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AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios . ASENAPINA (Sycrest ) Tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves, asociados con el trastorno bipolar tipo 1 en adultos. Informe técnico de Evaluación de nuevos medicamentos Fecha: Noviembre 2012 1.- IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME Medicamento: Asenapina Indicación clínica: tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves, asociados con el transtorno bipolar tipo I (TBI) en adultos. Autores / Revisores (orden alfabético): Aurelio Cabello Muriel, Emilia Montagud Penadés, Mª Teresa Orviz Suarez. Declaración conflicto de intereses de los autores: No existe conflicto de intereses. Ver declaración en anexo al final del informe. 2.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Asenapina Nombre comercial: Sycrest®. Laboratorio: Lundbeck España. Grupo terapéutico: Antipsicóticos: Diazepinas,oxazepinas, tiazepinas, y oxepinas. Código ATC: N05AH. Vía de administración: Oral. Tipo de dispensación: Medicamento sujeto a prescripción médica. APORTACION REDUCIDA (CICERO). Visado de inspección en mayores de 75 años. Tabla 1. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Sycrest® 5 mg comprimidos sublinguales Sycrest® 10 mg comprimidos sublinguales Unidades por envase 60 60 Código Nacional 665907 665908 Coste unidad PVP con IVA 156,32€ 156,32€ Coste unidad PVL con IVA 1 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios 3.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 3.1 Mecanismo de acción1. Asenapina es un fármaco antipsicótico con estructura de dibenzo-oxepina-pirrol. Su mecanismo de acción en el trastorno bipolar podría estar mediado por su actividad antagonista de receptores 5-HT2A y D2. La asenapina se comporta además como un antagonista de alta afinidad por otros receptores serotonérgicos, dopaminérgicos, alfa1 y 2 adrenérgicos y H1. Tiene una afinidad moderada por receptores H2 y muy baja afinidad por receptores colinérgicos del tipo muscarínico. 3.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. AEMPS y EMA Fecha de aprobación: 01/09/2010 EMA, 17/12/2010 AEMPS. Asenapina está indicada para el tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves, asociados con el TBI en adultos1. 3.3 Posología, forma de administración1. La dosis de inicio recomendada de asenapina en monoterapia es de 10 mg dos veces al día. Se debe tomar una dosis por la mañana y otra dosis por la noche. La dosis puede reducirse a 5 mg dos veces al día según valoración clínica. En terapia combinada se recomienda una dosis de inicio de 5 mg dos veces al día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente individual, la dosis puede aumentarse a 10 mg dos veces al día. Debido a su forma de administración sublingual y a la baja biodisponibilidad de asenapina ingerida (<2 % con una formulación oral en comprimidos) no se aconseja el tratamiento en pacientes incapaces de utilizar la vía sublingual. Además, para asegurar una óptima absorción del comprimido sublingual, éste debe situarse bajo la lengua y dejar que se disuelva completamente sin masticarse ni tragarse. Se debe evitar comer y beber 10 minutos después de la administración y cuando se toma con otros medicamentos, debe tomarse el último. 2 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios Población pediátrica: no existen datos de seguridad y eficacia en niños menores de 18 años. Pacientes de edad avanzada: se disponen de datos limitados de eficacia en pacientes mayores de 65 años. Se sabe que la exposición al fármaco aumenta aproximadamente un 35% en estos pacientes. Pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay experiencia con asenapina en pacientes con insuficiencia renal grave con un aclaramiento de creatinina menor a 15 ml/min. Pacientes con insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve. No puede excluirse la posibilidad de un aumento de los niveles de asenapina en plasma en algunos pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clasificación B de Child-Pugh) y se aconseja precaución. En sujetos con insuficiencia hepática grave (Clasificación C de Child-Pugh), la exposición a asenapina aumentó 7 veces. Por lo tanto, no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave. 3.4 Farmacocinética1. Absorción: se produce una rápida absorción tras su administración sublingual, con una biodisponibilidad del 35%. La Cmax se alcanza entre 0,5-1,5 h, siendo este un tiempo inferior al de otras alternativas como olanzapina o aripiprazol en sus formas farmacéuticas de comprimidos. La ingesta de alimentos, incluso agua a los pocos minutos de la administración de asenapina, reduce considerablemente su biodisponibilidad, por lo que se recomienda no tomar nada hasta pasados 10 minutos de la administración. Distribución: se distribuye ampliamente por el organismo (Vd: 1700 L). Asenapina tiene una alta unión a proteínas plasmáticas (95%). Metabolismo: principalmente hepático, tanto por glucuronidación, oxidación, y desmetilación. Sus metabolitos son inactivos. Asenapina se comporta como inhibidor débil del CYP2D6. Excreción: se elimina en un 50% en heces y un 40% en orina en forma de metabolitos, y una pequeña proporción de forma inalterada en heces. Tiene un aclaramiento plasmático elevado (52 L/h) y una vida media de 24h. 3 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios 3.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación Tabla 2. Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación. Nombre ASENAPINA ARIPIPRAZOL OLANZAPINA Presentación Sycrest® 5 mg, 10 mg Abilify® 15 mg 28 comp Zyprexa® 10 mg 56 60 comprimidos comprimidos sublinguales Indicaciones Posología Característic as diferenciales Tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves, asociados con el trastorno bipolar I en adultos. Tratamiento de la esquizofrenia en adultos y adolescentes de 15 años o más. tratamiento de los episodios maníacos moderados o severos en pacientes con trastorno bipolar I y en la prevención de nuevos episodios maníacos en pacientes que presentaron episodios predominantemente maníacos y que respondieron al tratamiento con aripiprazol 10 mg dos veces al 15 mg administrada como día. La dosis puede una única dosis diaria reducirse a 5 mg dos independientemente de las veces al día según comidas en monoterapia o valoración clínica. Para terapia combinada. Algunos terapia de pacientes podrían combinación, se beneficiarse de dosis recomienda una dosis mayores. La dosis máxima de inicio de 5 mg dos diaria no deberá exceder veces al día. 30 mg. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente individual, la dosis puede aumentarse a 10 mg dos veces al día Administración dos Administración una vez al día. veces al día. Comprimidos sublinguales. Comprimidos comprimidos bucodispersables. Tratamiento de la esquizofrenia Tratamiento del episodio maniaco de moderado a grave Prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco Dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día. la dosis diaria puede ajustarse posteriormente, dentro del rango de 5 a 20 mg al día en función del estado Administración una vez al día o Comprimidos comprimidos bucodispersables. o Se debe evitar comer o beber en los 10 Se puede administrar con o Se puede administrar con o sin alimentos minutos posteriores a sin alimentos la administración. 4 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios 4.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA2,3,4,5,6,7,8,9 4.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada. Se realizó una búsqueda sistemática de ensayos clínicos randomizados de asenapina en MEDLINE (PubMed). 4.2 Resultados de los ensayos clínicos La eficacia de asenapina en el tratamiento del trastorno bipolar tipo I ha sido evaluada mediante dos ensayos clínicos pivotales de diseño similar. Estudios de tres semanas de duración aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, con flexibilidad de dosis, y usando como comparador activo olanzapina. La variable principal fue la disminución en la escala de Young para la Evaluación de la Manía (YMRS) respecto a la basal en el día 21. Esta escala evalúa 11 items con puntuaciones de 0-4 y 0-8. Una puntuación menor a 6 es compatible con eutimia, y mayor a 20 compatible con episodio maníaco. A mayor puntuación, mayor gravedad del episodio. Otras variables secundarias que se evaluaron fueron las escalas CGI-BP para el desorden bipolar y MARDS para la depresión. Además, se han evaluado dos ensayos de extensión, uno de nueve semanas y otro de 40 semanas. 2 Tabla 3. Estudio ARES 7501005 Descripción: • Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de TBI y YMRS>20. • Criterios de exclusión: mujeres embarazadas o en edad de estarlo sin tomar medidas anticonceptivas, desórdenes psicóticos distintos a TBI, drogodependientes, historia de convulsiones, VIH, analítica alterada, participar en otros ensayos con asenapina, tomar clozapina en los últimos 12 semanas, hipersensibilidad a olanzapina o asenapina, historia de síndrome neuroléptico maligno. Los pacientes fueron randomizados al grupo de asenapina (dosis de 5-10 mg dos veces al día), olanzapina (5-20 mg al día), o placebo en proporción 2:2:1. El número de pacientes randomizados fue 489 (57,4% hombres, y el 98,8% con edades comprendidas entre 18 y 64 años). Análisis por ITT. Grupo Grupo placebo olanzapina NNT Grupo asenapina NNT 5 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios YMRS basal Variable Reducción media principal DIA21 CGI-BP BASAL Reducción media DIA21 MADRS BASAL Variables secundarias Reducción media DIA21 29,0±6,1 5,5±1,0 4,7±0,9 0,7±0,1 13,6±8,5 1,8±0,7 28,6±5,9 28,3±5,5 12,6±0,8 10,8 ±0,8 (p≤0,0001 (p≤0,0001 vs placebo) vs placebo) 4,6±0,8 4,7±0,9 1,4±0,01 1,2±0,01 (p≤0,0001 (p≤0,002 vs vs placebo) placebo) 12,0±7,7 11,2±7,2 4,2±0,5 3,2±,5 (p<0,005 vs (p>0,05 vs placebo) placebo) 50 %RESPONDEDORES* %REMISIONES** 25,2 22,3 5 (p≤0,0001 42,3 6 (p≤0,01 vs vs placebo) IC:95% placebo) IC:95% 39,4 6 40,2 6 (p≤0,01 vs placebo) (p≤0,01 vs IC:95% placebo) IC:95% *Pacientes con una disminución en la escala de YMRS superior al 50% respecto a la basal. **Pacientes con puntuación final menor a 12 en la escala de YMRS. 6 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios 3 Tabla 4. Estudio ARES 7501004 Descripción: • Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de TBI y YMRS>20. • Criterios de exclusión: mujeres embarazadas o en edad de estarlo sin tomar medidas anticonceptivas, desórdenes psicóticos distintos a TBI, drogodependientes, historia de convulsiones, VIH, analítica alterada, participar en otros ensayos con asenapina, tomar clozapina en los últimos 12 semanas, hipersensibilidad a olanzapina o asenapina, historia de síndrome neuroléptico maligno. Los pacientes fueron randomizados al grupo de asenapina (dosis de 5-10 mg dos veces al día), olanzapina (5-20 mg al día), o placebo en proporción 2:2:1. El número de pacientes randomizados fue 488 (52,7% hombres, y el 98,0% con edades comprendidas entre 18 y 64 años). Análisis por ITT. YMRS basal Variable principal Grupo Grupo placebo olanzapina asenapina 28,3±6,3 29,7±6,6 29,4±6,7 7,8±1,1 14,6±0,8 11,5±0,8 (p≤0,0001 (p≤0,01 vs vs placebo) placebo) 4,5±0,79 4,6±0,77 4,6±0,79 0,8±0,13 1,5±0,09 1,2±0,10 (p≤0,0001 (p≤0,05 vs vs placebo) placebo) 11,1±6,7 10,6±6,8 10,5±6,9 1,9±0,6 4,1±0,4 3,0±0,4 (p≤0,01 vs (p=NS vs placebo) placebo) Reducción media DIA21 CGI-BP BASAL Reducción media DIA21 MADRS BASAL Variables Reducción media DIA21 secundarias 34 %RESPONDEDORES* NNT %REMISIONES** NNT 54,7 5 42,6 12 (p≤0,02 vs IC:95% (p=NS vs IC:95% placebo) 30,9 Grupo placebo) 46,3 7 (p≤0,05 vs placebo) 35,5 22 (p=NS vs IC:95% placebo) IC:95% *Pacientes con una disminución en la escala de YMRS superior al 50% respecto a la basal. **Pacientes con puntuación final menor a 12 en la escala de YMRS. 7 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios En el estudio de extensión de nueve semanas4, en el que se incluyeron pacientes que habían sido enrolados en alguno de los ensayos anteriores de tres semanas de duración, se mantuvo la medicación en los casos del grupo de olanzapina o asenapina, y a los pacientes que fueron incluidos en el grupo placebo en los ensayos de tres semanas, se asignaron al grupo de asenapina en el de extensión, aunque estos solo se tuvieron en cuenta para la evaluación de la seguridad. La variable principal de eficacia en este estudio volvió a ser la reducción en la escala YMRS en el día 84. Los resultados no mostraron diferencias significativas entre el grupo de olanzapina y asenapina. En el estudio de extensión de 40 semanas5 tampoco se encontraron diferencias entre ambos grupos. La reducción media en la escala YMRS frente a placebo fue de 25,8±10,3 para asenapina y de 26,1±8,4 para olanzapina. Un empeoramiento de la manía, expresado como un aumento en más del 25% respecto al valor basal en la escala YMRS fue descrito en un 2,6% de los pacientes en el grupo de asenapina, y en un 1,9% en el grupo de olanzapina. Asenapina ha sido estudiada también como tratamiento adyuvante en pacientes que estaban siendo tratados con litio o valproato, en un estudio cuya variable principal fue la disminución en la escala YMRS en la semana 3. Los resultados mostraron una disminución media de 9,7 en el grupo de asenapina frente a 7,7 en el placebo6. Otras fuentes secundarias consultadas, sitúan a la asenapina como una alternativa terapéutica más en el tratamiento del TBI con un perfil de eficacia y seguridad similar a olanzapina6,7,8. 4.3 Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados TABLAS DE VALIDEZ INTERNA Y EXTERNA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS Referencia del ensayo evaluado: 2 McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states.Bipolar Disorders 2009: 11:673-86. 8 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios Análisis de validez interna del ensayo ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD (A. JADAD) 1) PUNTUACIÓN ¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) TOTAL (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3 1 1 1 1 1 5 2) Análisis de Aplicabilidad CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO ¿Considera adecuado el comparador? SI JUSTIFICAR Se compara con olanzapina, una alternativa terapéutica habitual en el tratamiento de la indicación evaluada. Los resultados de la variable para medir la eficacia son similares en ambos grupos. ¿Son importantes clínicamente los resultados? SI ¿Considera adecuada la variable de medida utilizada? SI Es una variable ampliamente utilizada en este tipo de estudios. ¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes? ¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? SI Bien definidos y elegidos adecuadamente NO Se requiere más información para establecer el adecuado posicionamiento del fármaco en la terapéutica. SI El ensayo es de corta duración. 21 días parece poco tiempo para evaluar la eficacia de este tratamiento, Si bien es cierto que posteriormente se han realizado estudios de extensión. Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio Referencia del ensayo evaluado: 3 McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Affective Disorders.2010; 122:27-38. 1) Análisis de validez interna del ensayo ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD (A. JADAD) ¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) TOTAL (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3 PUNTUACIÓN 1 1 1 1 1 5 9 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios 2) Análisis de Aplicabilidad CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO JUSTIFICAR ¿Considera adecuado el comparador? SI ¿Son importantes clínicamente los resultados? SI Se compara con olanzapina, una alternativa terapéutica habitual en el tratamiento de la indicación evaluada. Los resultados de la variable para medir la eficacia son similares en ambos grupos. ¿Considera adecuada la variable de medida utilizada? SI Es una variable ampliamente utilizada en este tipo de estudios. ¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes? ¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? SI Bien definidos y elegidos adecuadamente No Se requiere más información para establecer el adecuado posicionamiento del fármaco en la terapéutica. SI El ensayo es de corta duración. 21 días parece poco tiempo para evaluar la eficacia de este tratamiento, Si bien es cierto que posteriormente se han realizado estudios de extensión. Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio 5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 1,5 5.1 Descripción de los efectos adversos más significativos Tabla 5: Resumen reacciones adversas. Clasificación por órganos y sistemas Muy frecuentes (≥ 1/10) Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) Poco Frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos del sistema inmunológico Trastornos del Sistema Nervioso Trastornos cardiacos Frecuencia no conocida Neutropenia Reacciones alérgicas Peso aumentado Apetito Aumentado Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos psiquiátricos Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Hiperglucemia Ansiedad Distonía Acatisia Discinesia Somnolencia Parkinsonismo Sedación Mareo Disgeusia Síncope Crisis Trastorno extrapiramidal Disartria Síndrome Neurolèptico Maligno Bradiacardia sinusal Bloqueo de rama Aumento QT 10 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios Trastornos vasculares Trastornos gastrointestinales Trastornos hepatobiliares Trastornos músculoesqueléticos Hipoestesia oral Hipotensión ortostática Hipotensión Lengua hinchada Disfagia Glosodinia Parestesia oral ALT elevadas Rigidez muscular Disfunción sexual Amenorrea Trastornos del apto reproductor Trastornos generales Rabdomiolisis Ginecomastia Galactorrea Fatiga Reacciones adversas esperadas como síntomas extrapiramidales, alteraciones analíticas, alteraciones en el electrocardiograma, y ganancia de peso fueron evaluadas en el estudio de extensión de 40 semanas5. No se encontraron diferencias entre los grupos ni resultados clínicamente significativos respecto a los síntomas extrapiramidales, alteraciones analíticas ni cardiacas. Respecto a la ganancia de peso, el porcentaje de pacientes en los que se observó de forma significativa (>7% de incremento respecto al peso basal) fue mayor en el grupo de olanzapina (55,1% vs 39,2%). El incremento de peso medio en ambos grupos fue 3,5±6,7 Kg vs 6,0±6,6 Kg. El NNH de olanzapina respecto a asenapina fue de 7. Sin embargo, estos datos son poco concluyentes debido al bajo número de pacientes que completaron el estudio (52 en el grupo de asenapina y 68 en el de olanzapina). Otras fuentes secundarias evaluadas van en el mismo sentido, así en una revisión publicada en 2009 en la que se describe el perfil de eficacia y seguridad de asenapina, se menciona que parece tener un perfil favorable en cuanto a la ganancia de peso respecto a otros antipsicóticos de segunda generación. También se menciona que esta ganancia de peso parece ser inversamente proporcional al IMC basal del paciente (IMC <23 kg/m2, NNH para olanzapina respecto asenapina: 3; IMC >27 kg/m2, NNH: 8). Los distintos estudios en los que se basa esta revisión, en su totalidad proporcionados por el laboratorio, muestran NNH frente a placebo de asenapina y olanzapina que oscilan entre 12:5, 35:9, o 19:8. 11 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios 5.2 Precauciones de empleo en casos especiales Pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia: no se recomienda el uso de asenapina en este particular grupo de pacientes. Síndrome neuroléptico maligno (SNM): con asenapina, al igual que con otros antipsicóticos se han notificado casos de SNM. Si el paciente desarrolla alguno de los signos o síntomas indicativos de SNM (hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad del sistema nervioso autónomo, rabdomiolisis, fallo renal agudo, conciencia alterada y elevados niveles de creatina fosfoquinasa en suero) se debe suspender el tratamiento. Convulsiones: debe ser utilizado con precaución en pacientes que tengan antecedentes de trastornos convulsivos o que tengan enfermedades asociadas a convulsiones. Suicidio: la posibilidad de intento de suicidio es inherente a las enfermedades psicóticas y al trastorno bipolar, por lo que el tratamiento de los pacientes de alto riesgo debe acompañarse de una estrecha supervisión. Hipotensión ortostática: debido a sus propiedades antagonistas α1-adrenérgicas asenapina puede inducir hipotensión ortostática y síncope, especialmente al inicio del tratamiento. Los pacientes de edad avanzada tienen mayor riesgo de sufrirla. Discinesia tardía: se caracteriza por movimientos rítmicos involuntarios, predominantemente de la lengua y/o la cara. Si aparecen los signos y síntomas de la discinesia tardía en un paciente en tratamiento con asenapina, debe considerarse la interrupción del tratamiento. Hiperprolactinemia: se observaron aumentos de los niveles de prolactina en algunos pacientes tratados con asenapina. En ensayos clínicos se notificaron pocas reacciones adversas relacionadas con niveles anormales de prolactina. Intervalo QT: La prolongación clínicamente relevante del intervalo QT no parece estar asociada con asenapina. Sin embargo, al igual que con otros antipsicóticos, se debe actuar con precaución cuando se prescribe a pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o historia familiar de prolongación del intervalo QT, y en uso concomitante con otros medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT. Hiperglucemia y diabetes mellitus: se aconseja el seguimiento clínico apropiado en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus. 12 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios Disfagia: se han asociado dismotilidad esofágica y aspiración con el tratamiento antipsicótico. Se notificaron esporádicamente casos de disfagia en pacientes tratados con asenapina. Enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy: en ambos grupos de pacientes puede estar aumentado el riesgo de SNM. - Contraindicaciones1: Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. - Interacciones1: Alcohol y otros medicamentos que actúen sobre el sistema nervioso central (SNC): se debe utilizar con precaución cuando se administre junto a otros medicamentos que actúen sobre e SNC. Se debe evitar la ingesta de alcohol mientras se esté en tratamiento con asenapina. Fluvoxamina: durante la administración combinada con una dosis única de asenapina 5 mg y fluvoxamina 25 mg dos veces al día se produjo un aumento del 29% en el área bajo la curva de asenapina. Es de esperar que la dosis terapéutica completa de fluvoxamina produzca un aumento mayor en las concentraciones de asenapina en plasma. Por lo tanto, la administración concomitante de asenapina y fluvoxamina debe abordarse con precaución. Antihipertensivos: asenapina puede aumentar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos a causa de su efecto anti α1-adrenérgico, por lo que puede inducir hipotensión ortostática. Levodopa y agonistas dopaminérgicos: asenapina puede antagonizar el efecto de levodopa y otros agonistas dopaminérgicos, por lo que en caso de ser necesaria esta combinación, se recomienda que se prescriba la menor dosis eficaz de cada tratamiento. Sustratos e inhibidores de CYP2D6: asenapina parece comportarse como inhibidor débil del CYP2D6, por lo que deberá usarse con precaución cuando se administre junto a sustratos o inhibidores de este enzima, como paroxetina o dextrometorfano. 13 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios 6. ÁREA ECONÓMICA 6.1- Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales Tabla 6: Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otras alternativas habitualmente empleadas en la misma indicación. Asenapina Aripiprazol Olanzapina Flas (Sycrest®) (Mismo (Abilify®) (Zyprexa) precio 5 y 10mg) (15mg) (10mg) 60 comp 28 comp 56 comp 144,59 € 130,36 € 98,05 € 2comp/día 1-2comp/día 1-2comp/día Coste tratamiento/día 4,82€ 4,65-9,31 € 1,75-3,50€ Coste tratamiento/mes 144,58 € 139,67-279,34 € 52,53-105,05€ COSTE €/año/paciente 1.759 € 1.699-3.399 € 639-1.278 € 481-1.120 € 1.060-2.121 € Precio envase (PVP+IVA 4%-RD 8/2010 7,5%) Posología habitual Coste incremental frente olanzapina €/año/paciente Teniendo en cuenta únicamente el coste del tratamiento a las dosis habituales según la ficha técnica, olanzapina es el fármaco de menor coste. Este año 2012 se ha publicado un análisis coste-utilidad de asenapina vs olanzapina en el tratamiento del TBIi, en el que no se concluye de forma clara qué tratamiento es más o menos coste-efectivo en términos de AVACs en un horizonte temporal de 5 años. Para los propios autores, la validez de los distintos escenarios considerados es discutible como consecuencia de la variabilidad y calidad de los datos de efectividad, seguridad y costes usados para construir el modelo. 14 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios 7.- ÁREA DE CONCLUSIONES 7.1 Resumen de los aspectos más significativos y lugar en la terapéutica Asenapina es un nuevo antipsicótico con indicación para el tratamiento del TBI. Se administra dos veces al día en forma de comprimidos sublinguales. Los estudios que comparan asenapina con tratamientos actualmente utilizados para esta patología son escasos. Los ensayos pivotales fueron de corta duración, y aunque se utilizó olanzapina como comparador activo, no fueron diseñados para comparar la eficacia de ambos tratamientos. En estos ensayos asenapina obtuvo valores similares a olanzapina en la variable principal que se utilizó para medir la eficacia. Aunque la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en su informe público cuestionó algunos de los resultados de estos ensayos, finalmente concluye que los resultados obtenidos tienen significancia clínicaii. En estudios de extensión posteriores, asenapina mostró un perfil de seguridad y tolerabilidad similar al de otras alternativas del mismo grupo. En el estudio de extensión que compara asenapina vs olanzapina5 el porcentaje de pacientes con ganancia significativa de peso fue mayor en el grupo de olanzapina. Sin embargo estos datos son poco concluyentes debido al bajo número de pacientes que completaron el estudio. Respecto a la valoración farmacoeconómica, el coste del tratamiento por paciente/año es superior al de otras alternativas como olanzapina y menor a aripiprazol si se usa este a altas dosis. Con los datos disponibles podemos concluir que asenapina es un antipsicótico que ha mostrado ser eficaz en el tratamiento del TBI, tiene un perfil de seguridad similar al de otros medicamentos utilizados con esta indicación y es bien tolerado. Sin embargo, no están claras las mejoras que puede aportar frente a las alternativas existentes. Se necesitan estudios complementarios que nos aporten información a largo plazo de su perfil de seguridad y efectividad, y comparación frente a las alternativas disponibles, para definir el lugar que le corresponde a este nuevo fármaco en la terapéutica actual. 7.2 Propuesta Información insuficiente 15 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios 8.- BIBLIOGRAFÍA. 1. Ficha técnica Asenapina. Disponible en: http://www.aemps.gob.es (2012). 2. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states.Bipolar Disorders 2009: 11:673-86. 3. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar disorder: A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Journal of Affective Disorders.2010; 122:27-38. 4. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine versus olanzapine in acute mania: a double-blind extension study. Bipolar Disorders 2009; 11: 815–26. 5. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine for long-term treatment of bipolar disorder: A double-blind 40- week extension study. Journal of Affective Disorders.2010; 126:358-65. 6. Szegedi A, Calabrese JR, Stet L, Mackle M, Zhao J, Panagides; for the Apollo Study Group. Asenapine as adjunctive treatment for acute mania associated with bipolar disorder: Results of a 12-week core study and 40-week extension. J Clin Psychopharmacol 2012; 32: 46-55. 7. NHS.Asenapine for manic episodes associated with bipolar I disorder. Jan 2010. Disponible en www.nhsc-healthhorizons.org.uk 8. Información terapéutica del SNS. [Noviembre 2012]. Volumen 35, Nº4/2011.Disponible en http://www.msc.es/biblioPublic/publicaciones/recursos_propios/infMedic/docs/PAcompl etoVol35n4.pdf [Noviembre 2012] 9. Evaluación farmacoterapéutica Región de Murcia. Número 23, 2012. Disponible en: http://www.murciasalud.es/recursos/ficheros/244313-Asenapina.pdf. [Noviembre 2012] 10 Citrome L. Asenapine for schizophrenia and bipolar disorder: a review of the efficacy and safety profile for this newly approved sublingually absorved secondgeneration antipsychotic. Int J Clin Pract. 2009;63: 1762-84. 11 Castilla Rodriguez I, Cuellar Pompa L, García Perez L, Perestelo Perez L, Ramos Goñi JL, Serrano Aguilar P, et al. Análisis coste-utilidad de la Asenapina versus Olanzapina en el tratamiento del Trastorno Bipolar Tipo I. Disponible en: http://www2.gobiernodecanarias.org/sanidad/scs/content/8b0849c9-53f3-11e1-92c39195656fdecf/Informe%20Asenapina_Enero_2012_FINAL.pdf [Noviembre 2012] 16 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios 12. European Medicines Agency. Public assessment report for Sycrest. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/001177/WC500096898.pdf [Noviembre 2012] 17 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios ANEXO APARTADO 1 del informe. Declaración conflicto de intereses de los autores/revisores DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN Los autores/revisores de este informe, declaran: -No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. -No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías. -No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento Nombre, fecha y firma: 18 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios TABLA 7. Síntesis de la evidencia. Referencia (autor, publicación) 2 McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week, randomized, placebocontrolled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states.Bipolar Disorders 2009: 11:67386. Tipo de estudio y objetivo Estudios de tres semanas de duración aleatorizado, doble ciego, multicéntrico , controlado con placebo, con flexibilidad de dosis, y usando como comparador activo olanzapina.. Objetivo principal: Evaluar la eficacia y seguridad de asenapina administrada durante 21 días frente a placebo en pacientes con TBI usando como control activo olanzapina Población estudiada (criterios de inclusión/exclusión) Pauta de tratamiento Variables de medida (endpoint) N=489 Valores medios basales de la población: YMRS:28,3±5,5 CGI-BP:4,7±0,9 MADRS:11,2±7,2 -Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de TBI y YMRS>20. -Criterios de exclusión: mujeres embarazadas o en edad de estarlo sin tomar medidas anticonceptivas, desórdenes psicóticos distintos a TBI, drogodependientes, historia de convulsiones, VIH, analítica alterada, participar en otros ensayos con asenapina, tomar clozapina en los últimos 12 semanas, hipersensibilidad a olanzapina o asenapina, historia de síndrome neuroléptico maligno. N=489 aleatorizados (2:2:1) 3 grupos: -asenapina 5-10 mg -olanzapina 5-20 mg -placebo Duración: 21 días Eficacia: Variable principal Reducción media del índice YMRS respecto al basal (día 21) Variables secundarias Reducción media del índice CGI-BP respecto al basal (día 21) Reducción media del índice MADRS respecto al basal (día 21) Tasa de respondedores Tasa de remisiones Seguridad Aparición de efectos adversos (EA): Resultados (tamaño del efecto/ valores p/intervalos de confianza) Comentarios Calidad del estudio (escala Jadad) .En las diferentes variables utilizadas para medir la eficacia se muestra que con asenapina se consigue una disminución similar a la conseguida con olanzapina. En ambos casos con diferencias significativas respecto a placebo. Aleatorización: 1 Doble ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: 1 Ciego apropiado: 1 Cambios en YMRS respecto al basal: Asenapina: 10,8±0,8 Olanzapina:12,6±,8 Placebo: 5,5±1,0 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Cambios en CGI-BP respecto al basal: Asenapina: 1,2±0,01 Olanzapina:1,4±,0,01 Placebo: 1,7±0,1 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Cambios en MADRS respecto al basal: Asenapina: 3,2±5 Olanzapina:4,2±0,5 Placebo: 1,8±0,7 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Total: 5 puntos Porcentaje de respondedores: Asenapina: 42,3 Olanzapina:50 Placebo: 25,2 Porcentaje de remisiones: 19 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios Asenapina: 40,2 Olanzapina:39,4 Placebo: 22,3 EA más frecuentes (≥5%) en el grupo de asenapina (% asenapina vs placebo): Sedación 18;6% vs 4,8 % Mareo: 11,9% vs 3,8% Somnolencia: 8,8% vs 1,9% Fatiga: 6,2% vs 1% EA más frecuentes (≥5%) en el grupo de olanzapina (% asenapina vs placebo): Sedación: 18% Sequedad de boca: 14,3% vs 1,0% Mareo: 8,5% Somnolencia:7,4% Incremento de peso: 6,9%vs 1% 3 . McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar disorder: A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Journal of Affective Disorders.201 0; 122:27-38. Estudios de tres semanas de duración aleatorizado, doble ciego, multicéntrico , controlado con placebo, con flexibilidad de dosis, y usando como comparador activo olanzapina.. Objetivo principal: Evaluar la N=488 Valores medios basales de la población: YMRS:29,4±6,7 CGI-BP:4,6±0,8 MADRS:10,5±6,9 N=489 aleatorizados (2:2:1) Eficacia: Variable principal Reducción media del índice YMRS respecto al basal (día 21) 3 grupos: -Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de TBI y YMRS>20. -Criterios de exclusión: mujeres embarazadas o en edad de estarlo sin tomar medidas anticonceptivas, desórdenes psicóticos distintos a TBI, drogodependientes, historia de convulsiones, VIH, analítica alterada, participar en otros ensayos con -asenapina 5-10 mg -olanzapina 5-20 mg -placebo Duración: 21 días Variables secundarias Reducción media del índice CGI-BP respecto al basal (día 21) Reducción media del índice MADRS respecto al basal (día 21) Tasa de respondedores Tasa de remisiones Cambios en YMRS respecto al basal: Asenapina: 11,5±0,8 Olanzapina:14,6±,8 Placebo: 7,8±1,1 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Cambios en CGI-BP respecto al basal: Asenapina: 1,2±0,1 Olanzapina:1,5±,0,09 Placebo: 0,8±0,1 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Se trata de un estudio de metodología similar al anterior y en el que se obtienen resultados parecidos. .En las diferentes variables utilizadas para medir la eficacia se muestra que con asenapina se consigue una disminución similar a la conseguida con olanzapina. En ambos casos con diferencias significativas respecto a placebo. Aleatorización: 1 Doble ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: 1 Ciego apropiado: 1 Total: 5 puntos Cambios en MADRS respecto al 20 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios eficacia y seguridad de asenapina administrada durante 21 días frente a placebo en pacientes con TBI usando como control activo olanzapina asenapina, tomar clozapina en los últimos 12 semanas, hipersensibilidad a olanzapina o asenapina, historia de síndrome neuroléptico maligno. Seguridad Aparición de efectos adversos (EA): basal: Asenapina: 3,0±0,4 Olanzapina:4,1±0,4 Placebo: 1,9±0,6 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Porcentaje de respondedores: Asenapina: 42,6 Olanzapina:54,7 Placebo: 34 Porcentaje de remisiones: Asenapina: 35,5 Olanzapina:46,3 Placebo: 30,9 EA más frecuentes (≥5%) en el grupo de asenapina (% asenapina vs placebo): Somnolencia: 11,9% vs 3,1% Mareo: 10,3% vs 2% Sedación 8,6% vs 3,1 % Incremento de peso: 6,5% vs 0% Vómitos: 5,4% vs 2% EA más frecuentes (≥5%) en el grupo de olanzapina (% asenapina vs placebo): Sedación: 14,1% vs 3,1 Somnolenciqa:11,2% vs 3,1% Incremento de peso: 9,3% vs 0% Mareo: 6,3% vs 2% Incremento del apetito: 6,3% vs 1% 21 AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios 22