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Tema 4. - Respuesta Innata I. Receptores celulares PRRs. Factores de
transcripción celular
- Inmunidad Innata
Fagocitosis
Reconocimiento de patógenos
Mecanismos de la fagocitosis
Células fagocitarias
Macrófagos y Neutrofilos
Receptores celulares
Factores de trascripción
Inmunidad Innata
La inmunidad innata es la primera respuesta que se produce
tras la entrada del antígeno. Esta Inmunidad innata se puede dividir en
dos modos de actuación diferentes. Una la R
Reessppuueessttaa iinnnnaattaa iinnm
meeddiiaattaa,
de carácter totalmente inespecífico, y otra, la R
Reessppuueessttaa iinnnnaattaa iinndduucciiddaa,,
que ya presenta una cierta especificidad hacía el patógeno. Esa cierta
especificidad que presenta la Respuesta innata inducida, se debe al
reconocimiento por parte de uno determinados tipos celulares, de unos
patrones moleculares, que presentan en común ciertos grupos de
patógenos.
En cualquier caso, la actuación secuencial de ambas logra en la gran
mayoría de los casos impedir el asentamiento o erradicar al antígeno. Solo
en el caso de que el patógeno sobrepase estas barreras entraría en juego la
inmunidad adaptativa. No obstante, con la entrada del antígeno se ponen
en marcha los mecanismos iniciales de alarma necesarios para activar, si
fuese necesario la defensa adaptativa. Esta cursaría con la producción de
células efectoras específicas para el antígeno y células de memoria que
previenen la reinfección por el mismo patógeno.
Como es natural, la inmunidad adaptativa, ha sufrido un proceso
evolutivo hacia una mayor eficacia en el transcurso del tiempo. De ese
proceso evolutivo aún quedan restos ancestrales que siguen siendo
eficaces en la lucha frente a los patógenos más comunes. Esta
Inmunología “ancestral” esta constituida por unas subpoblaciones de
linfocitos T y linfocitos B, especializados en la lucha contra los patógenos
más comunes. Estas subpoblaciones presentan una menor diversidad y
por tanto una menor especificidad. De esta manera la respuesta
inmunitaria podríamos dividirla en tres compartimentos, la Innata, con la
respuesta inmediata e inducida, la ancestral y la adaptativa.
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En estos primeros temas, nos ocuparemos del estudio de los
mecanismos involucrados en la respuesta innata, tanto inmediata como
inducida.
R
REESSPPU
UEESST
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A IIN
NN
NA
AT
TA
A
las infecciones se presentan cuando los microorganismos
consiguen evadir o sobrepasar las defensas innatas y constituir un foco
local de infección y multiplicación que permita su transmisión
posterior.
Para evitar estas infecciones el sistema inmunitaria actúa en varias
fases:
En la primera fase actúan sobre todo las barreras físicas, algunas
células como macrófagos y células NK, así como el sistema del
complemento. En la inducida, ya entran en juego citoquinas, moléculas
de adhesión y proteínas de Fase aguda, inducidas por el patógeno, que
atraen, activan y se unen a los patógenos para generar un estado
inflamatorio destinado a eliminar la infección.
La invasión de los patógenos se contiene inicialmente por los mecanismos
de defensa innatos, que preexisten en todos los individuos y actúan en los
primeros minutos de la infección. Solo se requiere la respuesta innata
inducida o la adaptativa cuando los patógenos evitan, evaden o
sobrepasan estas defensas.
El contacto con los microorganismos puede establecerse a través de las
superficies epiteliales externas o internas:




La mucosa pulmonar con los microbios que hay en el aire
La mucosa gastrointestinal con los presentes en agua y alimentos
Las picaduras y heridas permiten a los microbios traspasar la piel
El contacto directo entre individuos ofrece oportunidades para la
infección de la piel y mucosas reproductivas.
Pero a pesar de estas exposiciones las enfermedades infecciosas son,
afortunadamente, raras. Las superficies epiteliales son una barrera eficaz
frente a la mayoría de los microorganismos y, si se dañan, se reparan
rápidamente. Además, los microorganismos que consiguen atravesar las
superficies epiteliales se eliminan eficientemente por los mecanismos
innatos que actúan en los tejidos subyacentes. De forma general los dife-
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rentes mecanismos puestos en acción por esta primera línea defensiva
estarían encaminados a:
1.- Impedir la fijación del patógeno
2- Expulsión del patógeno
3.- Destrucción del patógeno, a través de la producción de sustancias
microbicidas
4.- Acción competitiva de la flora bacteriana normal
Así, la piel intacta, impide no solo que los microorganismos no
puedan penetrar, sino que incluso en muchos casos, no pueden, ni tan
siquiera sobrevivir sobre ella por un espacio prolongado de tiempo, debido
al pH ácido que posee. Siempre existen excepciones como el Staphylococcus
aureus, que infecta con frecuencia los folículos pilosos y glándulas sebáceas.
La piel sé continua por las mucosas. La mucosidad que segregan impide la
adherencia de las bacterias a las células epiteliales, que luego son
expulsadas al exterior por diversos procedimientos, peristaltismo intestinal,
cilios, que actúan eficazmente en la eliminación de los microorganismos.
Pero nuestros epitelios son más que una mera barrera física;
también producen sustancias químicas microbicidas o que inhiben el
crecimiento microbiano. Como ejemplos tenemos la lisozima de lágrimas
y saliva, el pH del estómago y las enzimas digestivas del tracto superior.
Descendiendo por el tracto gastrointestinal están las células de Paneth,
que residen en la base de las criptas del intestino delgado, y liberan αdefensinas (péptidos antibacterianos y antifúngicos). Otros péptidos
antibacterianos relacionados son las β-defensinas, que se producen en la
piel. Este tipo de péptidos catiónicos matan a las bacterias dañando la
membrana celular. En la mucosa pulmonar se secretan también otras dos
proteínas antimicrobianas, los surfactantes pulmonares A y D, que se
fijan y recubren las superficies de los patógenos facilitando su fagocitosis
por los macrófagos alveolares.
Además de estas defensas, la mayoría de las superficies epiteliales
tienen una flora normal de bacterias no patógenas, que compiten con los
patógenos por los nutrientes y los sitios de unión a las células. La flora
normal también puede producir sustancias antimicrobianas, tales como
las colicinas (proteínas antibacterianas producidas por Escherichia coli),
que impiden la colonización por otras bacterias. Cuando la flora normal
se daña por la terapia antibiótica es normal que se reemplace por
microorganismos patógenos y aparezca la enfermedad.
No obstante, cuando los patógenos logran superar las barreras
mencionadas, entran en juego un conjunto de células y moléculas para
intentar evitar el asentamiento de los agentes infecciosos en nuestro
organismo. Las células que actúan a este nivel serian los macrófagos,
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primeras células que logran “ver” y destruir al patógeno. A nivel
molecular, el primer sistema en actuar es el sistema del complemento, que
se activará por su vía alternativa y va a proporcionar moléculas
facilitadoras de la fagocitosis (opsoninas).
Tanto los macrófagos, a través de la secreción de citoquinas, como
diversas moléculas producidas durante el proceso de activación del
complemento van a proporcionar señales de atracción y activación que
provocara la puesta en marcha de los mecanismos defensivos de la
inmunidad innata inducida.
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UC
CIID
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La diseminación se intenta evitar mediante una respuesta
inflamatoria, que recluta células y moléculas efectoras del sistema innato
desde los vasos locales e induce un proceso de coagulación para impedir
la diseminación de los patógenos. Esta situación daría lugar a lo que
podríamos llamar segunda fase de defensa. En ella entran ya en juego
ciertas células y moléculas destinadas a controlar la infección. Los
componentes principales de la respuesta innata inducida se pueden dividir
en dos grandes grupos:
Células
Sustancias solubles
Ambos contribuyen a la instauración de la Respuesta inflamatoria .
La fase aguda de la misma es el primer evento que tiene lugar ante la
aparición de una lesión tisular y se puede encuadrar dentro de la respuesta
innata inducida. Pero mas tarde, si el proceso no se resuelve favorablemente, entra en juego la inmunidad adaptativa que cronifica el proceso
inflamatorio.
Dinámica del proceso
Los patógenos, son reconocidos por las macrófagos residentes, a
través de una serie de receptores, existentes en su membrana,
destruyéndoles por fagocitosis. Durante el proceso los macrófagos se
activan y liberan una serie de sustancias (citoquinas). Esto permite la
llegada a la zona de otras células fagocíticas – los neutrofilos- generándose
con todo ello un proceso inflamatorio. El reconocimiento del patógeno por
parte de los macrófagos y neutrófilos se realiza a través de receptores de
superficie capaces de discriminar entre las moléculas superficiales de los
patógenos y las células propias. La unión a estos receptores lleva a la
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fagocitosis del patógeno y a su muerte en el interior de la célula
fagocitaría.
Este proceso inflamatorio tiene tres finalidades fundamentales:
Suministrar moléculas para potenciar la acción de los macrófagos de la
primera línea.
-Formar una barrera física que impida la diseminación de la infección.
-Reparar el tejido dañado
Las dos principales células fagocitarías son los macrófagos y los
neutrofilos
Los macrófagos, son células de vida larga, provienen de los
monocitos. Secretan diversas sustancias (enzimas, reactivos de oxígeno y
oxido nítrico) que sirven para controlar la diseminación de la infección,
incluso a veces a expensas de afectar a tejidos normales de la vecindad
inmediata. Asimismo, los macrófagos, son responsables de muchos de los
efectos sistémicos de la inflamación como por ejemplo, la fiebre. Como fase
final de proceso, los macrófagos secretan factores de crecimiento para
fibroblastos y endotelio vascular, para promover la reparación de tejidos.
Los neutrófilos se encuentran constantemente en continua
renovación al tener una vida media muy corta, menos de 48 horas.
Presentan dos tipos de gránulos en su superficie. Los primarios, con
estructura de lisosomas y que contienen mieloperoxidasa y otros
antimicrobianos no oxidativos (defensinas, catepsina G). Los secundarios
que contienen lactoferrina, lisozima, fosfatasa alcalina... etc. Asimismo
poseen abundantes depósitos de glucógeno, lo que les permite su actuación
en condiciones anaerobias. Como los macrófagos son células fagocitarías,
capaces de efectuar la “explosión respiratoria”, y la diferencia principal con
los macrófagos es que mueren una vez han fagocitado.
Las células NK, no son células fagocitarias y serán objeto de estudio
mas adelante
¿¿C
Cóóm
moo ssee pprroodduuccee llaa ffaaggoocciittoossiiss??..
Para poder fagocitar a un microorganismo se tiene que producir la
internalización de la partícula a fagocitar. Para ello, el paso previo es la
adherencia del microorganismo a la célula fagocitaria. Este proceso esta
mediado por mecanismos primitivos a través de carbohidratos. En otros
casos la adherencia es mejorada por la existencia previa de la opsonización, proceso por el que se produce un recubrimiento previo de la partícula
a fagocitar, por diversas sustancias –opsoninas-, que facilitan la adherencia
y mejoran, por tanto la fagocitosis. Los fagocitos presentan en su superficie
receptores específicos para las opsoninas.
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Una vez adherida, se inicia la fase de ingestión, mediante la emisión
de pseudopodos alrededor de la partícula, hasta que esta queda encerrada
en una vacuola acidificada (fagosoma). En aproximadamente un minuto,
los gránulos citoplasmáticos, (Lisosomas), que contienen enzimas
proteolíticos y péptidos antimicrobianos, se fusionan con el fagosoma,
formando el fagolisosoma, liberando su contenido y destruyendo al
patógeno.
El proceso de la fagocitosis recibe diversos nombres en función de las
partículas fagocitadas: Cuando las partículas son líquidos se hablara de
pinocitosis (el “beber” celular). Cuando las partículas son ligandos
solubles se hablara de endocitosis, reservándose el nombre de fagocitosis
cuando la ingestión es de partículas insolubles
Durante la fagocitosis los macrófagos y neutrófilos también
producen otros productos tóxicos que ayudan a matar a los microbios
fagocitados, siendo los más importantes el peróxido de hidrógeno, el
anión superóxido y el óxido nítrico. Estos productos se generan por la
NADPH peroxidasa lisosomal, en un proceso conocido como explosión
respiratoria (IRO) 1., o “estallido respiratorio, denominado así porque
durante el proceso hay un consumo mayor de oxigeno.
El proceso se caracteriza por :
• Incremento del consumo de oxigeno por mecanismo
independientes del metabolismo mitocondrial
• Aumento del metabolismo de la glucosa que genera 2 moléculas de
NADPH. Esto proporciona el potencial reductor necesario para la
reducción del oxigeno. Esto se efectúa a través de un infrecuente
citocromo b
•
202+NADPH NADP+ O2- + H+
NADPH oxidasa
•
• Formación del anion superoxido y agua oxigenada
Ademas de estos derivados se forma también oxido nítrico que gracias al
poder reductor aportado por la NADPH y la presencia de la óxido nítrico
sintasa inducible (iNOS), proteína citoplasmática, da lugar a la formación
del oxido nítrico a partir de la arginina.
Los compuestos generados durante este proceso, pueden difundir
fuera de la célula y dañar así a los tejidos vecinos. Para limitar este daño
el “estallido respiratorio” se acompaña de pequeñas moléculas que
inactivan parte de estos compuestos (superoxido dismutasa y catalasa),
1
Intermediarios Reactivos del Oxigeno
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que degradan el superoxido en agua y oxigeno. La imposibilidad de la
realización de la explosión respiratoria, es causa de una enfermedad
denominada Enfermedad Granulomatosa Crónica (EGC). Es una
enfermedad genética que cursa con infecciones bacterianas y micóticas
recurrentes, con formación de granulomas y que a veces puede causar la
muerte.
Mecanismos
Acidificación del fagosoma
Derivados del Oxigeno
Derivados del nitrógeno
Péptidos antimicrobianos
Enzimas
Competidores
Productos específicos
pH 3,5-4
Superoxido O2, peroxido de
hidrogeno, hidroxilo...
Oxido nítrico NO
Defensinas y proteínas catiónicas
Lactoferrina
Lisozima e hidrolasas ácidas
Lactoferrina y Proteina fijadora de
B12
Por último, Los macrófagos, se pueden considerar como el nexo de
unión entre la inmunidad innata y la adaptativa, al actuar como células
presentadoras de antígeno. Efectivamente los macrófagos están presentes
tanto en la fase de reconocimiento (presentación antigénica), como en la
fase de activación (producen sustancias que estimulan a los linfocitos) y en
la fase efectora (fagocitosis de antígenos opsonizados) de la inmunidad
adaptativa.
Así pues y a modo de resumen, como efectos principales de la fagocitosis
se pueden citar:
1. - La protección frente a las infecciones.
2. - Producción de citoquinas (especialmente las proinflamatorias IL-1,
IL-6 y TNF.
3. - Procesamiento y presentación de antígenos.
Receptores Celulares De La Inmunidad Innata.
Aunque la inmunidad innata no tiene la especificidad de la adaptativa
sí puede distinguir entre la propio y lo no propio. El sistema innato
produce moléculas que se secretan o quedan como receptores en las
membranas celulares y que reconocen sustancias que son comunes a
muchos patógenos. Una característica diferencial con los receptores de la
inmunidad adaptativa es que no están distribuidos clonalmente, sino que
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el grupo de receptores estará siempre presente sobre todas las células del
mismo tipo y están codificados a través de las células germinales. En el
sistema adaptativo los receptores antigénicos se forman por
reordenamientos génicos complejos. La unión del patógeno a los
receptores “innatos” provoca una respuesta muy rápida ya que no existe el
retraso impuesto por la expansión clonal necesaria para la respuesta
adaptativa. En definitiva, la inmunidad innata no es solo capaz de
reconocer que hay patógenos, sino que también es capaz de detectar a que
grupo pertenecen
Los receptores que participan en esta respuesta inmediata se conocen
como (PRRs o Receptores de Reconocimiento de Patógenos) que han
evolucionado para detectar estructuras invariables comunes a grupos de
patógenos (PAMPs o Patrones Moleculares Asociados a Patógenos). Estos
PAMPs tienen estructuras químicas muy diversas, pero que comparten
tres caracteres principales:
 Están presentes en los microorganismos pero no en sus
hospedadores
 Son esenciales para la supervivencia de los microorganismos, por
lo que tienen una tasa de mutación mínima. Son moléculas muy
conservadas
 Se comparten por clases enteras de microorganismos
Por tanto, y de esta manera, el sistema innato es capaz de distinguir lo
propio de lo no propio
Dentro de los PRRs los hay endocíticos, y de transducción de señales (que
llevan a la activación celular).
La activación de los receptores de la inmunidad innata pone en marcha
distintas funciones celulares, como la fagocitosis y secreción de gránulos
intracelulares, citoquinas y mediadores inflamatorios entre otros. Como
es obvio, la activación de una vía no es excluyente para otra de tal manera
que en los procesos infecciosos, será normal la activación simultánea de
varios receptores, lo que llevara a la activación simultánea de varias vías
de señalización, que desembocara en la puesta en marcha, por parte de la
célula de la correspondiente respuesta.
Tipos de receptores de la inmunidad innata
PRRs de membrana
 Receptores tipo Toll (TLRs)
 Receptores lectina tipo C (CLR)
 Receptores basurero (SR)
PRRs citoplásmicos para bacterias
 Nod 1 y Nod 2
PRRs solubles
 Proteína fijadora de manosa (MBL)
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 Ficolinas H y L
 Proteína C reactiva (CRP)
 Proteínas surfactantes pulmonares A y D (SP-A y SP-D)
Otros receptores de membrana no PRRs
 Receptores para péptidos formilados (FPR)
 Receptores para el fragmento Fc de las Ig (FcR)
Activadores
Inhibitorios
 Receptores para fragmentos del complemento (CR)
Receptores tipo Toll que señalan la presencia de patógenos (TLR)
Desde que en 1997 se identifico el primer receptor Toll humano, las
investigaciones sobre ellos no han hecho mas confirmar su crucial
importancia en el desarrollo de la respuesta inmune. Efectivamente estos
receptores al ser capaces de reconocer grupos de patógenos, ponen en
alerta al sistema inmunitario acerca de las diferentes medidas de
protección que se han de activar para controlar eficazmente al patógeno
invasor.
La historia de los receptores Toll, comienza con el descubrimiento en 1988
de las particularidades citoplasmáticas del receptor de la IL-1. Poco mas
tarde se comprueba que una proteína denominada TOLL, de la mosca del
vinagre, presenta una región citoplasmática similar a la del receptor
humano de la IL-1. Por esta razón a esta región se le ha denominado TIR.
En 1996, se descubre la función protectora de dicha proteína TOLL, en las
moscas del vinagre, al comprobarse que actúa en la defensa de las
infecciones fúngicas. A partir se este momento se han identificado
receptores similares que intervienen en la respuesta anti-infecciosa en
plantas, insectos y vertebrados y que se denominan TLRs. En el hombre,
se descubren los primeros receptores TOLL en el año 1997. En la
actualidad ya se han identificado 11 receptores, de ellos 10 presentes en el
hombre, y ya se están desarrollando, en un tiempo record medicamentos
basados en ellos. Su importancia, como ya se ha indicado anteriormente,
en la respuesta innata frente a los patógenos reside en que generan
señales, capaces de estimular tanto la producción inmediata de péptidos
anti-microbianos (p.e. drosomicina) como dirigir la respuesta adaptativa
posterior.
EExxpprreessiióónn ddee llooss T
TLLR
Rss
Los monocitos y macrófagos expresan ARN mensajero para la
mayoría de los TLR, con excepción de TLR3. La expresión de TLR en
células dendríticas difiere según su origen. En el hombre, las células
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dendríticas pueden ser de estirpe mieloide o plasmacitoide. Las primeras
expresan TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 y TLR8, mientras que las últimas
expresan exclusivamente TLR7 y TLR9. Algunos trabajos sugieren que
TLR7 también se expresa en células dendríticas de origen mieloide.
Las células dendríticas maduran en respuesta a componentes
microbianos y la expresión de TLR difiere según el patrón de
maduración. La mayoría de los tejidos expresa al menos un TLR; aunque
los fagocitos son las células con mayor expresión de TLR, algunas
moléculas se expresan preferentemente en linfocitos B.
Las células cebadas, muy preservadas a lo largo de la evolución,
pueden fagocitar patógenos, procesar antígenos y producir citoquinas
inflamatorias, lo cual las involucra en la respuesta inmune innata además
de participar en reacciones alérgicas. Las células cebadas expresan TLR2,
TLR4, TLR6 y TLR8 pero no TLR5.
La inyección intradérmica de peptidoglicano causa activación de
los mastocitos de la piel a través del TLR2, fenómeno que podría
intervenir en las lesiones inflamatorias de la dermatitis atópica.
Los TLR también se expresan en una gran variedad de células que
contribuyen con la respuesta inflamatoria. La superficie mucosa del tracto
intestinal o respiratorio está recubierta por una capa simple de células
epiteliales que forma una barrera contra patógenos. En el intestino, la cara
apical de las células epiteliales está continuamente expuesta a bacterias
sin que se genere inflamación, que solamente ocurre cuando los gérmenes
patogénicos invaden el compartimiento basolateral. El TLR5 se expresa
únicamente en esta última cara, mientras que el LTR4 sólo se expresa
levemente en células epiteliales del intestino, lo cual explica la baja
reacción a LPS. En forma opuesta, el epitelio intestinal de pacientes con
enfermedades inflamatorias del intestino tiene mayor expresión de LTR4,
hallazgo que sugiere que estos enfermos tienen una respuesta
inflamatoria exagerada a la flora bacteriana intestinal. En las células
epiteliales, la expresión de TLR está sujeta a una regulación exquisita de
manera tal que sólo haya respuesta frente a gérmenes patógenos y no
comensales.
La expresión de LTR4 en el aparato de Golgi parece importante para la
producción de quimioquinas inducida por LPS. Las células epiteliales del
riñón son una barrera importante contra la pielonefritis por gérmenes
gramnegativos. El IFN-GAMMA y TNF-ALFA inducen la expresión de
TLR2 y TLR4 y contribuyen de esta manera en la detección de invasión
bacteriana en la luz de los túbulos.
El TLR4 tiene un importante papel en la detección de infección del
epitelio pulmonar por H. influenzae. También se expresa en el epitelio de
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la córnea.
La expresión de los TLR está modulada por una variedad de factores
como invasión microbiana, componentes de bacterias y citoquinas. La
infección por Mycobacterium avium induce mayor expresión de ARN
mensajero de LTR2 y menos expresión de TLR4.
Varias citoquinas regulan la expresión de los TLR. El factor estimulante
de colonias 1 se sintetiza después de la inyección de LPS y puede
preparar los macrófagos para que liberen más citoquinas. Dicho factor
reduce la expresión de TLR9 en macrófagos y suprime la producción de
citoquinas inflamatorias inducida por ADN CpG. El factor inhibitorio de
la migración de macrófagos (MIF) regula la expresión de TLR4. El IFNGAMMA aumenta la expresión de TLR4 en macrófagos y monocitos
humanos.
La IL-15 -que promueve el desarrollo extratímico y la sobrevida de
células T, especialmente de linfocitos CD8+ y células NK- induce la
expresión del gen de TLR2.
EEssttrruuccttuurraa
Estructuralmente, los TLR son proteínas transmembrana con un
extremo amino-terminal (externo) con numerosas repeticiones ricas en
leucina (LRR), cuya función es la unión al ligando y la dimerización. El
extremo carboxilo-terminal (citosólico) contiene la región conservada TIR,
cuya función es mediar la transducción de señales
Se conocen, hasta la fecha 11 receptores, 10 en el ser humano, que
reconocen cada uno de ellos diferentes estructuras comunes de patógenos
RECEPTOR
PATRÓN MOLECULAR QUE RECONOCE
TLR-1/TLR-2 (dímero)
TLR1 es capaz de discriminar entre lipoproteínas en
función de la configuración lipídica.
Peptidoglicanos de G+, Lipoproteínas, lipo-arabinomananos de mycobacterias, GPI de Tripanosoma cruzi y
Zimosán de levaduras
dsRNA viral
LPS de GFlagelina (de G+ y G--)
Actúa como co-receptor con TLR-2
ssDNA viral
Imidazoquinolinas (pequeños antivirales sintéticos)
Dinucleótido CpG no metilado del DNA bacteriano
Actúa como co-receptor, similar a TLR-1 y TLR-6
Profilina de T. gondii y proteína derivada de bacterias
uro-patogénicas
TLR-2/TLR-6 (dímero)
TLR-3
TLR-4 (dímero) + CD14
TLR-5
TLR-6
TLR-7
TLR-8
TLR-9
TLR-10
TLR-11
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De todos ellos el mas estudiado es el TLR-4, por su capacidad de
unirse a una endotoxina denominada lipololisacarido (LPS), componente
común de bacterias Gram (-). Es un receptor muy polimórfico. Este LPS
se une a la superficie del macrófago a través del ligando CD14. Previamente
el LPS, es reconocido por una proteína de fase aguda producida por el
hígado (LBP). Este conjunto LPS-LBP, se une entonces al receptor de
membrana CD14. El conjunto interacciona entonces con el TLR4, formando
el receptor funcional para el LPS. Esta unión es la señal definitiva para que
en el núcleo celular se active el factor de transcripción NF-B que será el
responsable de la activación de diversos genes codificadores de diferentes
sustancias (citoquinas, quimioquinas, moléculas de adhesión…etc.
características de la reacción inflamatoria.
El factor NF-B , fue descubierto en 1986 por Sen y Baltimore, esta
formado por tres proteínas la IkB la p50, y la p65. Existe en el citoplasma
celular, unido a un inhibidor (IkB) que le impide su paso al núcleo. La
activación del factor, es un complejo proceso dependiente de una proteína
citosólica denominada MyD88, proceso que termina con la fosforilación del
inhibidor de este factor y su proteolisis. Con ello el factor queda libre para
pasar al núcleo y activar la expresión genética. Hoy día se están estudiando
fármacos que impidan la activación del factor y así evitar reacciones
inflamatorias
TLR4 también reconoce el ácido lipoteicoico de las bacterias Gram+ así
como la proteína de fusión F del virus respiratorio sincitial. Esto ilustra
una característica esencial de algunos TLRs: su capacidad de reconocer
PAMPs sin relación estructural.
TLR2 es el que reconoce mayor cantidad de ligandos: componentes
bacterianos de gérmenes Gram+. Lipoproteínas y lipo-péptidos de
numerosas bacterias, GPI de Tripanosoma cruzi y componentes de la pared
celular de las levaduras También reconoce TLR2 al lipoarabinomanano de
la pared celular de Mycobacterium tuberculosis y al lipopéptido-2 de
Micoplasma (MALP-2). El mecanismo de activación de TLR2 es muy
parecido a los de TLR-4 e IL-1, incluyendo la participación de MyD88,
IRAK y NF-kB. La gran cantidad de ligandos se debe a que forma heterodímeros con TLR1 y TLR6.
TLR3 reconoce RNA de doble cadena, sintetizados por diversos virus
durante la infección celular. El único que no usa la proteína adaptadora
MyD88
TLR5 (de monocitos y DCs) reconoce flagelina, una proteína estructural
del flagelo bacteriano. Su reconocimiento estimula la secreción de
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citocinas, la expresión de moléculas co-estimuladoras y la presentación
antigénica. Es el único que se une directamente al producto que detecta.
TLR9 reconoce DNA bacteriano, en particular dinucleótidos CpG no
metilados. El CpG no metilado abunda mucho en el genoma bacteriano y
viral, estando normalmente flanqueado por secuencias menos
conservadas (estos motivos o secuencias CpG son raras en el genoma de
los vertebrados en general y de los humanos en particular, estando
normalmente metilados). Esta CpG se reconoce por TLR9 (presente, sobre
todo en LB y DCs, cuya activación está ligada a una respuesta tipo Th1).
La activación del receptor lleva de forma inmediata a la activación celular
y la producción de citocinas tales como IL-12 y TNF-a, que son las armas
de la inmunidad innata para proteger al organismo frente a la infección
bacteriana.
TLR7. Recientemente se le ha asignado la capacidad de reconocer al
ssDNA, lo que sugiere que podría ser el TLR encargado de detectar la
presencia de infecciones virales
Para TLR8 y TLR10 no se han identificado todavía sus ligandos
microbianos, pero para TLR11 se han identificado dos ligandos
(proteicos) Ahora, como informan en Science, Yarovinsky et al. (2005) se
ha identifican un ligando derivado de Toxoplasma que contribuye a la
resistencia frente a este parásito. Es una proteína con marcada homología
de secuencia con la proteína profilina presente en otros protozoos. Otro
ligando de TLR11 es una proteína derivada de bacterias uro-patogénicas.
Para terminar solo señalar que la familia TLR no sólo reconoce
componentes microbianos sino también compuestos sintéticos, por lo que
son particularmente atractivas para el tratamiento de infecciones, alergias
y cáncer.
Los receptores tipo lectina C (CLR), son una gran familia de receptores
especializados en el reconocimiento de los hidratos de carbono presentes
en la superficie de los microorganismos. Reconocen residuos de manosa,
galactosa o fucosa en función tanto del residuo como de la estructura
espacial en la que se encuentran, por medio de un mecanismo
dependiente de Ca++. La gran diferencia que presentan con los TLRs, es
que estos, cuando se hallan sobre células fagocíticas, median la
internalización, (endocíticos), como paso previo a su procesamiento y
presentación y reconocen ligandos sobre células del hospedador.
Asimismo y en contrapartida son utilizados por algunos
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microorganismos para su propagación2. Participan en la migración
celular y en la activación de los linfocitos T vírgenes por las CDs
Los CLRs mejor caracterizados son:
Receptores de manosa (MR)
DC-SIGN
DECTIN-1
Langerina, etc
Receptores basurero (SR)
Se encuentran, en macrófagos y células dendríticas. Su nombre le viene
dado por su intervención en la eliminación de células viejas y/o
apoptóicas y moléculas alteradas. Se describieron como participes del
metabolismo lipídico, fijando lipoproteínas de baja densidad (LDL).
Posteriormente se comprobó su participación en le reconocimiento de
ciertos componentes de microorganismos, sobre todo lipoproteínas
microbianas3. ( PAMPs, tales como lipo-proteínas bacterianas, poli-ribonucleótidos y DNA microbianos)
PPR
RR
Rss cciittooppllaassm
maattiiccooss
Los mas conocidos son los denominados Nod1 y Nod2. Inicialmente
descritos como activadores intracelulares de las vías de las caspasas y NFkB, se les ha implicado en el reconocimiento de ciertas estructuras de
patógenos y en la inducción posterior de la respuesta inflamatoria.
Además, Nod2 se ha hecho popular recientemente, pues las mutaciones
del gen que la codifica se han ligado al aumento de susceptibilidad a la
enfermedad de Crohn (enfermedad inflamatoria intestinal crónica).
PPR
RR
Rss ssoolluubblleess
Los receptores solubles, son PRRs sintetizados por los hepatocitos en la
fase inicial de los procesos infecciosos, durante la respuesta de fase
aguda. Entre ellos destacan la proteína fijadora del Manano MBL), las
ficolinas y la proteína C reactiva (PCR). Estos receptores se unen a
2
La mayoría de los VIH endocitados a través de DC-SIGN pasa a un compartimiento no
degradativo durante la migración de las DCs hacia el órganos linfoide secundario. Cuando la
DC interacciona con la CD4 virgen durante la presentación expone sobre su superficie al VIH
íntegro, facilitando así la infección del linfocito T CD4+. Este mecanismo parecería tener un
papel relevante en la transmisión heterosexual del VIH
3
Los eritrocitos presentan ciertas estructuras que pueden ser reconocidos por estos receptores. , pero que
están enmascarados por ácido sialico. Cuando envejecen pierden el acido sialico, pudiendo asi ser
eliminados por los macrófagos
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diversos restos azucarados, excepto a la galactosa y ácido sialico, que son
los azucares terminales de la mayoría de las células de mamífero. Con
ello se consigue un reconocimiento selectivo de los azucares de los
microorganismos, que generalmente no poseen estos azucares. Por su
parte la PCR reconoce restos de fosforil-colina presentes en virus y
bacterias. Estos restos se hallan también en nuestras células, pero
curiosamente solo en aquellas necróticas o apoptoicas que requieren ser
eliminadas. La PCR es un indicador diagnóstico de inflamación. La
importancia de estos receptores solubles es que activan el complemento,
provocando la formación de sustancias opsonizantes y mediadores de la
inflamación.
Existe otro grupo de receptores, denominados formilados, con función
eminentemente quimiotáctica sobre neutrófilos, es decir de migración de
leucocitos
Por último, existen otro tipo de receptores NO PRRs, que ligan ciertas
moléculas propias del sistema inmunitario, como el complemento y los
anticuerpos ayudando a la eliminación del agente extraño y que serán
objeto de estudio mas adelante.
Para terminar con este sistema de receptores hay que señalar que
ambos sistemas innato y adaptativo no funcionan de forma aislada, sino
que ambos están vinculados entre otros elementos, por los TLRs. La
interacción de los PRRs con los PAMPs, permite la activación de las
CPAs, que a su vez facilita la interacción de estas con los linfocitos
llevando a estos a su activación y por tanto a la respuesta adaptativa. Por
tanto, la activación de la inmunidad adaptativa depende de moléculas
producidas como consecuencia del reconocimiento inmune innato, a
través de las vías de señales propias.
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