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Laronidasa
en Mucopolisacaridosis tipo I
(Informe para la CEMA)
Original
Fecha 01/06/2010
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Laronidasa (Aldurazyme®)
Indicación clínica solicitada: Mucopolisacaridosis tipo I
Autores / Revisores: Real JMa, Palomo Pa, García-Jiménez MCb.
a
Servicio de Farmacia. bServicio de
Enfermedades metabólicas
Los autores declaran no presentar conflictos de intereses.
Pediatría,
Sección
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Facultativo que efectuó la solicitud: Servicio de Farmacia
Servicio: Servicio de Farmacia
Justificación de la solicitud:
Las mucopolisacaridosis forman un amplio grupo de enfermedades extremadamente
infrecuentes (raras), causadas por la deficiencia de enzimas que catalizan la degradación
de mucopolisacáridos (glucosaminoglucanos), provocando la acumulación de estos.
Dependiendo de la deficiencia enzimática específica, puede verse bloqueado el
catabolismo de dermatán sulfato, heparán sulfato, queratán sulfato e incluso condroitín
sulfato. Se conocen al menos diez deficiencias enzimáticas (cuatro de tipo glucosidasa,
cinco sulfatasas y una transferasa), responsables de seis tipos clínicos de
mucopolisacaridosis.
El tipo I de mucopolisacaridosis (MPS I) es debido a la deficiencia de a-L-iduronidasa
en los leucocitos. Se trata de la forma más grave de las mucopolisacaridosis, que da
lugar a un acúmulo en diversos tejidos de glucosaminglicanos. Todo los pacientes con
MPS I producen una excreción urinaria excesiva de dermatán sulfato y de heparán
sulfato. Están afectados casi todos los tejidos del organismo, con aparición de
gargolismo (presencia anómala de células vacuoladas típicas, cargadas de lisosomas
repletos de mucopolisacáridos).
Se han descrito tres tipos de síndromes clínicos para la MPS I que se consideran hoy en
día un continuum más que tres entidades distintas: Hurler, Hurler-Scheie y Scheie. La
diferenciación entre estos tres fenotipos clínicos viene dada por la sintomatología y la
severidad de la misma. El fenotipo Hurler hace referencia a la forma severa de la
enfermedad, el Hurler-Scheie a la forma intermedia y el Scheie la forma leve de la
enfermedad. No obstante existe una importante heterogeneidad en la severidad y
sintomatología dentro de cada fenotipo y puede haber superposición de sintomatología
entre los tres fenotipos.
Su evolución progresiva, si no es controlada, suele conducir a la muerte al comienzo de
la segunda década de la vida. La prevalencia de MPS I en la Unión Europea es de 0,025
por 10.000 personas.
Los pacientes presentan un aspecto normal al nacer y durante el primer año de vida tan
apenas se aprecia un ligero retraso del desarrollo. Paulatinamente van surgiendo las
manifestaciones clínicas características de la enfermedad de Hurler: cabeza grande con
dolicocefalia (cabeza alargada en sentido antero posterior) e hidrocefalia (acumulación
de líquido en el encéfalo), que produce un abombamiento frontal y prominencia de las
suturas craneales, rasgos faciales toscos con nariz ancha y plana y puente nasal
deprimido, cataratas (opacidad del cristalino), deformidades óseas (la más frecuente
afecta a la columna dorsal, provocando una joroba), y rigidez articular creciente, hasta
que el niño queda inmovilizado alrededor del tercer año de vida.
También aparece retraso mental y del desarrollo en las formas severas con afectación
neurológica, compresión de nervios periféricos, tendencia a la aparición de hernias
umbilicales e inguinales y alteraciones cardiacas, con estenosis (estrechez anómala) de
las arterias coronarias, engrosamiento de las válvulas cardíacas e insuficiencia cardiaca
congestiva por miocardiopatía. Se produce una constricción torácica que contribuye a
producir el deterioro clínico de estos pacientes.
Se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo, la alteración cromosómica ha
sido identificada y se localiza en el brazo corto del cromosoma 4 cercano al gen que
regula la expresión de la enfermedad de Huntington. Se han descrito numerosas
mutaciones con diferentes grados de expresión, lo que explica la gran variabilidad de
formas clínicas en esta enfermedad.
No existe un tratamiento definitivo actualmente para este tipo de patologías, aunque son
candidatas claras, por su origen monogénico, al desarrollo de terapias génicas
específicas en un futuro no muy lejano. En el caso de MPS I, el tratamiento de elección
por debajo de los 2 años de edad es el trasplante alogénico de médula ósea ya que se ha
demostrado que enlentece o revierte la manifestaciones de la enfermedad; no obstante
los resultados son variables y existe un riesgo importante por el procedimiento en si
aunque la mortalidad ha disminuido mucho con la evolución de los protocolos de
trasplante.
Hace casi 40 años los trabajos del Dr. Neufeld y su equipo y el Dr. Muenzer
demostraron que en cultivo de fibroblastos de pacientes afectos de MPS, el defecto
metabólico se compensaba con la adición de factores secretados por células que no
padecían la enfermedad. Más tarde se demostró que estas sustancias eran enzimas que
se introducían en los lisosomas mediante endocitosis mediada por los receptores
manosa-6-fosfato. Sorpresivamente, se comprobó que es suficiente la existencia de entre
1-5% de la actividad enzimática normal para corregir la alteración metabólica.
Basándose en estos estudios, se consideró que las enfermedades lisosomales podrían ser
tratadas mediante la administración de los enzimas lisosomales deficitarios,
denominándose esta terapéutica “Enzyme Replacement Therapy (ERT) o Tratamiento
Enzimático Sustitutivo (TES). En la actualidad el desarrollo de este TES, o mejor
denominado “tratamiento enzimático recombinante” ha emergido en las enfermedades
lisosomales como una nueva opción terapéutica.
Fecha recepción de la solicitud: 01/02/2010
Petición a título: Servicio de Farmacia
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Laronidasa
Nombre comercial: Aldurazyme
Laboratorio: Genzyme
Grupo terapéutico: Enzimas Código ATC: A16AB
Vía de administración: Intravenosa
Tipo de dispensación: Hospitalaria
Vía de registro: EMEA
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y Envase de Código
dosis
x unidades
Vial de 5ml 100UI/ml
1
849604
Coste por unidad PVP Coste por unidad PVL con
con IVA (1)
IVA
802,22€
710,5€
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Enzima del tracto alimentario y del metabolismo. La laronidasa purificada es una
glucoproteína con un peso molecular aproximado de 83 kD y se compone de 628
aminoácidos después de la escisión de la terminación N. La molécula contiene 6
posiciones de modificación de oligosacáridos unidos a N.
La mucopolisacaridosis I es una enfermedad heterogénea y multisistémica caracterizada
por deficiencia de alfa-l-iduronidasa, una hidrolasa lisosómica que cataliza la hidrólisis
de los resifuos alfa-l-idurónicos terminales del dermatán sulfato y heparán sulfato. La
reducción o ausencia de la actividad de esta enzima produce acumulación de
glucosaminoglucanos, dermatán sulfato y heparán sulfato en muchos tipos de células y
tejidos. Esta situación puede llegar a producir hepatomegalia, rigidez de las
articulaciones, enfermedad pulmonar restrictiva, obstrucción de las vías respiratorias
superiores, enfermedad ocular y manifestaciones neurológicas.
La terapia de reemplazo pretende reestablecer un nivel suficiente de actividad
enzimática para hidrolizar el sustrato acumulado y evitar su acumulación. Para ello se
utiliza la laronidasa, después de su perfusión iv se elimina rápidamente de la circulación
y es absorbida por las células en los lisosomas, lo más probablemente a través de los
receptores manosa-6-fosfato.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
AEMyPS (EMEA): MUCOPOLISACARIDOSIS I (MPS I; deficiencia de alfa-liduronidasa): terapia de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes con
diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis I para tratar las manifestaciones no
neurológicas de la enfermedad. (10/6/2003)
FDA: Mucopolisacaridosis tipo I que cursa con Síndrome de Hurler o Síndrome de
Hurler-Scheie o con síndrome de Scheie que tienen síntomas de moderados a severos.
Los riesgos de tratar pacientes con el Síndrome de Scheie con síntomas leves no se han
establecido. (30/04/2003)
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
El tratamiento con Aldurazyme debe estar supervisado por un médico con experiencia
en el control de pacientes con mucopolisacaridosis I u otras enfermedades hereditarias
del metabolismo. La administración de Aldurazyme deberá llevarse a cabo en un medio
clínico adecuado que disponga del equipo de reanimación necesario para el manejo de
emergencias médicas.
La pauta posológica recomendada de Aldurazyme es 100UI/kg de peso corporal,
administrado una vez a la semana mediante perfusión intravenosa. Si se tolera, la
velocidad de perfusión inicial de 2UI/kg/h podrá aumentarse gradualmente cada 15
minutos, hasta un máximo de 43 UI/kg/h. El volumen total de la administración deberá
administrarse en aproximadamente 3-4 horas.
4.4 Farmacocinética.
Vía iv:
Después de la administración iv de laronidasa con un tiempo de infusión de 240 min y
con una dosis de 100UI/kg, se determinaron las siguientes propiedades farmacocinéticas
en las semanas 1, 12 y 26:
La Cmax mostró un aumento con el tiempo. El volumen de distribución disminuyó con
el tratamiento continuado, posiblemente en relación con la formación de anticuerpos y/o
disminución del volumen del hígado.
La laronidasa es una proteína por lo que se espera que se degrade metabólicamente
mediante hidrólisis péptida. Consecuentemente, no se espera que la insuficiencia
hepática afecte a la farmacocinética de la laronidasa de forma clínicamente significativa.
La eliminación renal se considera una vía de aclaramiento de menor importancia.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
El primer estudio incluye a 45 pacientes. Es un estudio randomizado, multinacional,
doble ciego y controlado con placebo de 26 semanas de duración. De los 45 pacientes
22 habían recibido laronidasa y 23 placebo. Había un paciente con la forma más severa
de la enfermedad en el grupo placebo. (J Pediatr 2004; 144: 581-8)
El principal estudio del que se dispone incluye los 45 pacientes provenientes del
anterior estudio, realizándose un estudio de extensión abierto. Con este estudio se
evalúa la eficacia y seguridad de laronidasa tras 3,5 años de tratamiento. La mediana de
edad era de 16 años (6-43). Ninguno de los pacientes presentaba la forma más severa de
la enfermedad (84% Hurler-Scheie, 16% Scheie). (Pediatrics 2009; 123; 229-240)
Existe un estudio en pacientes con edad inferior a 5 años. Estudio prospectivo, abierto,
multinacional, que incluye 20 pacientes, edad media 2,9 años, 80% presentaban la
forma más severa (Hurler) y 20% Hurler-Scheie. La duración del tratamiento era de 52
semanas. 4 pacientes requirieron doblar la dosis (200UI/kg) por aumentos de
glicosaminoglicanos (GAG) urinarios en la semana 22. (Pediatrics 2007; 120: 37-46)
Otro estudio evalúa dosificaciones alternativas a la aprobada, administrando 1,2mg/kg
semanal, 1,2 o 1,8mg/kg cada 2 semanas en lugar de los 0,58mg/kg habituales. Para ello
se diseña un estudio de 26 semanas de duración, randomizado, abierto y multinacional.
Se incluyeron 33 pacientes. (0,58mg/kg=100UI/kg) (Molecular Genetics and
Metabolismo 2009; 96: 13-19)
Por último existe un estudio que evalúa el uso de laronidasa en transplantes de células
madres hematopoyéticas. Incluye 18 pacientes en tratamiento con laronidasa previo al
transplante. (J Pediatr 2009; 154: 135-9)
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
Wraith JE, Clarke LA, Beck M, Kolodny EH, Pastores GM, Muenzer J, et al. Enzyme
replacement therapy for mucopolysaccharidosis I: a randomized, double-blinded,
placebo-controlled, multinational study of recombinant human alpha-L-iduronidase
(laronidase). J Pediatr 2004; 144: 581-8.
Los pacientes que recibieron la laronidasa en comparación con placebo mostraron una
mejoría media de 5,6 puntos porcentuales de la capacidad vital forzada (CVF) normal
prevista (p = 0,009) y 38,1 metros para la prueba de distancia recorrida en 6 minutos (p
= 0,066).
Laronidasa también redujo significativamente la hepatomegalia y el nivel de GAG
urinarios, y, en los pacientes más gravemente afectados, la apnea/hipoapnea del sueño
mejoró al igual que la flexión del hombro.
Los autores concluyen que laronidasa mejora significativamente la función respiratoria
y la capacidad física, reduce el almacenamiento de GAG, y tiene un favorable perfil de
seguridad.
Lorne A, Clarke J, Wraith E, Beck M, Kolodny EH, Gregory M. Long-term Efficacy and
Safety of Laronidase in the Treatment of Mucopolysaccharidosis I. Pediatrics 2009;
123: 229-240.
40 pacientes completaron el estudio, recibiendo al menos el 80% de las infusiones
previstas.
Los niveles de GAGs urinarios disminuyeron rápidamente en las primeras 12 semanas y
manteniéndose en los niveles normales en el 15% de los pacientes al final del estudio.
El resto de pacientes presentaron valores inferiores al doble del límite superior de los
valores normales.
El volumen hepático disminuyó al año de tratamiento, manteniéndose dentro de los
valores normales en el 92% de los pacientes.
La capacidad vital forzada se mantuvo “constante” con una pendiente lineal de -0,78
puntos porcentuales por año. El índice de apena/hipoapnea se mantuvo estable o mejoró
en el 94% de los pacientes, siendo mayor el efecto durante los primeros 6 meses de
tratamiento.
La distancia recorrida en 6 minutos aumentó en 31,7±10,2m en los primeros 2 años, con
una ganancia final de 17,1±16,8m. La flexión del hombro (aumento de 17,4º±3,6°) fue
más evidente durante los primeros 2 años.
Las mejoras en el índice apnea/hipoapnea (disminución de 7,6±4,5 eventos por hora
entre los pacientes con importante apnea del sueño) fueron más evidentes durante los
primeros 2 años.
Se observó mejoría o estabilización de la calidad de vida y del dolor en la mayoría de
los pacientes al final del estudio.
Los autores concluyen que se demuestra la eficacia y seguridad de laronidasa a largo
plazo en pacientes con MPSI atenuada, recomendando un inicio del tratamiento
temprano para maximizar los beneficios del mismo.
Wraith JE, Beck M, Lane R, van der Ploeg A, Shapiro E, Xue Y, Kakkis ED, Guffon N.
Enzyme replacement therapy in patients who have mucopolysaccharidosis I and are
younger than 5 years: results of a multinational study of recombinant human alpha-Liduronidase (laronidase). Pediatrics 2007; 120: 37-46.
Laronidasa fue bien tolerado a ambas dosis. Los investigadores han indicado mejora del
estado clínico en el 94% de los pacientes en la semana 52. El nivel medio de GAGs
urinarios disminuyó en un 50% en la semana 13 y se mantuvo después. La disminución
más fuerte en GAG urinarios se observó en los pacientes con niveles bajos de
anticuerpos y los que estaban recibiendo la dosis de 200 UI/kg.
Los 20 pacientes tenían un borde del hígado palpable en el momento basal, y en la
semana 52, el borde del hígado era palpable en sólo 10 pacientes. La distancia media del
borde del hígado por debajo del reborde costal derecho en los 10 pacientes con un
hígado palpable durante todo el estudio se redujo de 6,0 cm a 1,7 cm, disminución
media: 69,5% La proporción de pacientes con hipertrofia ventricular izquierda
disminuyó de 53% a 17%. La evaluación global de los estudios del sueño mostraron una
mejoría o la estabilización en el 67% de los pacientes, y el índice de apnea/hipopnea
disminuyó en un 5,8 eventos por hora (8,5%) en los pacientes con valores basales
anormales. Los pacientes más jóvenes con síndrome de Hurler (2,5 años) y los 4
pacientes de con síndrome de Hurler-Scheie mostraron un desarrollo mental normal
durante el período de 1 año de tratamiento.
Giugliani R, Muñoz V, Martins AM, Valadares ER, Clarke J, Goes J, et al. A doseoptimization Trial of laronidase (Aldurazyme) in patients with mucopolysaccaridosis I.
Molecular Genetics and Metabolismo 2009; 96: 13-19.
Laronidasa tenía un perfil de seguridad aceptable en todos los grupos de dosis. Las
reacciones asociadas con la perfusión más frecuentes fueron fiebre (21%), vómitos
(15%), erupción (15%) y urticaria (12%).
Los pacientes en el grupo de dosis aprobada (0,58mg/kg) tuvo la menor incidencia de
los eventos adversos relacionados (38% frente al 63-75%) y reacciones asociadas a la
infusión (25% frente al 25-63%).
Los autores concluyen que el régimen de dosis de 1,2mg/kg cada 2 semanas puede ser
una alternativa aceptable para los pacientes con dificultades para recibir infusiones
semanales, pero los efectos a largo plazo de este régimen son desconocidos.
Wynn RF, Mercer J, Page J, Carr TF, Jones S, Wraith JE. Use of enzyme replacement
therapy (Laronidase) before hematopoietic stem cell
transplantation for
mucopolysaccharidosis I: experience in 18 patients. J Pediatr. 2009; 154: 135-9.
Los autores concluyen que los datos obtenidos sugieren que el uso a corto plazo de
laronidasa no se asocia con un mayor riesgo de cualquiera de las enfermedades injerto
contra huesped o el fracaso del injerto. Suponiendo que el beneficio de la ERT está
vinculada a la mejora en la condición de los pacientes pretrasplante y por lo tanto a su
tolerancia de la terapia intensiva.
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
-Validez interna:
Siguiendo los criterios de la Tabla 1, Escala Jadad (ver anexos), el estudio pivotal
(Wright 2004) presenta alta validez interna, sin embargo, el estudio de extensión al no
presentar un brazo control tendría una baja validez interna.
No obstante debería valorarse si después de los resultados obtenidos en el estudio
pivotal hubiese sido éticamente correcto mantener un grupo de pacientes tratados con
placebo.
-Limitaciones de diseño y/o comentarios:
Exceptuando el primer estudio (Wright 2004) donde se comparó laronidasa frente a
placebo (no existe alternativa activa), el resto de estudios no tienen una referencia para
poder observar la verdadera magnitud del efecto del tratamiento, más aún para pacientes
tratados a largo plazo.
Destaca que el estudio pivotal de Wright 2004 presentara un paciente con la forma más
severa de la enfermedad, Hurler, y al incluirse todos los pacientes de este estudio como
base para el ensayo de extensión abierto (Lorner 2007), dicho paciente presentara una
forma menos severa.
-Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital:
Siguiendo los criterios de la Tabla 3 (ver anexos), se considera que los ensayos tienen
aplicabilidad en la práctica del hospital.
-Relevancia clínica de los resultados:
Laronidasa parece mejorar los síntomas respiratorios, cardiacos y osteoarticulares
típicos de la evolución de esta patología, aún así, se desconoce si es capaz de aumentar
la supervivencia de los pacientes, debido al reducido periodo de desarrollo del
tratamiento.
Por otro lado, la calidad de vida sólo se evaluó en el estudio de extensión donde no
existía comparador, siendo por tanto un dato poco esclarecedor. Se desconoce el
verdadero impacto de los beneficios del tratamiento en la calidad de vida de estos
pacientes.
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones
Sólo existe un metanálisis publicado (El Dib et al,2007), a priori sin interés, ya que
debido al escaso número de publicaciones y a los criterios de exclusión, sólo un estudio
cumplía todos los criterios de inclusión.
El metanálisis concluye que los resultados son limitados, aunque se observa un
beneficio a favor de laronidasa frente a placebo obteniéndose una reducción en la
excreción urinaria de GAG y una mejora en la capacidad vital.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
-Guías de Práctica clínica:
Existen publicadas dos guías de práctica clínica:
- Joseph Muenzer, James E. Wraith, Lorne A. Clarke and the International Consensus
Panel on the Management and Treatment of Mucopolysaccharidosis I.
Mucopolysaccharidosis I: Management and Treatment Guidelines. Pediatrics
2009;123;19-29
No se establecen criterios de inclusión y exclusión de tratamiento con Laronidasa. Se
limita a describir los posibles beneficios del tratamiento y su ineficacia para tratar
alteraciones del sistema nervioso central.
- Martins AM, Dualibi AP, Norato D, Tiemi Takata E, Santos ES, Valadares ER, et al.
Guidelines for the Management of Mucopolysaccharidosis Type I. The journal of
pediatrics. 2009; 155: 4 (S2); S32-46.
Esta guía establece los siguientes criterios de inclusión y exclusión de tratamiento con
Laronidasa:
Los criterios de inclusión para ERT incluye a pacientes con MPS I de cualquier
edad con:
1) Deficiencia en la actividad de alfa-l-iduronidasa confirmado en 2 muestras biológicas
(sangre seca en papel de filtro, leucocitos, fibroblastos, u otros tejidos pertinentes), de
genotipo, o ambos, y
2) Al menos una de las manifestaciones clínicas de la MPS I que se sabe que responden
al ERT:
a. Enfermedad pulmonar obstructiva, restrictiva o intersticial, apnea del sueño/
síndrome de hiperpnea;
b. Afectación osteoarticular que compromete la movilidad y la independencia en las
actividades de la vida diaria;
c. Compromiso cardíaco (miocardiopatía, cor pulmonale).
Actualmente, no hay ninguna prueba que indique o contraindique el tratamiento de los
pacientes sin síntomas detectados mediante screening neonatal familiar. Estos casos
deben ser referidos para evaluación por el Comité de Especialistas en pacientes con
MPS I con las formas menos severas de MPS que inicialmente no cumplen los criterios
clínicos para el comienzo de la ERT y cuya inclusión en tratamiento debería ser
revisado periódicamente.
Los criterios de exclusión para el inicio de la ERT o la suspensión temporal:
1) Embarazo o lactancia;
2) Presencia de alteración irreversible que implica la muerte inminente, independiente
del tratamiento, como resultado de la MPS I o enfermedad asociada, comprobada por
más de un especialista;
3) Reacción adversa grave (shock anafiláctico, el riesgo de muerte) que no puede ser
controlado de forma segura utilizando las adecuadas medidas terapéuticas;
4) Descompensaciones de enfermedades irreversibles o irrecuperables asociadas,
comprobada por más de un especialista.
-Evaluaciones previas por organismos independientes:
Informe de la EMEA: Discusión científica.
El grupo consideró que los puntos finales estudiados fueron apropiados y que, aunque
pequeña, la eficacia fue demostrada clínicamente relevante, especialmente a la luz de la
ausencia de terapias alternativas.
Sin embargo, hubo preocupación por las reacciones graves a la perfusión denunciadas,
entre ellos la necesidad de la traqueotomía en un caso. Se convino en que el prescriptor
debe aconsejar el uso de premedicación adecuada, es decir antihistamínicos y
antipiréticos y que la administración de Aldurazyme deben ser llevada a cabo en los
hospitales, donde un equipo de reanimación sería fácil de conseguir. Se aconseja
también la desaceleración de la velocidad de infusión o suspender en el caso de una
reacción relacionada con la perfusión.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
Wraith JE, Clarke LA, Beck M, Kolodny EH, Pastores GM, Muenzer J, et al. Enzyme
replacement therapy for mucopolysaccharidosis I: a randomized,
double-blinded, placebo-controlled, multinational study of recombinant human
alpha-L-iduronidase (laronidase). J Pediatr. 2004 May;144(5):581-8.
La tasa de reacciones adversas fue similar a placebo, encontrándose mayor número de
reacciones adversas relacionadas con la infusión en el grupo de placebo, y un caso de
tos, edema facial, hipotensión, parestesia y taquicardia en el grupo de laronidasa que no
ocurrió en el grupo placebo.
Lorne A, Clarke J, Wraith E, Beck M, Kolodny EH, Gregory M. Long-term Efficacy and
Safety of Laronidase in the Treatment of Mucopolysaccharidosis I. Pediatrics 2009;
123; 229-240.
El 63% de los pacientes presentó reacciones adversas. El 53% de las reacciones
adversas estaban asociadas a la perfusión, de las cuales el 61% las sufrió un único
paciente. Las reacciones asociadas a la perfusión fueron en su mayoría leves, de fácil
manejo, y disminuyeron notablemente después de 6 meses. Un paciente falleció como
consecuencia de una infección respiratoria superior no relacionado con el tratamiento.
Se desarrollaron anticuerpos a la laronidasa en el 93% de los pacientes, encontrándose
el 29% de los pacientes seronegativos en su última evaluación.
Los resultados fueron similares a los obtenidos tras 26 semanas de tratamiento.
Wraith JE, Beck M, Lane R, van der Ploeg A, Shapiro E, Xue Y, Kakkis ED, Guffon N.
Enzyme replacement therapy in patients who have mucopolysaccharidosis I and are
younger than 5 years: results of a multinational study of recombinant human alpha-Liduronidase (laronidase). Pediatrics 2007; 120: 37-46.
Todos los pacientes experimentaron al menos un efecto adverso, la mayoría leves (tos,
diarrea, vomitos, fiebre…). Con la dosificación de 200UI/kg, se produjo mayor número
de reacciones adversas que conllevaron una interrupción temporal de la infusión sin
mayores consecuencias.
Dos pacientes murieron por causas ajenas al tratamiento y relacionadas con la evolución
de la enfermedad.
Todos los pacientes desarrollaron anticuerpos IgG a laronidasa, aunque no estuvo
relacionado con la presencia de reacciones infusionales.
Descripción de reacciones adversas recogidas en ficha técnica
La mayoría de las reacciones adversas asociadas a Aldurazyme en los ensayos clínicos
se clasificaron como reacciones asociadas con la perfusión y ocurrieron en el 53% de
los pacientes en el ensayo de fase 3 (tratados durante un periodo de hasta 4 años) y en el
35% de los pacientes de menos de 5 años de edad (hasta 1 año de tratamiento). Algunas
de las reacciones asociadas con la perfusión fueron graves. Con el tiempo, el número de
estas reacciones disminuyó. Las reacciones adversas al fármaco más frecuentes fueron:
cefalea, náuseas, dolor abdominal, erupción cutánea, artralgia, dolor de espalda, dolor
en las extremidades, rubefacción, fiebre, reacciones en el sitio de la perfusión, aumento
de la presión arterial, disminución de la saturación de oxígeno, taquicardia y escalofríos.
Las reacciones adversas a Aldurazyme, notificadas durante el ensayo de fase 3 y su
extensión con un total de 45 pacientes mayores de 5 años de edad y tratados hasta 4
años, se enumeran a continuación usando las siguientes categorías de frecuencia: muy
pacientes, una reacción adversa al fármaco notificada en un único paciente se clasifica
como frecuente.
Un único paciente, con insuficiencia respiratoria previa, desarrolló una reacción grave
tres horas después del inicio de la perfusión (en la semana 62 del tratamiento) que
consistió en urticaria y obstrucción de las vías respiratorias y requirió una traqueotomía.
Este paciente dio positivo en la prueba de anticuerpos IgE.
La experiencia post-comercialización sobre reacciones asociadas a la perfusión revela la
notificación de pirexia, escalofríos, vómitos, taquipnea y cianosis, siendo estas
reacciones en algunos casos graves. Además, algunos pacientes con antecedentes
previos de afectación pulmonar y afectación de las vías respiratorias altas asociados a
MPS I grave, experimentaron reacciones adversas
broncoespasmos, parada respiratoria y edema facial.
graves
que
incluyeron
Población pediátrica:
Las reacciones adversas a Aldurazyme, notificadas durante un ensayo de fase 2 con un
total de 20 pacientes menores de 5 años de edad y mayoritariamente con fenotipo
severo, tratados hasta 12 meses, se enumeran a continuación. Las reacciones adversas
fueron casi todas de carácter leve a moderado en cuanto a la gravedad.
En un estudio de fase 4, 33 pacientes con MPS I recibieron uno de los 4 regímenes de
dosificación: 100 U/kg IV cada semana (dosis recomendada), 200 U/kg IV cada
semana, 200 U/kg IV cada 2 semanas o 300 U/kg IV cada 2 semanas. En el grupo de la
dosis recomendada hubo un menor número de pacientes que experimentaron
acontecimientos adversos y reacciones asociadas con la perfusión. Las reacciones
asociadas con la perfusión fueron similares a las observadas en otros estudios clínicos.
Inmunogenicidad
La mayoría de los pacientes desarrollaron anticuerpos IgG a la laronidasa. En los 3
meses posteriores al inicio del tratamiento se produjo seroconversión en la mayoría de
los pacientes. Sin embargo, la seroconversión en los pacientes menores de 5 años de
edad con un fenotipo severo, se produjo principalmente en el período de 1 mes (es decir,
26 días versus 45 días en los pacientes mayores de 5 años de edad). Al final del ensayo
de fase 3 (o en el momento de la retirada prematura del ensayo), 13 de 45 pacientes no
tenían anticuerpos detectables por ensayos de radioinmunoprecipitación (RIP), incluidos
3 pacientes que nunca sufrieron seroconversión. Los pacientes con resultado negativo o
niveles bajos de anticuerpos mostraron una reducción considerable del nivel de GAG en
orina, mientras que los pacientes con niveles altos de anticuerpo mostraban una
reducción variable en los GAG en orina. Se desconoce la importancia clínica de este
hallazgo puesto que no existía una relación constante entre los niveles de anticuerpos
IgG y los criterios de valoración de eficacia clínica.
Adicionalmente, a 60 pacientes, en los ensayos de fase 2 y 3, se les practicó un test para
evaluar los efectos neutralizantes in vitro. Cuatro pacientes (tres en el ensayo en fase 3 y
uno en el ensayo en fase 2) mostraron un nivel de inhibición in vitro de la actividad
enzimática de la laronidasa entre marginal y bajo, que no parecía afectar a la eficacia
clínica y/o disminución de los GAGs en orina.
La presencia de anticuerpos no parecía tener relación con la incidencia de reacciones
asociadas con la perfusión, aunque su aparición coincide normalmente con la formación
de IgG. La aparición de anticuerpos IgE no ha sido investigada completamente.
6.2. Precauciones de empleo en casos especiales
Insuficiencia hepática y/o insuficiencia renal: no se han realizado estudios en estos
pacientes.
Embarazo: Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos en
el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal. No hay datos en
mujeres embarazadas.
Lactancia: Se ignora si la laronidasa se excreta en leche materna. No se dispone de
datos en neonatos expuestos a la laronidasa a través de la leche materna. Se recomienda
suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.
Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en niños
menores de 5 años. Uso no recomendado en menores de 5 años.
Ancianos: No se ha establecido la seguridad y eficacia en mayores de 65 años.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad grave (p ej, por reacción anafiláctica) al
principio activo o alguno de los excipientes.
Interacciones: No se recomienda la administración conjunta con cloroquina o procaína
debido al posible riesgo de interferencia con la captación intracelular de laronidasa.
7. PROTOCOLO DE UTILIZACIÓN
7.1 Criterios de inicio del tratamiento
No existen unos criterios definidos para el uso de laronidasa en estos pacientes.
En cualquier caso se recomienda el inicio del tratamiento en los estadíos iniciales de la
enfermedad antes de que aparezcan manifestaciones irreversibles.
El algoritmo de tratamiento con laronidasa propuesto por Muenzer et al. es el siguiente:
1. Pacientes menores de 2 años con función cognitiva normal y fenotipo atenuado
(Hurler-Scheie y Scheie).
2. Pacientes menores de 2 años con función cognitiva normal y afectación física
severa, la utilización previa de laronidasa al trasplante de médula ósea puede ayudar
a obtener mejores resultados con el trasplante.
3. Pacientes < de 2 años con afectación cognitiva, en estos el uso de laronidasa puede
mejorar las manifestaciones físicas de la enfermedad y la calidad de vida.
4. Pacientes >2 años sin deterioro cognitivo, en estos se recomienda el uso de
laronidasa ya que el trasplante de médula ósea no ofrece mejores resultados y tiene
mayor riesgo.
5. Pacientes > de 2 años con deterioro cognitivo, se puede utilizar laronidasa como
tratamiento paliativo.
7.2 Criterios de continuación del tratamiento
1. Se recomienda reevaluar cada 6 meses los resultados del tratamiento, para
comprobar si el tratamiento está siendo efectivo.
2. No existen biomarcadores adecuados para valorar la eficacia del tratamiento
3. La disminución de los GAGs urinarios refleja únicamente la disminución del
tamaño visceral.
4. En caso de existir afectación neurológica debería valorarse la suspensión del
tratamiento.
5. En caso de un aumento mayor al doble del límite superior normal de GAG urinario,
suspender tratamiento.
6. En caso de detetioro osteoarticular y/o cardiaco, suspender tratamiento.
7. Se recomienda realizar estudios de calidad de vida. Estos serían útiles sólo en
pacientes mayores de edad.
8. AREA ECONÓMICA
8.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
medicamento
Aldurazyme
Vial 5ml 100UI/ml
Precio unitario
(PVL+IVA) *
Posología
Coste día (peso =55kg)
Coste tratamiento/año
(peso= 55kg)
Costes asociados
709,3 €
100UI/kg/semana
1114,6€
407.112.86€
Infusión en hospital
de día: 4-5h
8.2. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el
hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
Actualmente se encuentra en tratamiento un paciente correspondiente al Sector II. La
incidencia de la enfermedad se puede observar en la siguiente tabla, si bien, no todos los
pacientes serían candidatos al tratamiento con laronidasa.
Síndrome
Sd Hurler
Sd. Hurler-Scheie
Sd Scheie
Incidencia
1:100.000
1:115.000
1:500.000
Severidad
Más severo
Menos severo
Poco severo
Supervivencia
8-15 años
20 años
adultos
9.- AREA DE CONCLUSIONES.
9.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
I. La laronidasa es un medicamento eficaz con respecto a placebo. No obstante existen
cuatro variables que deben ser tenidas en cuenta para evaluar el posible resultado del
fármaco:
1º. El genotipo de la mutación en el gen de la laronidasa y por lo tanto la actividad
enzimática residual.
2º. Edad del diagnóstico. El tratamiento con laronidasa no revierte las lesiones ya
establecidas, como mucho puede estabilizar la situación del paciente.
3º. La efectividad del tratamiento en revertir los mecanismos fisiopatológicos de la
enfermedad, producida por el acúmulo del sustrato de la enzima deficitaria. En
este caso los niveles enzimáticos conseguidos con el tratamiento farmacológico
son mucho más pobres que con el trasplante de médula ósea.
4º. Las complicaciones del tratamiento. En el caso de la laronidasa se considera un
fármaco seguro.
II. Como alternativa disponible está el trasplante de médula ósea en determinadas
circunstancias.
III. La elección del tratamiento debe de tener en cuenta factores de riesgo, beneficio,
disponibilidad y coste, así como la relevancia clínica de los beneficios obtenidos.
IV. El coste del tratamiento es muy elevado.
V. Es necesaria la consecución de los siguientes objetivos teóricos:
1º. Valorar la eficacia terapéutica y relevancia clínica del TES en la MPS I
2º. Desarrollar los biomarcadores adecuados para la monitorización del tratamiento
3º. Marcar unos objetivos terapéuticos adecuados que nos ayuden a establecer las
indicaciones del TES.
La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como:
El medicamento fue incluido en la guía farmacoterapéutica para su utilización de forma
individualizada en los pacientes que cumplan los criterios de inicio, y en su caso, de
continuación del tratamiento.
9.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos
y conclusiones al hospital.
Se aprobó para su uso de forma individualizada en pacientes con MPS I sin afectación
neurológica.
9.3 Indicaciones y servicios aprobados.
MPS I sin afectación neurológica. Servicio de Pediatría. Sección de Enfermedades
metabólicas
10.- BIBLIOGRAFÍA.
1. Wraith JE, Clarke LA, Beck M, Kolodny EH, Pastores GM, Muenzer J et al.
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2. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Laronidasa
(Aldurazyme®) en terapia de reemplazo enzimático de mucopolisacaridosis I.
Panorama actual del medicamento. 2004; 28: 10-15.
3. Wraith JE, Beck M, Lane R, van der Ploeg A, Shapiro E, Xue Y, et al. Enzyme
replacement therapy in patients who have mucopolysaccharidosis I and are younger
than 5 years: results of a multinational study of recombinant human alpha-Liduronidase (laronidase). Pediatrics 2007; 120: 37-46.
4. MC García-Jiménez, M. Lafuente-Hidalgo, R. Pérez-Delgado, J. López-Pisón, JL
Peña-Segura, A. Baldellou-Vázquez. Eficacia y objetivos terapéuticos del
tratamiento enzimático sustitutivo en la mucopolisacaridosis tipo (Síndrome de
Hunter). Rev Neurol 2008; 47(supl 2): S15-S18.
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Genet Mol Res 2007; 6: 667-74.
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and Treatment of Mucopolysaccharidosis I. Mucopolysaccharidosis I: management
and treatment guidelines. Pediatrics 2009; 123: 19-29.
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replacement therapy (Laronidase) before hematopoietic stem cell transplantation for
mucopolysaccharidosis I: experience in 18 patients. J Pediatr. 2009; 154: 135-9.
8. Giugliani R, Rojas VM, Martins AM, Valadares ER, Clarke JT, Góes JE, et al. A
dose-optimization trial of laronidase (Aldurazyme) in patients with
mucopolysaccharidosis I. Mol Genet Metab 2009; 96: 13-9.
9. Martins AM, Dualibi AP, Norato D, Takata ET, Santos ES, Valadares ER, et al.
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10.
Lorne A, Clarke J, Wraith E, Beck M, Kolodny EH, Gregory M. Long-term
Efficacy and Safety of Laronidase in the Treatment of Mucopolysaccharidosis I.
Pediatrics 2009; 123: 229-240.
11.
Ficha técnica de Aldurazyme. Naarden: Genzyme. Europe BV. Revisión del 10 de
Junio de 2008. Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/aldurazyme/emea-combinedh477es.pdf. [Consultado el 9 de Febrero de 2010]
12. Scientific discussion. Aldurazyme. European Agency for the Evaluation of
Medicinal
Products.
Disponible
en:
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/aldurazyme/085503en6.p
df. [Consultado el 10 de Febrero de 2010]
EVALUACIÓN: Conclusiones finales
Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación
Fecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx
Fecha de notificación:
xx/ xx/xx
“Decisión adoptada por la CFyT” :
En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar: