Download Ampliando el concepto de gen

En el jardín de un monasterio: el comienzo de la
genética
Las nociones más tempranas acerca de la herencia biológica giraban alrededor de la inquietud
de conocer cómo se transmiten las características hereditarias de generación en generación.
La revolución en la genética se produjo cuando el concepto de mezcla fue reemplazado por el
concepto de factor o unidad de la herencia. La gran contribución de Mendel fue demostrar que
las características heredadas son llevadas en unidades discretas que se reparten por separado
–se redistribuyen– en cada generación. Estas unidades discretas, que Mendel llamó elemente,
son los que hoy conocemos como genes.
La hipótesis de que cada individuo lleva un par de factores para cada característica y que los
miembros del par segregan –es decir, se separan– durante la formación de los gametos, se
conoce como primera ley de Mendel, o principio de segregación. La segunda ley de Mendel, o
principio de la distribución independiente, establece que, cuando se forman los gametos, los
alelos del gen para una característica dada segregan independientemente de los alelos del gen
para otra característica.
Las mutaciones son cambios abruptos en el genotipo. Son la fuente primaria de las variantes
genéticas estudiadas por Mendel. Diferentes mutaciones en un gen único incrementan la
diversidad de alelos de ese gen en la población. En consecuencia, la mutación aporta la
variabilidad existente entre los organismos, que es la materia prima para la evolución.
Las investigaciones realizadas por Mendel no fueron valoradas por sus colegas científicos y
tuvieron que esperar mucho tiempo hasta ser “redescubiertas”. Las décadas que siguieron al
redescubrimiento de los trabajos de Mendel fueron muy ricas en estudios genéticos que
resultarían de enorme importancia.
Concepciones acerca de la herencia
Transcurrieron muchos siglos en los que diferentes creencias y mitos predominaron sobre las
explicaciones científicas. A mediados del siglo XIX, ya se sabía que los óvulos § y los
espermatozoides § son células especializadas y que, tanto el óvulo como el espermatozoide,
contribuyen a las características hereditarias del nuevo individuo. Pero ¿cómo, estas células
especiales llamadas gametos §, son capaces de transmitir las centenas de características
involucradas en la herencia? La herencia mezcladora, que sostenía que las características de
los progenitores se mezclaban en la progenie, como en una mezcla de dos fluidos, fue una de
las hipótesis. Sin embargo, esta explicación no tenía en cuenta la persistente herencia de
ciertas variantes que indudablemente ocurría.
Este es un homúnculo ("hombrecito"), futuro ser humano en miniatura, dentro de un
espermatozoide.
Los principios de Mendel
La primera ley de Mendel, o principio de segregación establece que cada individuo lleva un par
de factores para cada característica y que los miembros del par segregan –es decir, se
separan– durante la formación de los gametos §.
Si los miembros del par son iguales, se dice que el individuo es homocigota § para la
característica determinada por ese gen §; si son diferentes, el individuo es heterocigota § para
esa característica. Las diferentes formas de un mismo gen son conocidas como alelos.
La constitución genética de un organismo se denomina genotipo §. Sus características
externas observables se conocen como fenotipo §. Un alelo que se expresa en el fenotipo de
un individuo heterocigota, con exclusión del otro alelo, es un alelo dominante §; aquel cuyos
efectos no se observan en el fenotipo del heterocigota es un alelo recesivo §. En los
cruzamientos que involucran a dos individuos heterocigotas para el mismo gen, la relación en
la progenie del fenotipo dominante con respecto al recesivo es 3:1.
Mendel cruzó una planta de guisante pura de semillas amarillas con una planta pura de
semillas verdes, transfiriendo el polen de las anteras de las flores de una planta a los estigmas
de las flores de otra planta. Estas plantas constituyeron la generación progenitora (P). Las
flores así polinizadas originaron vainas de guisantes que contenían solamente semillas
amarillas. Estos guisantes –que son semillas– constituyeron la generación F1. Cuando las
plantas de la F1 florecieron, las dejó autopolinizarse. Las vainas que se originaron de las flores
autopolinizadas (generación F2 §) contenían tanto semillas amarillas como verdes, en una
relación aproximada de 3:1, o sea aproximadamente 3/4 eran amarillas y 1/4 verdes.
Una planta de guisante homocigota para flores púrpuras, se representa como BB en símbolos
genéticos ya que el alelo para flor púrpura es dominante (B). Esta planta BB, sólo produce
gametos, ya sean femeninos o masculinos, con el alelo para flor púrpura (B). Del mismo modo,
una planta de guisante de flores blancas es homocigota recesiva (bb) y solamente produce
gametos femeninos o masculinos con el alelo para flor blanca (b). Finalmente, una planta
heterocigota (Bb) posee flores púrpura ya que el alelo para flor púrpura (B) es dominante sobre
el alelo para flor blanca (b); esta planta produce la mitad de los gametos con el alelo B y la otra
mitad, con el alelo (b), ya sea que se trate de gametos femeninos o masculinos.
Se muestran las generaciones F1 y F2 después de un cruzamiento entre plantas de la
generación P: una planta de guisante homocigota dominante para flores púrpuras (BB) y una
planta homocigota recesiva para flores blancas (bb).
El fenotipo de la progenie de este cruzamiento–la generación F1– es púrpura, pero su genotipo
es Bb. La F1 heterocigota produce cuatro tipos de gametos: masculinos B, femeninos B,
masculinos b y femeninos b, en proporciones iguales. Cuando esta planta se autopoliniza, los
gametos masculinos y los femeninos, B y b, se combinan al azar y forman, en promedio 1/4 BB
(púrpura), 2/4 (o 1/2) Bb (púrpura) y 1/4 bb (blanco). La relación genotípica subyacente 1:2:1 es
la que da cuenta de la relación fenotípica de tres dominantes (púrpura) a un recesivo (blanco),
que se expresa como 3:1. La distribución de las variantes en la F2 se muestra en un tablero de
Punnett, que recibió su nombre del genetista inglés que utilizó este tipo de diagrama para el
análisis de las características determinadas genéticamente.
Un cruzamiento de prueba, en el cual un individuo con una característica fenotípica dominante
–pero con un genotipo desconocido– se cruza con un individuo homocigota para el alelo
recesivo, revela el genotipo desconocido. Si en un cruzamiento de prueba que involucra a un
gen aparecen en la progenie los dos fenotipos posibles, el individuo probado es heterocigota;
si, en cambio, en la progenie solamente aparece el fenotipo dominante, el individuo es
homocigota para el alelo dominante.
Para que una flor de guisante sea blanca, la planta debe ser homocigota para el alelo recesivo
(bb). Pero una flor de guisante púrpura puede ser producida por una planta de genotipo Bb o
por una de genotipo BB. ¿Cómo se podría distinguir una de otra? Los genetistas resuelven este
problema cruzando estas plantas con otras que sean homocigotas recesivas. Este tipo de
experimento se conoce como cruzamiento de prueba. Como se muestra aquí, la relación
fenotípica en la generación F1 –de igual número de plantas con flor púrpura que de plantas con
flor blanca (1:1)– indica que la planta con flor púrpura utilizada como progenitor en el
cruzamiento de prueba era heterocigota.
El segundo principio de Mendel, el principio de la distribución independiente, se aplica al
comportamiento de dos o más genes diferentes. Este principio establece que los alelos de un
gen segregan independientemente de los alelos de otro gen. Cuando se cruzan organismos
heterocigotas para cada uno de dos genes que se distribuyen independientemente, la relación
fenotípica esperada en la progenie es 9:3:3:1.
Una planta homocigota para semillas redondas (RR) y amarillas (AA) se cruza con una planta
que tiene semillas rugosas (rr) y verdes (aa). Toda la generación Fl tiene semillas redondas y
amarillas (RrAa). Veamos en qué proporciones aparecen las variantes en la generación F2. De
las 16 combinaciones posibles en la progenie, 9 muestran las dos variantes dominantes (RA,
redonda y amarilla), 3 muestran una combinación de dominante y recesivo (Ra, redonda y
verde), 3 muestran la otra combinación (rA, rugosa y amarilla) y 1 muestra las dos recesivas
(ra, rugosa y verde). Esta distribución 9:3:3:1 de fenotipos siempre es el resultado esperado de
un cruzamiento en que intervienen dos genes que se distribuyen independientemente, cada
uno con un alelo dominante y uno recesivo en cada uno de los progenitores.
Mutaciones
A partir de los trabajos de Mendel se realizaron numerosas investigaciones sobre la herencia.
El botánico Hugo de Vries, en sus estudios sobre herencia mendeliana en la planta “hierba del
asno”, también llamada “diego de noche”, encontró que la herencia en esta especie
generalmente era ordenada y predecible, como ocurría en el guisante. Sin embargo,
ocasionalmente aparecía alguna variante que no estaba presente ni en los progenitores ni en
ningún antecesor de esta planta.
De Vries conjeturó que estas variantes surgían como resultado de cambios súbitos en los
genes y que la variante producida por un gen cambiado se transmitía luego a la progenie, como
lo hace cualquier otra característica hereditaria. De Vries denominó mutaciones a estos
cambios hereditarios repentinos, y a los organismos que exhibían estos cambios, mutantes.
Los conceptos propuestos por de Vries resultaron erróneos, el concepto de mutación como
fuente de la variación genética demostró ser de suma importancia, aunque la mayoría de sus
ejemplos no eran válidos.
Hoy se sabe que las mutaciones son cambios abruptos en el material genético. Como resultado
de las mutaciones, existe una amplia gama de variabilidad en las poblaciones naturales. En un
ambiente heterogéneo o cambiante, una variación determinada puede darle a un individuo o a
su progenie una ligera ventaja. En consecuencia, aunque las mutaciones no determinan la
dirección del cambio evolutivo, constituyen la fuente primaria y constante de las variaciones
hereditarias que hacen posible la evolución.
La influencia de Mendel
Los trabajos de Mendel no fueron interpretados en toda su dimensión cuando fueron
presentados a la comunidad científica. No fue hasta 1900 que los biólogos aceptaron los
hallazgos de Mendel. En un solo año, su trabajo fue redescubierto por tres científicos quienes,
en forma independiente, habían hecho experimentos similares y estaban revisando la literatura
especializada para confirmar sus resultados. Durante los 35 años en que el trabajo de Mendel
permaneció en la oscuridad se había efectuado un considerable progreso en la microscopía y,
en consecuencia, en el estudio de la estructura celular. Durante este período, se descubrieron
los cromosomas § y se observaron y describieron por primera vez sus movimientos durante la
mitosis §. Durante estos años, también se descubrió el proceso por el cual se forman los
gametos § y los sucesos de la meiosis § fueron rápidamente relacionados con los principios
mendelianos de la herencia. En las décadas que siguieron al redescubrimiento del trabajo de
Mendel se realizó una enorme cantidad de estudios genéticos.
Extensión de la genética mendeliana
Los trabajos de Mendel fueron redescubiertos en Europa en 1900 por Hugo de Vries y otros
científicos y atrajeron una gran atención en todo el mundo, estimulando muchos estudios de
investigadores que buscaban confirmar y extender sus observaciones. El redescubrimiento de
los trabajos de Mendel fue el catalizador de muchos nuevos descubrimientos en genética que
condujeron a la identificación de los cromosomas como los portadores de la herencia. Sin
embargo, algunas de las conclusiones de Mendel debieron ser modificadas.
Si bien muchas de las características se heredan de acuerdo con las leyes establecidas por
Mendel, otras, tal vez la mayoría, siguen patrones de herencia más complejos. Ciertas
interacciones entre los alelos, interacciones entre los genes, e interacciones con el medio
ambiente explican gran parte de estas desviaciones de los principios mendelianos.
Muchas veces, en los cromosomas ocurren cambios que, según afecten su número o
estructura, se clasifican como alteraciones cromosómicas numéricas o alteraciones
cromosómicas estructurales, respectivamente. A veces, estas alteraciones, o mutaciones,
tienen consecuencias perjudiciales para los individuos, pues alteran su viabilidad o su fertilidad.
Otras veces, sin embargo, los cambios cromosómicos se mantienen como parte de la
variabilidad genética entre los organismos y contribuyen al cambio evolutivo y al origen de
nuevas especies.
Genes y cromosomas
Un fuerte apoyo a la hipótesis de que los genes § están en los cromosomas §, provino de los
estudios hechos por el genetista Morgan y su grupo en la mosquita de la fruta D. melanogaster.
Dado que es fácil de criar y mantener, la Drosophila ha sido usada en una variedad de estudios
genéticos. Esta mosca tiene 4 pares de cromosomas; 3 pares –los autosomas §– son
estructuralmente iguales en ambos sexos, pero el cuarto par, los cromosomas sexuales §, es
diferente. En la mosquita de la fruta, como en muchas otras especies (incluidos los humanos),
los dos cromosomas sexuales son XX en las hembras y XY en los machos.
En el momento de la meiosis §, los cromosomas sexuales, al igual que los autosomas,
segregan. Cada óvulo § recibe un cromosoma X, pero la mitad de los espermatozoides §
recibe un cromosoma X y la otra mitad, un cromosoma Y. Así, en Drosophila, en los humanos y
en muchos otros organismos (aunque no en todos), es el gameto paterno el que determina el
sexo de la progenie.
En los primeros años del siglo XX, los experimentos de cruzamientos de Drosophila mostraron
que ciertas características están ligadas al sexo §, o sea, que sus genes se encuentran en
los cromosomas sexuales. Los genes ligados al X dan lugar a un patrón de herencia particular.
En los machos, como no hay otro alelo § presente, la existencia de un alelo recesivo § en el
cromosoma X es suficiente para que la característica se exprese en el fenotipo §. Por
oposición, una hembra heterocigota § para una variante recesiva ligada al X portará esa
variante, pero ésta no se manifestará en su fenotipo.
En la meiosis femenina, cada óvulo recibe un cromosoma X. En la meiosis masculina, cada
espermatozoide puede recibir un cromosoma X o un cromosoma Y. Si un espermatozoide que
lleva un cromosoma X fecunda al óvulo, el cigoto dará lugar a una hembra (XX); si un
espermatozoide que lleva un cromosoma Y fecunda al óvulo, el cigoto dará lugar a un macho
(XY).
Diagramas del tablero de Punnett § que representan los experimentos realizados después de
descubrir un macho de Drosophila de ojos blancos.
Morgan cruzó primero una hembra homocigota § de ojos rojos con el macho de ojos blancos;
toda la progenie tuvo ojos rojos.
a) La característica ojos blancos es menos común en las moscas y está representada por una
b, y B simboliza el alelo salvaje para ojos rojos. Como el gen está localizado en el cromosoma
X, los alelos se designan comúnmente con superíndices.
b) Morgan, luego apareó una hembra de ojos rojos de la Fl con un macho de ojos rojos de la Fl.
Aunque en la generación F2 § hubo machos de ojos rojos y de ojos blancos, todas las hembras
F2 tuvieron ojos rojos, sugiriendo la existencia de una relación entre la herencia del color de los
ojos y el comportamiento de los cromosomas sexuales.
c) Un cruzamiento de prueba entre una hembra Fl de ojos rojos y el macho original de ojos
blancos produjo mosquitas de ojos rojos y de ojos blancos en ambos sexos. Esto llevó a la
conclusión de que el gen para el color de ojos debía estar localizado en el cromosoma X.
El alelo para ojos rojos (B) es dominante y el alelo para ojos blancos (b) es recesivo.
Por efecto del entrecruzamiento § meiótico, los alelos se intercambian entre cromosomas
homólogos §. Estas recombinaciones ocurren porque: 1) los genes están dispuestos en
un orden lineal fijo a lo largo de los cromosomas, y 2) los alelos de un gen dado están en
sitios (loci §) específicos en cromosomas homólogos. Los mapas cromosómicos, que
muestran las posiciones relativas de los loci de los genes a lo largo de los cromosomas,
han sido construidos a partir de datos de recombinación obtenidos de experimentos de
cruzamientos. Aunque algunos genes se distribuyen independientemente, como predice la
segunda ley de Mendel §, otros tienden a permanecer juntos. Cuando los genes no se
distribuyen independientemente, se dice que están ligados y su grado de ligamiento
depende de la distancia relativa que existe entre ellos.
Las hembras Fl, con un cromosoma X materno y otro paterno, son heterocigotas (Xb XB) y
presentan ojos rojos. Pero los machos Fl, con su único cromosoma X recibido de la madre,
llevan el alelo recesivo b, y serán todos de ojos blancos, dado que el cromosoma Y no
lleva gen para color de ojos. Así, el alelo recesivo en el cromosoma X heredado de la
madre se expresa en los machos de la progenie.
a) y b) El entrecruzamiento se inicia cuando se aparean las cromátides § homólogas, al
inicio de la meiosis I. Luego se produce la ruptura de las cromátides y los extremos de
cada una de ellas se unen con los de su homóloga. De esta manera, los alelos se
intercambian entre los cromosomas.
c) Como resultado de este proceso, los cromosomas homólogos tienen combinaciones de
alelos diferentes de las iniciales.
a. Cuando un individuo homocigota dominante para dos genes localizados en el
mismo par de cromosomas homólogos (AABB) se cruza con uno homocigota
recesivo (aabb), la progenie F1 será toda heterocigota para ambos genes (AaBb).
Si hay entrecruzamiento durante la meiosis, en el heterocigota los alelos de las
cromátides de los dos homólogos pueden intercambiarse y, como resultado de la
recombinación, formarse cuatro tipos diferentes de gametos. Los gametos
progenitores –AB y ab– y los gametos de tipo recombinante –Ab y aB–.
b. Apareamiento entre el heterocigota de la generación F1 y un individuo homocigota
recesivo (cruzamiento de prueba).
c. La cantidad de recombinantes (13 + 19=32) dividida por la cantidad total de
descendientes indica el porcentaje de recombinación (32 / 226 = 0,14), se define
como la distancia de mapeo entre los genes. Entonces, los genes A y B están a
una distancia de 14 unidades de mapeo.
Ampliando el concepto de gen
A medida que avanzaba la edad de oro de la genética, lo nuevos estudios mostraban que
los patrones hereditarios no siempre son tan simples y directos. Si bien los principios
mendelianos constituyen la base para predecir los resultados de cruzamientos simples, las
excepciones, aunque no invalidan las leyes de Mendel, son abundantes. Ciertas
interacciones entre alelos § explican gran parte de estas desviaciones de los principios
mendelianos. Aunque la interacción de la gran mayoría de los alelos ocurre según la
modalidad dominante §-recesivo §, en algunos casos existe dominancia incompleta § y
codominancia §. Además, aunque sólo dos alelos están presentes en cualquier individuo
diploide, en una población de organismos un solo gen puede tener alelos múltiples, como
resultado de una serie de diferentes mutaciones § de ese gen. La interacción entre genes
puede originar fenotipos § nuevos y, en algunos casos, los genes pueden presentar
epístasis §, es decir, uno de ellos modificar el efecto del otro. Como resultado, se alteran
las proporciones fenotípicas esperadas según las leyes de Mendel. Asimismo, un solo gen
puede afectar dos o más características que aparentemente no están relacionadas; esta
propiedad de un gen se conoce como pleiotropía §. En muchas características, la
expresión fenotípica está influida por varios genes; este fenómeno se conoce como
herencia poligénica §. Los rasgos con este tipo de herencia muestran variación
continua § y su estudio se realiza mediante curvas que describen su distribución en las
poblaciones.
Cuando la expresión de un gen se altera por factores del ambiente, o por otros genes, dos
resultados son posibles. En primer lugar, el grado en que se expresa un genotipo particular
en el fenotipo de un individuo puede variar. A este efecto se lo denomina expresividad
§variable. Frecuentemente, existe gran variabilidad en la expresividad de un gen entre los
miembros de una misma familia. Además, la proporción de individuos que muestran el
fenotipo correspondiente a un genotipo particular puede ser menor que la esperada: en
este caso se dice que el genotipo muestra penetrancia § incompleta.
En este caso, ningún alelo es dominante. La flor del heterocigota presenta un fenotipo
intermedio entre los dos colores.
Cuando se cruzan dos variedades diferentes de arvejillas de olor de flores blancas, todas
las plantas Fl tienen flores púrpuras. En la generación F2 §, la relación de plantas con
flores púrpuras y flores blancas es 9:7. El color púrpura se debe a la presencia de ambos
alelos dominantes, P y C; el homocigota recesivo de ambos genes enmascara al otro gen
o es epistático a sus efectos.
La altura es un ejemplo de herencia poligénica; es decir está afectada por varios
genes. La curva de distribución de la altura tiene forma de campana, como se muestra
aquí, con la media o promedio cayendo habitualmente en el centro de la curva.
Alteraciones cromosómicas
En los cromosomas § pueden ocurrir cambios que afecten su número o estructura.
Estos cambios se clasifican como alteraciones cromosómicas numéricas o
alteraciones cromosómicas estructurales, respectivamente.
Las alteraciones numéricas pueden involucrar una dotación haploide § completa o
sólo algunos cromosomas y, en general, se deben a fallas en la migración de los
cromosomas durante la meiosis § o la mitosis §. Por ejemplo, los organismos
eucariotas § diploides § presentan células o individuos haploides aunque,
frecuentemente, esto no constituye una situación anormal. Tal es el caso de los
gametos § y de ciertas castas de abejas y hormigas que son haploides porque
proceden de huevos no fecundados. En genética vegetal, suelen obtenerse
experimentalmente organismos haploides y, de este modo, se consigue que ciertas
variantes recesivas se expresen siempre. Seleccionando artificialmente esas
variantes, pueden construirse ejemplares resistentes a diferentes factores del medio
ambiente y luego, por manipulación de la mitosis –empleando agentes que impiden la
formación del huso § mitótico – obtener líneas puras de diploides homocigotas,
derivados de los haploides seleccionados.
Otras veces, la dotación cromosómica es superior a dos y, en este caso, los
organismos son poliploides § (triploides, 3n; tetraploides, 4n; pentaploides, 5n; etc.) lo
que representa, a veces, una situación anormal. Sin embargo, los poliploides son muy
frecuentes entre las plantas.
En otros casos, los cambios en el número de cromosomas no afectan a una dotación
completa sino que involucran a uno o a unos pocos cromosomas. Por ejemplo, el
síndrome de Down está caracterizado por una trisomíaen el par 21 (tres cromosomas
del par 21) y el síndrome de Turner por una monosomíadel cromosoma X (el
complemento sexual integrado por un solo cromosoma X).
Las alteraciones estructurales se deben a rupturas cromosómicas que ocurren dentro
de un cromosoma o entre cromosomas no homólogos. Una porción de un cromosoma
puede perderse y sufrir una deleción, puede duplicarse, puede ser translocada § a un
cromosoma no homólogo, o puede invertirse. Los estudios hechos en los cromosomas
gigantes de las larvas de Drosophila suministraron la confirmación visual de estos
cambios, así como la evidencia final y concluyente de que los cromosomas son los
portadores de las partículas de la herencia.