECCIONES Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 1 A pesar de: - Buenas guías clínicas - Fármacos MUY eficaces Los asmáticos estan mal controlados Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Necesidad de cambios en el tratamiento del asma • Mal control1 • Demasiada confianza en la medicación de rescate1 • Pobre adherencia al tratamiento de mantenimiento1 • Ventaja de duplicar la dosis de CCI durante empeoramientos2 • Complejidad de los tratamientos1 • Escasa educación sanitaria a los pacientes1 1FitzGerald Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 2Harrison JM, et al. Can Resp J 2006;13:253–259; TW, et al. Lancet 2004;363:271–275. www.alergomurcia.com 2 Porcentaje que cree que su asma está “bien” o “completamente” controlada en las últimas 4 semanas en relación con los síntomas Leve Moderada Bien Bien Completa p Completa Grave % pacientes 100 80 60 40 Bien 20 0 Completa Rabe et al Eur Respir J 2000; 16: 802-807 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Exceso de confianza de los pacientes en los SABAs vs ICS independientemente de la gravedad del asma Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 Rabe KF, et al. Eur Respir J 2000;16:802–807 www.alergomurcia.com 3 Visitas a Urgencias el último año % Pacientes 25 20 15 10 5 0 Asia Pacífico1 EEUU3 Europa2 1. Lai et al Eur Respir J 2001 2. Rabe et al Eur Respir J 2000 3. www.asthmainamerica.com Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com A pesar del tratamiento con CSI o CSI/LABA, sólo el 30% de los pacientes estaban bien controlados según la escala ACQ 28 % Asma bien controlada 51 % Asma no controlada 21 % Asma no bien controlada Patridge MR y Cols. BMC Pulmonary Medicine 2006 Jun 13,6:13 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 4 Los pacientes ajustan con prontitud su SABA y demasiado tarde su ICS cuando los síntomas empeoran Media de inhalaciones por dia de SABA 5 Media de inhalaciones por dia de ICS ICS & LABA 5 4 4 Ajuste temprano 3 3 2 2 1 0 Buen estado Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 Signos EmpeoraDe miento alarma Sin ajuste temprano 1 ≥4 veces de incremento al empeorar 0 Recuperación ICS CS sin LABA Seretide BUD/FORM ≤2 veces de incremento al empeorar Buen Signos Empeora- Recupede estado miento ración alarma Partridge et al, BMC Pulmonary Medicine 2006 www.alergomurcia.com ¿Podemos intervenir de forma temprana? Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 5 Perfil de exacerbaciones en el FACET: ¿Se puede intervenir de forma temprana para prevenir las exacerbaciones? % de cambio desde 14 dias antes de la exacerbacion 100 ß2-agonista de rescate 80 60 PEF matutino Ventana de oportunidad? Síntomas nocturnos 40 20 0 -15 -10 -5 0 5 10 15 Días antes y después de la exacerbacion Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 Tattersfield y Cols. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(2): 594-9): www.alergomurcia.com BUD/FORM SMART® SMART = Symbicort Maintenance and Reliever Therapy Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 6 BUD/FORM SMART® • Los pacientes toman una dosis regular de mantenimiento de BUD/FORM, con inhalaciones adicionales si necesitan un alivio rápido de síntomas y un mejor control • Proporcionar un incremento rápido tanto del ICS (budesónida) como del LABA (formoterol) en respuesta al incremento de síntomas. BUD/FORM SMART es un enfoque de “tolerancia cero” frente a los síntomas, lo que significa que asume que todos los síntomas son un reflejo de la inflamación y se beneficiaría el paciente de un incremento en la medicación de control. • BUD/FORM SMART es un nuevo enfoque en el tratamiento del asma usando un único inhalador Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Dosis fija y BUD/FORM SMART (mantenimiento y a demanda) Días con síntomas Β2 a demanda BUD/FORM a demanda Inhalaciones de BUD/FORM de Mantenimiento que se ahorran Mantenimiento Mantenimiento Tratamiento Tradicional BUD/FORM + SABA Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 BUD/FORM SMART Kuna P et al. Int J Clin Pract 2007; 61 (5), 725–736 www.alergomurcia.com 7 Apostando por la simplicidad… Planes de acción actuales Revised 2006 BUD/FORM SMART Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 100 Budesonide + SABA Symbicort + SABA Seretide™ + SABA Symbicort SMART 90 80 70 60 50% de días 0 Rabe et al. Scicchitano et al. O’Byrne et al. Kuna et al. Fluticasone 10 000 µg/d Budesonide 6 640 µg/d 10 Fluticasone 500 µg/d 20 Budesonide 160 µg/d 30 800 µg/d Budesonide 8 40 Budesonide 8 800 µg/d 50 Budesonide 4 400 µg/d % con ne ecesidad de medicación n de rescate Los pacientes con terapia SMART no precisaron medicación de rescate la mayoría de los días Bousquet et al. Rabe KF, et al. Chest 2006; Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004; O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007; Bousquet J, et al. Respir Med 2007 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 8 ¿Por qué este enfoque de tratamiento es posible sólo con BUD/FORM? Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com BUD/FORM es tan eficaz y bien tolerado como salbutamol en el tratamiento del asma aguda •La efectividad de BUD/FORM en el alivio de los síntomas y la obstrucción de las vias aéreas se comparó con la de salbutamol en un estudio doble ciego, randomizado,doble enmascarado, de grupos paralelos durante 3 horas. •Los pacientes (n=104) que entraron en el hospital con ataques agudos de asma (FEV1 medio 43% del pronosticado) recibieron dos dosis, separada 5 minutos, de BUD/FORM (320/9 μg, 2 inhalaciones; dosis total 1280/36 μg) o salbutamol (100 μg x 8; dosis total 1600 μg). Todos los pacientes recibieron 60 mg de prednisolona en 90 min. •El FEV1 medio a los 90 min se incrementó desde el basal en un 30% y 32%para BUD/FORM y salbutamol, respectivamente (cociente medio 98.4; p=0.66). A los 90 min tras la dosis (variable principal) no hubo diferencia significativa en el FEV1 (p=0.87) entre los dos grupos. g •Después de 90 min, FEV1 pareció incrementarse relativamente más en pacientes tratados con BUD/FORM que en aquellos del grupo de salbutamol pero la diferencia a los 180 min no fue estadísticamente significativa (p=0.25). Balanag VM, et al. Pulm Pharmacol Ther 2006;19(2):139-47. Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 9 BUD/FORM es tan eficaz y bien tolerado como salbutamol en el tratamiento del asma aguda K+ sérico (mmol/L) FEV1 (% Δ desde la linea basal) 3.90 45 NS 35 3.82 3.74 25 NS BUD/FORM 1280/36 µg 15 3.66 Salbutamol 1600 µg 3.58 5 -5 0 30 60 90 120 150 180 3.50 -5 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo desde la administración del fármaco (min) Balanag VM, et al. Pulm Pharmacol Ther 2006;19(2):139-47 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Inicio de acción BUD/FORM vs FLU/SALM en asma estable BUD/FORM® 160/4.5 µg 1 inhalación % de incremento en FEV1 FLU/SALM™ 50/250 µg 1 inhalación 25 Placebo 1 inhalación 20 * 15 * p<0.001 BUD/FORM vs * 10 Seretide a los 3´y 15´ 5 0 -5 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 0 5 10 Tiempo (minutos) 15 Palmqvist M, et al. Pulm Pharmacol Ther 2001;14:29–34 www.alergomurcia.com 10 Budesonida/Formoterol® como estrategia de terapia única (mantenimiento y alivio) Tratando para alcanzar el control / Pasos del tratamiento para alcanzar el control / Paso 3: Medicación de alivio más uno o dos de control (pág. 60) Si se selecciona la combinación en un solo inhalador de formoterol y budesónida, puede utilizarse como tratamiento tanto de mantenimiento, como a demanda. Esta estrategia t t i proporciona i una reducción d ió de d las l exacerbaciones b i y mejoras j en ell control t l del asma, tanto en adultos, como en adolescentes, con dosis relativamente bajas de tratamiento (Evidencia A). Se requieren estudios adicionales para determinar si esta estrategia puede ser empleada con otras combinaciones con medicación de control y a demanda. Monitorización para mantener el control / Incremento del tratamiento en respuesta a la pérdida del control (pág 62) La combinación de un glucocorticoesteroide y un broncodilatador β2-agonista de acción prolongada inhalados en un solo dispositivo para el tratamiento de mantenimiento y a d demanda, d proporciona i un elevado l d control t l de d la l enfermedad, f d d y reduce d l las exacerbaciones que requieren ingresos hospitalarios y/o la administración de glucocorticoesteroides sistémicos. Esta reducción de las exacerbaciones parece ser la consecuencia de tratar precozmente la exacerbación, ya en sus fases iniciales… Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Symbicort SMART: Programa Clínico (seis estudios en >14,000 pacientes) STEAM1 Sym mbicort SMART clinicall trial 6 meses Symbicort SMART vs 2 x budesonide + SABA; n = 697 STEP2 12 meses Symbicort SMART vs 2 x budesonide + SABA; n = 1890 Proof of SMART concept STAY3 12 meses Symbicort SMART vs 4 x ICS or Symbicort + SABA; n = 2760 Value of reliever component SMILE 4 12 meses Symbicort + (Symbicort, formoterol or SABA); n = 3394 COMPASS5 6 meses Symbicort SMART vs Symbicort or Seretide + SABA; n = 3335 Superior vs higher ICS/LABA AHEAD6 6 meses Symbicort SMART vs Seretide + SABA; n = 2309 2001 1Rabe Desarrollo Clínico 2007 KF, et al. Chest 2006; 2Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004; 3O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 4Rabe KF et al Lancet, 5Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007; 6Bousquet J, et al. Respir Med 2007 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com www.rincondealergia.or g 11 BUD/FORM SMART reduce d las l exacerbaciones comparado con combinaciones fijas o dosis más altas de ICS Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com BUD/FORM SMART reduce la tasa de exacerbaciones graves que requieren intervención médica 2–4 x BUD + SABA BUD/FORM + SABA BUD/FORM SMART Eventos/paciente/año 0.6 05 0.5 0.4 0.3 *** 0.2 *** *** 0.1 0 STEAM STAY STEP leve a moderado moderado moderado a grave STEAM: Rabe et al, CHEST 2006 STAY: O’Byrne et al, Am J Crit Care Med 2005 *** p<0.001 vs BUD/FORM + SABA y 2 a 4x BUD + SABA STEP: Scicchitano Dr Negro Alvarez et al, Curr Med Res Opin 2004 Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 12 BUD/FORM SMART reduce las exacerbaciones comparado con dosis altas de ICS + SABA Favorable ICS/LABA Favorable altas dosis ICS Meta-analisis de Symbicort SMART vs ADICS Pizzichini E et al.1 0.56 ((0.49–0.64)) 44 % reducción riesgo Symbicort SMART vs altas dosis ICS, n = 5347 Meta-analisis de dosis fija ICS/LABA vs ADICS Sin DD et al.2 0.86 (0.76–0.97) 14 % reducción riesgo Dosis fija ICS/LABA vs altas dosis ICS, n = 5680 Gibson PG et al.3 0.88 (0.76–1.01) 12 % reducción riesgo Dosis fija ICS/LABA vs altas doss ICS, n = 4140 0.1 HDICS = higher dose inhaled corticosteroids 1Pizzichini 0.5 1.0 5.0 Riesgo de exaverbación severa (95% CI) E, et al. Eur Respir J 2004;24:Suppl.48:311s; 2Sin DD, et al JAMA 2004;292:367–376; 3Gibson PG, et al JACI 2007;119:344–50. Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Función pulmonar: Symbicort SMART vs altas dosis de ICS + SABA 2–4 x budesonide + SABA Symbicort SMART Media de cambio en el PEF matutino 12 P < 0.001 P < 0.001 STEAM STEP P < 0.001 10 8 6 4 2 0 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 STAY 1Rabe KF, et al. Chest 2006 R, et al. Curr Med Res Opin 2004 PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005 2Scicchitano 3O’Byrne www.alergomurcia.com 13 Control de síntomas: Symbicort SMART vs altas dosis ICS + SABA 2–4 x budesonide + SABA Symbicort SMART Media de cambio de síntomas totales con respecto a basal (% of baseline) 0 0 –20 –20 –40 –40 P < 0.001 P < 0.001 STEAM Rabe et al. STEP Scicchitano et al. Media del cambio en el score de síntomas nocturnos con respecto p a la basal (% of baseline) P < 0.001 –60 –60 STAY O’Byrne et al. P < 0.003 P < 0.001 Rabe et al Scicchitano et al Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com P < 0.001 O’Byrne et al. Rabe KF, et al. Chest 2006; Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004; O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; Beneficios de Symbicort SMART Symbicort SMART vs Symbicort + SABA o formoterol: • Reduce exacerbaciones • Mejora función pulmonar • Mejora control de síntomas Rabe KF, et al. Lancet 2006;368:744–753 O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129–136 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 14 Symbicort SMART comparado con una dosis fija más alta de budesónida y una dosis fija de Symbicort en asma Estudio STAY O´Byrne PM y Cols. Am J Respir Crit Care 2005; 171: 129-136 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Diseño del estudio STAY Estudio doble ciego de 12 meses de duración 4 x Budesónida + SABA Preinclusión Tratamiento regular con GCI previo + n=926 Budesónida 320 μg 2 veces/diaa + terbutalina a demanda Symbicort® + SABA n=909 R SABA a demanda Symbicort 80/4.5 μg 2 veces/diaa + terbutalina a demanda Symbicort® Single Inhaler Therapy n=925 Symbicort 80/4.5 μg 2 veces/diaa + Symbicort 80/4.5 μg a demanda Visita: Mes: 1 -0.5 2 0 3 1 4 3 5 6 6 9 7 12 Todas las dosis fueron dosis liberadas a Niños <12 años recibieron la mitad de la dosis diaria de mantenimiento en un régimen de una vez al día Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 O´Byrne PM y Cols. Am J Respir Crit Care 2005; 171: 129-136 www.alergomurcia.com 15 Symbicort SMART prolonga el tiempo hasta la primera, segunda y tercera exacerbación que requiera intervención médica 4 x BUD + Terbut Symbicort + Terbut Symbicort SMART Pacientes con exacerbación (%) 30 1ª exacerbación 12 5 2ª exacerbación 3ª exacerbaión 4 20 8 10 4 3 2 1 0 0 40 120 200 280 360 40 120 200 280 360 40 120 200 280 360 Dias desde la aleatorización El riesgo de exacerbaciones (incluyendo las repetidas) se redujo en un 45% p<0.001 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 O´Byrne PM y Cols. Am J Respir Crit Care 2005; 171: 129-136 www.alergomurcia.com ¿Son los dos componentes de BUD/FORM esenciales para que sea eficaz BUD/FORM SMART? Estudio SMILE Rabe KF y Cols. The Lancet 2006; 368: 744-753 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 16 SMILE: Diseño del estudio Doble ciego de 12 meses de duración: Todos los pacientes recibieron BUD/FORM 160/4.5 µg 2 v/d durante la preinclusion y la siguiente aleatorización. BUD/FORM® + Terbasmin® 0.4 mg a demanda n=1141 n 1141 Run-in BUD/FORM® + Terbasmin® a demanda R BUD/FORM® + Oxis® 4.5 µg a demanda n=1140 Reclutados: n=3829 Aleatorizados: n=3394 Visita: 1 Meses: -0.5 BUD/FORM® + BUD/FORM® 160/4.5 µg a demanda (SMART) n=1113 2 0 3 1 4 4 5 8 6 12 Rabe KF y Cols. The Lancet 2006; 368: 744-753 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Budesónida y formoterol administrados a demanda sobre el tratamiento de mantenimiento con BUD/FOR previenen exacerbaciones Pacientes con exacerbaciones graves (%) Mantenimiento con BUD/FORM + a demanda: 25 Terbasmin Oxis BUD/FORM 20 P<0.01 15 P<0.005 P<0.0001 10 5 0 0 60 120 180 240 300 360 Dias desde la aleatorización Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 Rabe KF y Cols. The Lancet 2006; 368: 744-753 www.alergomurcia.com 17 SMILE: CONCLUSION • En pacientes que usan BUD/FORM como mantenimiento: • Cambiar la medicación a demanda de un SABA a un LABA de rápida acción (Oxis) redujo las exacerbaciones graves y proporcionó reducción adicional en el uso de la medicación a demanda o los síntomas. • Cambiar la medicación a demanda a budesónida/LABA proporcionó más reducción en las exacerbaciones graves, acompañada de una reducción en el uso de medicación a demanda y los síntomas, no apreciada con un LABA a demanda. • Los hallazgos del estudio SMILE, confirmaron que ambos monocomponentes a demanda contribuyeron a la mejora en eficacia global de BUD/FORM SMART, comparado con dosis fijas de BUD/FORM. Rabe KF y Cols. The Lancet 2006; 368: 744-753 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Función pulmonar: Symbicort SMART vs Symbicort + SABA o formoterol Media del cambio de PEF matutino (% de basal) Symbicort + SABA 12 10 Symbicort + formoterol P < 0.001 Symbicort SMART P < 0.001 8 P = 0.004 6 4 2 0 STAY O’Byrne et al. SMILE Rabe et al. O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; Rabe KF, et al. Lancet 2006. Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 18 Control de síntomas: Symbicort SMART vs Symbicort + SABA o formoterol SABA formoterol Media ed a en e el e total o a del de score sco e de síntomas (%) Symbicort Media ed a en e el e cambio ca b o del de score sco e de síntomas nocturnos (%) 0 0 –20 –20 –40 –40 P < 0.001 P < 0.001 –60 P < 0.01 STAY O’Byrne et al. –60 SMILE Rabe et al. P < 0.001 O’Byrne et al. O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; Rabe KF, et al. Lancet 2006. Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 Rabe et al www.alergomurcia.com Symbicort SMART delivers greater efficacy compared with higher dose ICS/LABA + SABA • Symbicort SMART tiene mayor eficacia comparado con altas dosis de ICS/LABA + SABA: • Mejora el control de las exacerbaciones • Ambos mejoran la función pulmonar • Ambos mejoran el control de los síntomas Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007;61:725–736; Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437–2446. Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 19 BUD/FORM SMART reduce las exacerbaciones comparado con dosis fijas más altas de combinaciones Estudio COMPASS Kuna P et al. Int J Clin Pract 2007; 61 (5), 725–736 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com COMPASS: Diseño del estudio Doble ciego, doble enmascaramiento, 6 meses de duración Run-in Tratamiento ≥ 500 µg de ICS R Seretide 25/125 µg 2 inhalaciones 2v/d+ Terbasmin a demanda n=1123 BUD/FORM 320/9 µg 1 inhalacion 2v/d+ Terbasmin a demanda n=1105 BUD/FORM 160/4.5 µg 1 inhalacion 2v/d + BUD/FORM a demanda (SMART) n=1107 Reclutados: n=4399 Aleatorizados: ea o ados n=3335 3335 Visita: 1 Semana: -2 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 2 0 3 8 4 16 5 24 Kuna P et al. Int J Clin Pract 2007; 61 (5), 725–736 www.alergomurcia.com 20 Tasa acumulada de exacerbaciones graves Exacerbaciones/paciente 0.20 Seretide+SABA BUD/FORM+SABA BUD/FORM SMART NS 0.15 P<0.001 P<0.01 0.10 BUD/FORM SMART redujo la tasa de exacerbaciones en un: • 39% vs Seretide • 28% vs BUD/FORM 0 05 0.05 0 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 0 20 40 60 80 100 120 140 160 Dias desde la aleatorización Kuna P et al. Int J Clin Pract 2007; 61 (5), 725–736 www.alergomurcia.com COMPASS: CONCLUSION • BUD/FORM SMART vs altas dosis de BUD/FORM o FLU/SALM: • Prolonga el tiempo hasta la 1ª exacerbación • Reduce el nª de exacerbaciones graves • Reduce la carga total de corticoides • Todos los tratamientos proporcinaron mejoras similares en el control diario del asma • Todos los tratamientos fueron bien tolerados Kuna P et al. Int J Clin Pract 2007; 61 (5), 725–736 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 21 AHEAD Budesónida/formoterol como tratamiento de mantenimiento y a demanda en asma incontrolado vs. dosis altas de salmeterol/fluticasona Estudio AHEAD Bousquet J, et al. Respir Med (2007), doi:10.1016/j.rmed.2007.07.014 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Symbicort SMART vs maxima dósis de Seretide + SABA 6-meses doble-ciego, double-dummy study Run-in ICS ≥ 500 µg más LABA* n = 1154 Seretide 50/500 µg 1 inhalación bid + SABA a demanda n = 1155 R Incluidos: 3346 Randomizados: 2309 Visita: Symbicort S bi t 160/4.5 160/4 5 µg 2 inhalación i h l ió bid + Symbicort a demanda (Symbicort SMART) 1 2 3 4 5 Semana:–2 0 4 13 26 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437–2446. www.alergomurcia.com 22 ACTIVO Symbicort a demanda PLACEBO Terbasmin a demanda ACTIVO PLACEBO Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Symbicort SMART reduce las exacerbaciones comparado con dosis máxima de Seretide + SABA Exacerbaciones/paciente 0.3 S tid 50/500 µg bid + SABA Seretide Symbicort SMART 2 x 160/4.5 µg bid + a demanda 0.2 P < 0.05 0.1 Symbicort SMART reduce exacervaciones: • 21% vs Seretide 50/500 bid + SABA 0.0 0 30 60 90 120 150 180 Días desde la randomización Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437–2446. www.alergomurcia.com 23 Conclusiones AHEAD • No hubo diferencia entre Symbicort SMART y Seretide en tiempo hasta la primera exacerbación de asma. Symbicort SMART redujo el número total de exacerbaciones graves de asma comparado con Seretide. • El tiempo hasta la primera hospitalización/asistencia en Urgencias fue mayor con Symbicort SMART que con Seretide. Symbicort SMART redujo el número total de hospitalizaciones/asistencias en Urgencias. • Todas las otras variables secundarias no mostraron diferencias entre ambos tratamientos. • El uso de medicación a demanda fue similar para Symbicort SMART y Seretide. Esto se reflejó en el uso medio diario de medicación a demanda. Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Disminución de exacerbaciones en asma moderado y severo: Symbicort SMART vs altas dosis ICS/LABA + SABA Seretide + SABA Exacerbaciones/100 paciente/año 28 a 39% disminuyen con Symbicort SMART 30 0 **P < 0.01, *P < 0.05 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 y 21% disminuye con Symbicort SMART * COMPASS Kuna et al. Budesonide 79 92 µg/día Fluticasone 10 000 µg/día Budesonide 64 40 µg/día 10 Fluticasone 50 00 µg/día 20 Symbicort SMART ** Budesonide 48 83 µg/día 40 Symbicort + SABA AHEAD Bousquet et al. Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007; www.alergomurcia.com Bousquet J, et al. Respir Med 2007. 24 Similar mejoría en función pulmonar: Symbicort SMART vs altas dósis de ICS/LABA + SABA Seretide + SABA Symbicort + SABA Media de la variación del PEF matutino (%) Symbicort SMART 12 NS NS 10 2 0 Kuna et al. Budesonide 7 792 µg/día 4 Fluticasone 1 1000 µg/día 6 Budesonide 4 483 µg/día Fluticasone 5 500 µg/día Budesonide 6 640 µg/día 8 Bousquet et al. Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007; Bousquet J, et al. Respir Med 2007. Similar nº de días con el asma controlado: Symbicort SMART vs altas dosis de ICS/LABA + SABA Seretide + SABA Días con asma controlado (%) Días con asma controlado (%) 60 Symbicort + SABA Symbicort SMART 60 NS NS 40 20 Budeson nide 792 µg/día Fluticaso one 1000 µg/día Budeson nide 640 µg/día Fluticaso one 500 µg/día 20 Budeson nide 483 µg/día 40 0 0 Run-in Tratados Run-in Tratados Run-in Tratados Run-in Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 Tratados Run-in Tratados Bousquet et al. Kuna et al. Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007;61:725–736; Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437–2446. www.alergomurcia.com 25 Menor necesidad de esteroides en grupo de Symbicort SMART comparado con ICS/LABA+SABA ICS inhalados (BDP equivalentes) Días con esteroides orales 2000 1500 Seretide + SABA y + SABA Symbicort 0 COMPASS Dr Negro AlvarezKuna et al. Septiembre 2008 AHEAD 0 Kuna et al. Bousquet et al. BUD 792 µg/d FP 1000 µg/d 300 BUD 483 µg/d 400 FP 500 µg/d 600 BUD 792 µg/d 800 FP 1000 µg/d 900 BUD 483 µg/d 1200 BUD 640 µg/d 1200 FP 500 µg/d 1600 BUD 640 µg/d Symbicort SMART Bousquet et al. Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007 Bousquet J, et al. Respir Med 2007 www.alergomurcia.com ¿Que dosis de Symbicort SMART es más eficaz en pacientes con asma moderado o severo? Kuna et al.1 con Symbicort SMART 1x 160/4.5 µg bid + a demanda ● ● Ratio de exacerbaciones de 0.12 episodios/paciente/6 meses Cambios en síntomas diarios desde el momento de la inclusión (24 semanas): ● Los despertares nocturnos disminuyeron en 34 por paciente ● Los días síntomas libres de síntomas aumentaron en 59 por paciente Bousquet et al.2 with Symbicort SMART 2x 160/4.5 µg bid + a demanda ● ● Ratio de exacerbaciones de 0.13 episodios/paciente/6 meses Cambios en síntomas diarios desde el momento de la inclusión (24 semanas): ● Los despertares nocturnos disminuyeron en 34 por paciente ● Los días síntomas libres de síntomas aumentaron en 60 por paciente 1Kuna Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 2Bousquet P, et al. Int J Clin Pract 2007;61:725–736; J, et al. Respir Med 2007;101:2437–2446. www.alergomurcia.com 26 Symbicort SMART 160/4.5 bid + a demanda es una dosis apropiada para pacientes con asma severo Ratio de exacerbaciones (episodios/100 pacientes/año) P<0 0.001 001 100 P < 0.001 80 60 75 P < 0.01 38 40 32 P = 0.03 Seretide 50/250 bid + SABA Symbicort 320/9 bid + SABA 55 Symbicort SMART 160/4.5 bid 32 23 20 0 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 Todos los pacientes1 n = 3335 subgroupo de alta dosis de ICS2 n = 525 1Buhl www.alergomurcia.com R,Kuna P. Eur Respir J 2007;30:P3620; P, et al. Eur Respir J 2007;30:P2152. 2 Kuna Symbicort SMART reduce los costes de los tratamientos Symbicort SMART vs altas dosis de Symbicort + SABA o Seretide + SABA reduce: • Coste en fármacos en £ 62–66 por paciente/6 meses (P < 0.0001) • Gastos de atención de salud en £ 7–20 por paciente/6 meses (NS) • Gastos por bajas laborales £ 4–17 por paciente/6 meses (NS) • Costes totales en £ 87–91 por paciente/6 meses (P < 0.01) UK HE analysis from: Price D et al. Allergy 2007;62:1189–1198. Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 27 Tanto budesonida como formoterol contribuyen a la prevención de exacerbaciones Symbicort SMART Formoterol Neutrofilos Budesonide Mastocitos Cel Epiteliales ● Rápido alivio de síntomas/broncoprotección ● Reduce neutrofilos (asma viral) ● Reduce edema Eosinofilos Th2 cells ● Vasoconstriccion en 30 min ● Mejoría de la función de β2-receptores en 2 horas ● Reduce eosinofilos y niveles de óxido nitrico en 6 horas Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Barnes PJ. Eur Respir J 2007;29:587–595. Porcentaje de pacientes con exacerbaciones en el mes siguiente al primer día de la medicación a demanda SFC= salmeterol-fluticasone combination via DiscusTM Inh = inhalations % pacientes con >1 exacerbación n > 4 inh/día de alivio > 6 inh/día de alivio 40 0 40 0 SFC 50/500 mcg bid + SABA; n = 333 Symbicort SMART; n = 305 30 >8 inh/día de alivio SFC 50/500 mcg bid + SABA; n = 151 Symbicort SMART; n = 106 30 40 0 30 20 20 20 10 10 10 0 0 0 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 7 14 21 28 SFC 50/500 mcg bid + SABA; n = 49 Symbicort SMART; n = 32 0 0 7 14 21 28 0 7 14 21 28 Días transcurridos desde la primera administración del inhalador a demanda y por encima de los límites diarios especificados www.alergomurcia.com Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437–2446. 28 Symbicort SMART reduce la tasa de exacerbaciones comparado a tratamientos tradicionales Exacerbaciones/100 pacientes/año 60 ≥ 2 x BUD + SABA Symbicort + SABA Symbicort + formoterol Seretide + SABA ***P < 0.001 vs todos los controles 50 **P < 0.01 vs todos los controles *P < 0.05 Symbicort SMART 40 30 *** *** 20 * ** *** 10 0 ** Rabe et al.1 1Rabe Scicchitano et al.2 Rabe et al.4 O’Byrne et al.3 2Scicchitano Bousquet et al.6 Kuna et al.5 3O’Byrne KF, et al. Chest 2006; R, et al. Curr Med Res Opin 2004 PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 4Rabe KF, et al. Lancet 2006; 5Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007 6Bousquet J, et al. Respir Med 2007. Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Exacerbaciones que conduce a hospitalización/ asistencia en urgencias se reducen con Symbicort SMART vs ICS/LABA Symbicort + SABA Symbicort y + formoterol Seretide + SABA Symbicort SMART Número de episodios/ grupo 150 P < 0.01 P < 0.01 P < 0.05 100 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 BUD 792 µg/d FP 1000 µg/d BUD 483 µg/d BUD 640 µg/d 0 FP 500 µg/d BUD 480 µg g/d BUD 320 µg//d 50 BUD 320 µg//d P < 0.05 SMILE COMPASS AHEAD Rabe et al. Kuna et al. Bousquet et al. www.alergomurcia.com Rabe KF, et al. Lancet 2006 Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007 Bousquet J, et al. Respir Med 2007 29 Summary Symbicort SMART: • Reduce las exacerbaciones y mejora el control diario del asma comparado con dosis elevadas de CSI o dosis similares de CSI/LABA más SABA1–4 ● Reduce las exacerbaciones, incluyendo hospitalizaciones/asistencias a Urgencias, comparado con dosis más elevadas de CSI/LABA más SABA, obteniendo una mejoría comparable del control del asma con menos dosis de fármaco5,6. ● Estrategia de tratamiento con Evidencia A en la guía GINA7. 1Rabe KF, et al. Chest 2006; 2Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004 3O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 4Rabe KF, et al. Lancet 2006; 5Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007 6Bousquet J, et al. Respir Med 2007. Dr Negro Alvarez 7Global Initiative for Asthma, page 62, 2007. www.ginasthma.com Septiembre 2008 www.alergomurcia.com BUD/FORM SMART ¿Por qué funciona? Centrandonos en budesónida Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 30 BUD/FORM SMART ¿Por qué funciona? • Una intervención temprana al primer signo de empeoramiento • Incremento de las dosis y su frecuencia durante los empeoramientos Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com BUD/FORM SMART ¿Por qué funciona? • Una intervención temprana al primer signo de empeoramiento • Incremento de las dosis y su frecuencia durante los empeoramientos Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 31 El rápido efecto antiinflamatorio de Budesónida reduce la respuesta asmática tardía FEV1 (L) Budesonida 800 µg Placebo 4 * * * * * 3 2 Efecto al inicio de la respuesta tardía * p<0.05 1 0 -2 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tiempo (horas) Paggiaro PL, et al. Am J Crit Care Med 1994;149:1447–51 www.alergomurcia.com BUD/FORM SMART ¿Por qué funciona? • Una intervención temprana al primer signo de empeoramiento • Incremento de las dosis y su frecuencia durante los empeoramientos Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 32 Adición de dosis de budesónida durante los empeoramientos Nº de días usando corticoides orales durante 6 meses p<0.001 120 100 80 60 40 20 0 BUD 800 µg 2v/d + placebo 4v/d BUD 100 µg 2v/d BUD 100 µg 2v/d + BUD 200 µg 4v/d + placebo 4v/d Foresi A, et al. Chest 2000;117:440–446 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Incrementar la dosis de budesónida puede conseguir más en asma inestable Cambio en el PEF L/min 40 Cambio en el nº de eosinófilos cells/mm3 150 BUD administrada 4 dosis/dia 30 50 20 0 -50 10 BUD administrada 2 dosis/dia -100 0 -10 BUD administrada 2 dosis/dia 100 -150 150 400 800 1600 -200 BUD administrada 4 dosis/dia 400 800 1600 Dosis dobles de budesónida (μg) Toogood et al, JACI 1982 Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 33 BUD/FORM SMART aporta budesónida en los tejidos cuando se necesita Dosis fija de mantenimiento ∼2 log diferencia Concentración d de corticoide en los tejid dos Miller-Larsson A, Matsson H, Hjerberg E, Dahlbäck M, Tunek A, Brattsand R. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623–30. Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 Pobre cumplimentación 24 horas www.alergomurcia.com BUD/FORM SMART aporta budesónida en los tejidos cuando se necesita Mecanismos patogénicos g amplificados Dosis fija de mantenimiento ∼2 log diferencia Concentración d de corticoide en los tejid dos provocación Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 SMART Suplemento de ICS Pobre cumplimentación 24 horas www.alergomurcia.com 34 BUD/FORM SMART ¿Por qué funciona? Centrandonos en formoterol Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Formoterol atenúa la inflamación neutrofilica de las vías aéreas en asma. Especialmente importante en exacerbaciones causadas por infecciones virales Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 35 Formoterol atenúa la inflamación neutrofilica de las vías aéreas en asma Recuento de neutrófilos (x103/mm3) 2500 P<0.005 P<0.01 P 0.01 P<0.5 P 0.5 2000 1500 1000 500 0 Form Form Plac Plac BUD BUD Basal 4 semanas Basal 4 semanas Basal 4 semanas Maneechotesuwan K, y Cols. Chest 2005;128:1936-42. Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com Mantenimiento regular con formoterol Mantenimiento regular con budesónida BUD/FORM SMART Budesónida a demanda • Efecto antinflamatorio desde las primeras horas • Prevención de exacerbaciones Formoterol a demanda •Rápido alivio de síntomas •Prevención de exacerbaciones Dr Negro Alvarez Septiembre 2008 www.alergomurcia.com 36 Muchas gracias Por su tiempo y atención Dr Negro Alvarez Noviembre 2007 www.alergomurcia.com 37