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Seminario 8. Uso de Antimicóticos Introducción Las micosis se pueden clasificar según el sitio de afección en: superficiales, cutáneas, subcutáneas y profundas o sistémicas. La presencia de infecciones sistémicas afecta a personas inmunocomprometidas de manera grave y son causadas por organismos patógenos u oportunistas que viven de manera libre en la naturaleza, suelo o materia orgánica en descomposición. Los hongos son eucariotas que presentan paredes celulares únicas que contienen glucanos y quitia, para su eliminación es necesario el uso de estrategias distintas a las utilizadas para el tratamiento de infecciones bacterianas. Los agentes antimicóticos disponibles tienen efecto en la síntesis de pared y membrana celular (la mayoría afecta la síntesis de ergosterol, principal esterol de la membrana), permeabilidad de membrana, síntesis de ácidosnucleicos y a nivel de microtúbulos. De acuerdo a su mecanismo de acción los agentes antifúngicos se diferencian cinco grupos: polienos, azoles, equinocardinas, alilaminas y otros agentes; dentro de los que se incluye, griseofulvina y 5flucitocina(ver cuadro 1). Estos fármacos son clasificados en cuanto a la vía de administración en: sistémicos y tópicos; no obstante algunos fármacos como el imidazol, los triazoles y los polienos pueden ser usados tanto de forma tópica como sistémica. Tabla 1. Clasificación de antimicóticos según su mecanismo de acción Grupo Polienos Azoles Alilaminas Equinocandinas Otros Medicamento Anfotericina B Nistatina Imidazoles Miconazol, Clotrimazol, Quetoconazol Triazoles 1era Gen Fluconazol, Intraconazol Triazoles 2da Gen Voriconazol, Ravuconazol, Posaconazol Terbinafina Caspufungina Micafungina Anidulofungina Griseofulvina 5- Flucitosina Ciclopiroxolamina Mecanismo de acción Se fija al ergosterol en la membrana del hongo y forma poros por los que se pierde potasio y otros iones. Inhibe la 14α-desmetilasa bloqueando el paso de lanosterol a ergosterol para la síntesis de membrana Acumulación de 14metilesteroles en la membrana del hongo que impide el crecimiento celular y replicación. Inhibición de la escualenoepoxidasa bloqueando el paso del escualeno al lanosterol que luego es convertido a ergosterol. Inhibición no competitiva de laglucánsintasa impidiendo la síntesis del polisacárido de pared β-1,3glucán, lo que produce una lisis osmótica. Interfiere la síntesisde proteínas yácidos nucleicos einhibe mitosiscelular. Pirimidina sintética que actúa como antimetaboito, impidiendo la síntesis de ADN, ARN y proteínas. Bloqueante del inicio de la fase G1/S. Micosis superficiales o Cutáneas Dermatofitosis Los dermatofitos son un grupo de hongos con capacidad para adherirse a la queratina y alimentarse de ella por lo que les permite colonizar e invadir tejidos queratinizados (estrato córneo, pelo y uñas). Se clasifican en geofílicos 1 (provenientes del suelo), zoofílicos (animales) y antropofílicos (humanos). Las infecciones zoofílicas generalmente producen lesiones en la cabeza o cuerpo y son altamente inflamatorias. Las especies antropofílicas pueden producir lesiones en cualquier sitio y dependiendo del microorganismo involucrado, la respuesta inflamatoria puede ser mínima. Los organismos provenientes de suelo son poco frecuentes. Estos patógenos se encuentran confinados a tres géneros: Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton. La denominación de las infecciones causadas por dermatofitos se relaciona con la localización anatómica. T. rubrum es la especie más frecuente causante de la tiñas. Tiña Capitis (infección del cuero cabelludo) Es la más frecuente en la infancia (3-14 años) y su presentación en la vida adulta es rara y aumentan en malas condiciones socioeconómicas. La clínica puede variar dependiendo del agente: leve o subclínico (poco eritema), a una reacción inflamatoria grave (Querion de Celso). Es común encontrar además la presencia de adenopatía auricular y occipita. Esta infección habitualmente es causada por especies de Microsporidium y Trichophyton, dentro de los más frecuentes se encuentran M. canis, T. violaceu, T. tonsurans, T. soudanensey M. audouinii. Algunos de estos microorganismos presentan fluorescencia a la luz de Wood, lo que puede ayudar en el diagnóstico (más que todo los del genero Microsporidium). En cuanto al tratamiento de este tipo de tiñas se debe dar tratamiento sistémico debido a la penetración del patógeno en el folículo piloso. La Griseofulvina ha sido considerado el fármaco de primera elección por muchos autores, sin embargo su perfil de efectos adversos (duración, gusto amargo, fotosensibilidad, cefaleas y molestias gastriointestinales) ha provocado el uso de antimicóticos triazólicos y alilaminas. La griseofulvina se utiliza 20-25 mg/kg/día por 8 semanas; fluconazol 6mg/kg/día por 3 semanas, intraconazol 3-5mg/kg/día de 4-6 semanas y la terbinafina 3-6mg/kg/día por 2-4 semanas. En niños la griseofulvina es el tratamiento de primera elección por su seguridad, costo y efectividad, en este caso en una dosis de 15-20 mg/kg/día por 6-8semanas. Se puede utilizar también terapia tópica adyuvante como champús son útiles en la eliminación de dermatofitos, como: sulfuro de selenio (2.5%), yodopovidona, ketoconazol (2%) y ciclopiroxolamina; los cuales están recomendados utilizarlos de 2 a 4 veces por semana por 4 semanas. Tiña de la Barba Suele ser unilateral, puede afectar la barba y el bigote, con tres variantes, una inflamatoria producida por especies zoofílicas, de lesiones nodulares, esponjosas y con secreción purulenta; otra superficial por especies antropofílicas y finalmente, una variante circinada de crecimiento radial similar a la tiña corporis que respeta relativamente los cabellos. Esta tiña está causada frecuentemente por especies zoofìlicas de Tricophyton, sobretodo T. mentagróphytes; por lo que su transmisión se relaciona con el contacto directo con animales. Su tratamiento es sistémico también, lo recomendado es griseofilvinacomo primera línea, 1g/día por 2-4 semanas; también se podría utilizar intraconazol 200mg/día o terbinafina 250 mg/día por 2-4 semanas; otra terapia válida para el tratamiento es el uso de fluconazol 200mg/día de 4-6 semanas. Tiña Corporal e inguinal La tiña del cuerpo hace referencia a las lesiones presentes en tronco y extremidades, se presenta clínicamente con placa eritematosas descamativas y pruriginosas con la presencia de un borde activo prominente. Los patógenos más comunes son T.rubrum y Epidermophytonfoccosum. El tratamiento de primera línea, si se encuentra en piel glabra y con lesiones aisladas o escasas; el tratamiento tópico en monoterapia puede ser efectivo: Terbinafina crema al 1%, aerosol o solución; ketoconazol crema al 1 o 2%, clotrimazol crema al 1%; en pautas de 2 a 4 semanas cada 24 horas para las cremas y para lociones y soluciones cada 12 horas. 2 El tratamiento oral se debe reservar para lesiones diseminadas, muy extensas o con un importante comoponente inflamatorio. Para este caso se ha demostrado que fluconazol (150 mg/semana de 4-6 semanas), el intraconazol (100mg/día por 15 días), terbinafina (240mg/día por 2 semanas) son igual de efectivos que la griseofulvina (500mg/día de 2-6 semanas). En niños el tratamiento de elección es la griseofulvinaultramicrolisada de 10-20mg/día hasta por 6 semanas [7]. Tiña de los pies La tiña pedís es la dermatofitosis más frecuente que se presenta, atribuida en gran medida al uso de calzado oclusivo moderno y también asociado al uso de baños y piscinas públicas. Tiene cuatro formas clínicas o combinación de ellas: tipo 1, intertriginosa crónica, que es la más habitual, cursa con masceración de erosión y eritema (pie de atleta); tipo 2, crónica hiperqueratósica, con descamación en parches limitada a zonas de piel gruesa; tipo 3, vesículoampollar, se presentan vesículas de más de 3mm y tipo 4, forma ulcerativa aguda, en la que la coinfección con bacterias gram negativas llega a producir ulceraciones. En el caso se una tiña moderada si coinfección bacteriana se puede utilizar de forma tópica terbinafina crema al 1%, aerosol o loción, como segunda línea de tratamiento se encuentran los derivados azólicos que se pueden dar de forma tópica u oral; para el caso de las tiñas graves, recidivantes o orefractarias a los tratamiento tópicos se ha sustituido la griseofulvina como primer tratamiento y actualmente se prefiere el uso de: terbinafina 250mg/día durante 2 semanas, intraconazol 200mg/día durante 1 semana o 100mg/día durante 4semanas, fluconazol 150mg/semana de 3 a 4 semanas. Onicomicosis La onicomicosis se refiere a la infección por hongos en las uñas, dependiendo del agente etiológico se tienen diversas presentaciones clínicas y clasificaciones de la onicomicosis. Este cuadro clínico representa una gran dificultad de tratamiento, contasas de fracaso que van desde un 20-50%; esto debido a la suma de gran variedad de factores, de los más importantes de encuentra la mala adherencia al tratamiento, el diagnostico micológico incorrecto, la presencia de microorganismos multirresistentes. Para el correcto tratamiento es necesario el adecuado diagnóstico mediante cultivo, previo al inicio de la terapia farmacológica. E necesario evaluar dos variables clínicas: la afectación de más de dos uñas, puesto que el tratamiento tópico en ese caso se ve limitado; la otra variable importante es la forma de afectación típica de la uña, puesto que el tratamiento tópico solo se encuentra indicado si no hay afectación de la matriz ungueal. La ciclopiroxolamida es el agente tópico que en ocasiones es efectivo en monoterapia, teniéndose que aplicar por 48 semanas. Se debe tener en cuenta que con esta terapia se evita el riesgo de interacciones y efectos adversos de los medicamentos sistémicos; adultos mayores, por lo que al momento de iniciar la terapia antifúngica es necesario ajustar las dosis a los parámetros de cada paciente. En cuanto al uso de Antimicóticos orales la terapia más efectiva es terbinafina por tres meses en las uñas de los pies. A dosis de 250mg/día durante 12 semanas. Otras pautas: itraconazol en pulsos de 200mg/12horas por una semana por mes, dejando tres semanas de descanso, por dos meses si la lesión se encuentra en uñas de las manos o por 3 meses si se encuentra en la uñas de los pies; o se puede usar la pauta continua de 200mg/día por 3 meses. También, con eficacia algo menor al itraconazol se puede utilizar fluconazol 150-300 mg por semana por 3 a 12 meses. No obstante lo tratamiento combinados de pautas sistémicas con lacas tópicos son los que han mostrado mejores resultados. 3 Pitiriasis versicolor La pitiriasis versicolor es una infección fúngica superficial causada por una levadura liposoluble perteneciente al género Malassezia, presentando una prevalencia de hasta 30-40%. Es una afectación benigna y frecuente que afecta principalmente a adolescentes y adultos jóvenes de ambos sexos, también se puede presentar en niños. Esta dermatosis se asocia con las especies M. globosa, M. furfur y M. sympodialis. La pitiriasis versicolor no es contagiosa, pero si es recidivante y se ha asociado esto a la dificultad de control de factores predisponentes, los cuales pueden ser de tipo genético, lipídico, secreción sudoral, hormonas e inmunitarios. La clínica son lesiones poco pruriginosas localizadas en el tórax, cuello y las raíces de los miembros, aunque pueden encontrarse más diseminadas. Las lesiones clásicas son máculas redondeadas, con límites nítidos, de un color que varia entre amarillo a castaño, puede presentarse también con lesiones hipocrómicas. En cuanto al tratamiento de la pitiriasis versicolor es necesario, siempre que sea posible controlar los factores predisponentes (tópicos oleosos, ropas ajustadas, entre otros). Se puede iniciar con la terapia tópica con el uso de lociones espumosas (gel de ketoconazol, sulfato de selenio, piritrona de zinc); sin embargo se utilizan más frecuentemente como terapia coadyuvante en vez de monoterapia. Si el tratamiento tópico no es efectivo lo que se recomienda de primera línea es el uso de intraconazol oral 200mg/día durante 7 días o 100mg/día durante 14 días o fluconazol 300mg/semana durante 2-4 semanas. Las recidivas se producen una vez terminado el tratamiento, el estudio sobre el uso de tratamiento profiláctico es escaso, sin embargo se recomienda el uso de agentes tópicos una o dos veces por semana. Respecto a profilaxis sistémica, el medicamento que se ha estudiado en un pequeño estudio es el intraconazol a dosis de 400mg una vez al mes durante 6 meses; sin embargo se deben tomar encuentra los efectos adversos de la terapia sistémica. Micosis Subcutáneas Comprende un grupo heterogéneo de infecciónes por hongos que se desarrollan a través de un trauma trasncutáneo. Las principales incluyen: Esporotricosis, cromoblastomicosis, micetoma y lobomicosis. El diagnóstico se basa en la presentación clínica, histopatología y cultivo de agentes etiológicos. [13] Esporotricosis Es un infección producida por Sporothrix schenckii, el cual se encuentra en la vegetación . El tratamiento se da hasta que se inactive la enfermedad (generalmente ocurre a los 6 meses). Es importante recordar que triazoles no están recomendados en embarazo. En algunas de las manifestaciones el tratamiento a elegir es de tipo quirúrgico o debridación del tejido [13]. La terapia farmacológica se da de acuerdo al tipo de esporotricosis, como se ve en la siguiente tabla. Tabla 2. Tratamiento de diferentes tipos de esporotricosis Forma enfermedad Linfocutánea Osteoarticular de Primario Itraconazol Itraconazol Dosis y duración Alternativas Dosis y duración 100 mg/d por 3 a 6 Solución de Yoduro de 40 gotas TID por 3-6 meses meses Potasio 200 mg BID hasta Amfotericina B ≥0.5 mg/kg/d hasta mejorar 4 mejorar Pulmonar Meningitis Resección si es posible Amfotericina B - Indefinido Itraconazol Amfotericina B Itraconazol 200 mg/kg/d hasta mejorar ≥0.5 mg/kg/d hasta estabilizar o mejorar 200 mg/kg/d hasta mejorar, y hasta de por vida Cromomicosis Los agentes etiológicos son: Cladophialophora carrionii y Fonsecaea Pedrosoi. La topografía de estas lesiones comprende típicamente los miembros inferiores. Es más frecuente en hombres en una proporción 12:1, se da en promedio a los 40 años. Las lesiones aparecen en el sitio de inóculo. La infección se esparce por el sistema linfático o por autoinoculación, presentan un aspecto polimórfico pudiendo mostrar tipos nodulares, papilomatoso, colifloriforme, verruciforme, hiperqueratósico, cicatricial, en placas o combinaciones. [13, 15] El tratamiento se puede abordar desde tres maneras: Usando métodos meramente físicos, con cirugía, y con fármacos. Físicos: Se puede utilizar calor local (termoterapia) que consiste en aumentar la temperatura localmente hasta 46 °C, donde el agente etiológico no puede crecer; también está la aplicación de frío (crioterapia). Estos son ideales para tratar infecciones leves y pequeñas. [13, 15] Cirugía: Que consiste en la resección quirúrgica de la lesión, aunado a tratamiento farmacológico. Esto se usa en pacientes con enfermedad resistente y crónica que no ha podido eliminarse por otro medio. [13, 15] Agentes antifúngicos: básicamente consiste en itraconazol o terbinafina. Este tratamiento se deja para lesiones moderadas y severas. Además se pueden combinar con calor local o criocirugía. También fluconazol y terbinafina han tenido éxito en el tratamiento de la cromomicosis. Se han obtenido resultados positivos en curación y mejoramiento con itraconazol y criocirugía solos o combinada. El éxito terapéutico depende del agente etiológico, de la severidad de la enfermedad y del fármaco usado. [13, 15] Suspensión del tratamiento: hay criterios clínicos e histológicos. Los clínicos son: Desaparición de dolor, prurito, y completa cicatrización de lesiones, ausencia de parásitos al examen directo, cultivos negativos por hogos. Los histológicos por su parte comprenden: Ausencia de parásitos, atrofia de epidermis, desaparición de microabscesos y granulomas, reemplazo de infiltrado granulomatoso por inflamación crónica y fibrosis. [13] El itraconazol (300mg/d) solo o combinado con flucitosina o nitrógeno líquido tópico parece ser el mejor tratamiento. Flucitosina también puede ser combinada con Amfotericina. La Terbinafina (500mg/d 6-12m) podría ser el mejor de todas las terapias. Se ha reportado cura con 2400mg/d de Amfotericina B. [13] Micetoma Es una infección subcutánea causada por especies de actinomicetes (bacterias) y hongos. Se caracteriza por una respuestas granulomatosas y supurativas, que pueden comunicarse entre sí y con la piel por medio de fístulas. En estas lesiones los filamentos del agente causal forman gránulos o granos compactos. Puede involucrar piel, tejido celular subcutáneo, fascia y hueso. El 40% de los micetomas son causados por hongos verdaderos (Eumicetoma), principalmente Madurella mycetomatis y Madurella grisea, el otro 60% son causados por actinomycetes (Actinomicetoma) que son bacterias aerobias como Actinomadura Madurae y Nocardia brasiliensis. Es importante establecer esta diferenciación, ya que dependiendo de si es un hongo o una bacteria, así va a ser el tratamiento; se 5 puede diferenciar con la morfología [13,16]. 70% de las manifestaciones clínicas son en el pie, la lesión inicial es pápula o nódulo doloroso que progresa a granos visibles, pus, lesiones escleróticas y granulomatosas. Podría complicarse con osteomielitis bacteriana y por vía linfática puede infectar vísceras. [13, 16] En cuanto al tratamiento para el Eumicetoma, existe la posibilidad médica y la quirúrgica, o una combinación de los dos. En un micetoma pequeño se realiza cirugía y se dan antifúngicos. La Amfotericina no funciona en estos casos. Fluconazol tampoco es el mejor ya que sólo da leve mejoría, sin embargo el ketoconazol sí se ha asociado a una mejor respuesta. El itraconazol y la terbinafina que son también agentes efectivos en el micetoma. Hay reportes en la literatura que mencionan alta efectividad con el uso de posaconazol contra Pseudallescheria boydii (otro agente etiológico) y alguna respuesta al voriconazol. [13]. Tabla 3. Tratamiento de Eumicetomas según agente etiológico. Agente etiológico Antimicótico de elección Madurella mycetomatis y Madurella grisea Posaconazol 200 mg QID orally 400 mg BID Ketoconazol 400 a 800 mg QD Leptosphaeria senegalensis Voriconazol Pseudallescheria boydii Itraconazol/Posaconazol CANDIDIASIS VULVOVAGINAL Corresponden a un grupo muy importante de vaginitis donde los agentes causales son levaduras del género Candida. Predominan las especies C. Albicans y en menor proporción C. Glabrata, C.krusei y C. Tropicalis. [17] El cuadro clínico, tiene síntomas similares a vaginitis por otras causas, sin embargo presenta mucho prurito y un flujo vaginal por lo general escaso, blanquecino y espeso que recuerda a “cuajada” [17] Es importante clasificar la vulvovaginitis candidiásica en complicada y no complicada, ya que esto ayuda a decidir cuál es el tratamiento más adecuado para la paciente (ver tabla 4). La no complicada corresponde a un 90% y resuelve con un ciclo corto de antimicóticos y orales (que se detallan en la tabla 5), incluyendo el de dosis única de fluconazol 150 mg. El 10% comprende vulvovaginitis complicada, y necesita más de 7 días de tratamiento antimicótico. La terapia con azoles no es efectiva siempre para cándidas no albicans, y tienen un tratamiento diferente con ácido bórico tópico y flucitosina oral (ver tabla 5). [19, 20] Tabla 4. Clasificación de vulvovaginitis. Característica No complicada Severidad Leve – moderada Complicada Severa Frecuencia Esporádica Recurrente Organismo Candida albicans Candida no albicans Huésped Normal (debe cumplir características) Fuente. Tomado y modificado de [20] todas Anormal (comorbilidades) las (con solo una característica se denomina complicada) 6 TABLA 5. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO ORAL Y TÓPICO PARA CANDIDIASIS VULVOVAGINAL . FÁRMACO FLUCONAZOL (VÍA ORAL ) COTRIMAZOL 1% CREMA COTRIMAZOL COTRIMAZOL OTROS ANTIFÚNGICOS LOCALES: Butoconazol, Miconazol, tioconazol, Terconazol. Itraconazol (Vía Oral) o Ketoconazol (Vía Oral) o DOSIS 150 MG (DOSIS ÚNICA) 5 G INTRAVAGINAL 7-14 DÍAS 100 MG/DIA VAGINAL 7 DÍAS 100 MG, 2 COMP/DÍA VAGINALES, 3 DÍAS APLICACIÓN LOCAL POR 1-7 días COMENTARIOS ES NECESARIO TRATAR A LA PAREJA RECURRENTE : FLUCONAZOL MG/ SEMANA, 150 POR 6 MESES. INFECCIONES NO 200 mg bid por 1 día ó 200 mg por día por ALBICANS: ácido bórico tópico 600 mg por 14 3 días días o flucitosina oral. 500 mg bid por 5 días Fuente: Elaboración propia, a partir de [19] y [14] las vaginitis recurrentes generalmente se deben a infecciones por c. albicans. está indicado control de factores contribuyentes a la infección y terapia de inducción con azoles vía tópica u oral por 14 días, con cultivo control negativo al final del mismo, que debe ser continuada por una fase de mantenimiento por 6 meses, por ejemplo: 1 dosis semanal de fluconazol 150 mg, o una dosis diaria de ketoconazol 100 mg o itraconazol 100 mg, o bien tratamiento tópico con azoles . se pueden utilizar óvulos de clotrimazol 500 mg semanales [19]. se debe realizar un control a los 3 y 6 meses de terapia de mantenimiento. [21] Candidiasis Orofaríngea Es una infección oportunista frecuente. El agente etiológico principal es Candida albicans. La incidencia varía según la edad y los factores predisponentes, dentro de los cuales están: disfunción de glándulas salivales, drogas, prótesis dentales, dieta alta en carbohidratos, extremos de edad, tabaquismo, diabetes, síndrome de Cushing, malignidad e inmunosupresión. Es importante un adecuado abordaje terapéutico, ya que puede asociar eventualmente a desnutrición y a candidiasis sistémica [14, 22]. La forma clínica más frecuente es el muguet que comprende placas blanquecinas, pseudomembranosas confluentes en lengua y mucosas que al rasparse dejan una mucosa enrojecida y e inclusive hemorrágico. Se puede presentar también como: la candidasis aguda atrófica, que afecta fundamentalmente la lengua; candidosis crónica atrófica, que tiene relación con implantes y prótesis dentales; queilitis angular, en donde se observa enrojecimiento y descamación de las comisuras bucales; y como leucoplasia candidásica que puede constituir lesiones precancerosas. Los síntomas asociados a estas presentaciones son fundamentalmente molestias locales, alteración en el gusto, y disfagia. [14, 22] Como tratamiento de los casos de candidiasis no complicada (la que no presenta resistencia a tratamiento), suele ser suficiente la higiene oral y la terapia antimicótica tópica; donde higiene oral, es entendida como la limpieza diaria de los dientes, la lengua, mucosas y prótesis. Con respecto a las prótesis, se deben dejar desinfectando en clorhexidina al menos 6 horas diarias, enjuagando posteriormente y dejándose secar al aire libre, además se deben retirar al hacer enjuagues con antimicóticos tópicos. El antimicótico debe cubrir todas las superficies de la mucosa y mantenerse 7 durante unos minutos en la cavidad. Se debe evitar la combinación de nistatina con clorhexidina, pues se inactivan ambos compuestos. [22] La terapia farmacológica se puede observar en la tabla (222). En casos no complicados lo primero que se utiliza es Nistatina, la cual tiene la característica de que no se absorbe en el tracto gastrointestinal. En casos moderados a severos se puede utilizar Fluconazol 100-200 mg/día, que tiene buena absorción por tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad del 90%, con niveles similares en saliva y esputo; precisamente la excreción salival es lo que lo hace una buena opción para esta patología. Estos dos tratamientos se deben mantener por una a dos semanas. La terapia alternativa con Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol o equinocandinas, se recomiendan sólo para casos refractarios, pero usualmente con las medidas de higiene que fueron mencionadas anteriormente, y tratamiento Nistatina, un gran porcentaje de los pacientes resuelve. También podrían utilizarse en el caso de hipersensibilidad a la terapia de elección. [14] Tabla 6. Tratamiento para Candidiasis orofaríngea Condición Candidiasis orofaríngea Terapia de elección Nistatina suspensión QID (casos leves) o Fluconazol 100-200 mg/día (casos moderados y severos) Terapia alternativa Itraconazol 200 mg/día solución o posaconazol 400 mg BID o voriconazol 200 mg BID o equinocandina Comentarios El tratamiento debe mantenerse 7-14 días La alternativa se recomienda para casos refractarios Fuente: Tomado de [14] En algunas personas se justifica la profilaxis. Por ejemplo, pacientes en tratamiento oncológico o VIH positivos con candidiasis oral recurrente o con recuento bajo de CD4. Para los primeros se utiliza fluconazol semanal, ya que es más efectivo que el tratamiento tópico. Para los pacientes con VIH se puede usar Nistatina TID o Fluconazol, 100 mg/día si el primero no funciona. [22] Lobomicosis Es una micosis crónica, granulomatosa de la piel y tejido subcutáneo causada por Lacazia loboi. Se presenta mayormente en hombres de 40-70 años por ser agricultores, mineros o pescadores, no tiene predominio étnico. Se contagia por trauma con arbustos o picaduras de insectos o serpientes. No se transmite persona-persona. El hongo se reproduce en la dermis tras la fagocitosis por macrófagos. Es una enfermedad pleomórfica, caracterizada por nódulos cutáneos, hiper o hipopigmentados, de desarrollo lento de varios tamaños y formas en las áreas afectadas de la piel como cara, orejas brazos, piernas y pies, se extiende por autoinoculación, se presenta como nódulos, placas, lesiones verrucosas o queloides, úlceras, el más común es el nódulo queloide. No se extiende a membranas mucosas u órganos internos. Se debe realizar una prueba al KOH y observación al microscopio de las levaduras con gránulos. No hay un tratamiento médico que haya demostrado ser efectivo, el tratamiento óptimo para lesiones localizadas es la escisión quirúrgica o criocirugía. Algunas drogas como las sulfas, ketoconazol, anfotericina B y clofazimina se han empleado individualmente o combinadas pero no han demostrado efectividad. La clofazimina es levemente efectiva en algunos casos en dosis de 100 -200mg/d. El antifúngico que más ha servido es itraconazol 400mg/d por 6 meses y 8 solamente es de manera parcial y como adyuvancia a la crioterapia y se evitó la resección quirúrgica, sin embargo siguen siendo casos aislados. Micosis sistémicas Los patógenos predominantes en estas infecciones incluyen Candida spp, Aspergillus spp, Mucorales, entre otros. Estas infecciones son difíciles de diagnosticar y pueden causar altas tasas de morbimortalidad, por lo que un tratamiento temprano y efectivo junto con reversión de las comorbilidades del huésped son la piedra angular del tratamiento. Actualmente se ha observado un aumento en hongos patógenos emergentes como lo son Zygomycetes (Rhizopus y Mucor spp.) Aspergilosis Incluye 3 entidades que son la broncopulmonar alérgica (ABPA), las formas pulmonares crónicas no invasivas o semiinvasivas, las formas invasivas de la vía aérea, y las formas extrapulmonares y/o diseminadas. Es una enfermedad predominantemente de grupos con inmunosupresión. La aspergilosis invasiva (AI) produce disrupción de planos tisulares e invasión vascular. Ello produce infarto e isquemia de estructuras distales. Las presentaciones más comunes se ven en pulmón y senos paranasales, pero también afecta piel, ojos, SNC, hígado, riñones, entre otras. [28] La ABPA es una reacción compleja de hipersensibilidad, observada en algunos pacientes con asma o fibrosis quística. Se produce cuando es colonizado por Aspergillus sp y conlleva episodios repetidos de obstrucción bronquial, inflamación e impacto mucoso, acompañado de fiebre y hasta hemoptisis, que pueden provocar bronquiectasias, fibrosis y compromiso respiratorio. Esto conlleva un incremento de la eosinofilia y de los niveles séricos de IgE. La aspergilosis pulmonar crónica incluye varios cuadros clínicos, como el aspergiloma, la aspergilosis crónica cavitada, la aspergilosis crónica fibrosante y la aspergilosis crónica necrotizante. Aspergillus fumigatus-complex produce más del 50% de los casos de AI y es habitualmente sensible a anfotericina B, voriconazol, itraconazol, posaconazol y equinocandinas. A. terreus y A. nidulans son resistentes a anfotericina B. Existe un amplio consenso para considerar voriconazol el tratamiento de elección de AI, mostró superioridad en respuesta y sobrevida sobre anfotericina B convencional. Voriconazol tener cuidado en hepatópatas o pacientes que reciben fármacos con riesgo de interacción. Amfotericina B liposomal 3mg/kg/d tiene resultados similares a los obtenidos con voriconazol. Caspofungina no alcanzó los resultados esperados, mostrando una eficacia (33%) inferior a la deseada, pero el reclutamiento de pacientes en este estudio eran con un estado de enfermedad más avanzado. Como tratamiento de rescate en casos refractarios o intolerantes se pueden usar las formulaciones lipídicas de AmB o voriconazol (si no se ha usado como primera línea), caspofungina, posaconazol y micafungina; todos ellos poseen una frecuencia de respuesta en esta indicación del 40-50%. Itraconazol, su uso no es recomendado dado que el mecanismo de acción es similar a voriconazol, pero posee peor biodisponibilidad. En general, en el tratamiento de rescate es recomendable cambiar de grupo terapéutico o utilizar tratamiento de combinación. Se recomienda mantener el tratamiento hasta la desaparición de los signos radiológicos, habitualmente con un mínimo de 6 a 12 semanas. Puede ser recomendable prolongar el tratamiento con voriconazol oral durante varias semanas para tratar la existencia de posibles microfocos residuales de aspergilosis. [29] Cuando se tratan infecciones con antifúngicos del grupo de los azoles hay que tener en consideración los niveles séricos para mantener el nivel terapéutico (Tabla 7) Tabla 7. Niveles séricos de triazoles recomendables para el tratamiento de infección fúngica [29] 9 El tratamiento de ABPA persigue controlar los episodios inflamatorios y limitar la progresión del daño pulmonar. Los corticoides son la base del tratamiento, pero hay evidencia del beneficio del tratamiento combinado con itraconazol o voriconazol. La enfermedad tiene varios episodios en su evolución. De todas, el estadio IV (asma dependiente de corticoides), en casos de altos requerimientos de corticoides o en casos de recidivas frecuentes, es recomendable el tratamiento con itraconazol o voriconazol durante 16 semanas. [28-29] Para la aspergilosis crónica pulmonar, sólo se tratan las entidades que sean sintomáticas por ejemplo con hemoptisis amenazante, y que no sean resecables quirúrgicamente. El tratamiento es voriconazol (200mg/12h) o itraconazol (200mg/12h) y monitorización de niveles séricos. La duración requerida suele ser de por vida. Tabla 8. Recomendaciones terapéuticas para el tratamiento de Aspergilosis [29] Mucormicosis o Zygomicosis Es una enfermedad oportunista causante de infecciones fulminantes, agudas y de rápida progresión. Las especies responsables más comunes son Rhizopus sp. y Mucor sp. Se adquiere por inhalación o por extensión de las lesiones cutáneas. Se presenta de diversas maneras: rinocerebral, pulmonar, cutánea, gastrointestinal, diseminada y formas raras. En casos de diseminación la mortalidad es de 96%. La infección con VIH no es un factor de riesgo significativo. La población en riesgo son pacientes diabéticos mal controlados, desnutridos, quemados y pacientes hematológicos. El signo clínico pivote es la trombosis por invasión vascular. [27] 10 El tratamiento se basa en 3 pilares: terapia antifúngica, cirugía y manejo de comorbilidades para mejorar la respuesta al tratamiento. Primera línea es la Amfotericina B lipídica con dosis de 5-7,5mg/kg/día. Como segunda línea para pacientes que no toleran el tratamiento IV o no responden con amfotericina, existe el Posaconazole VO 400mg BID. Como tercera línea se recomienda la combinación de Amfotericina B con una equinocandina como la Caspofungina. [30] Histoplasmosis Es una infección provocada por un hongo intracelular, Hystoplasma capsulatum, crece especialmente en ambientes húmedos con heces de aves y murciélagos. La exposición inicial es por vía respiratoria pero luego se disemina a través de los macrófagos al resto del sistema reticuloendotelial. En la mayoría de las personas es asintomática o produce síntomas respiratorios leves, pero en personas con compromiso de la inmunidad, se puede producir una enfermedad diseminada. En el caso de la enfermedad pulmonar complicada, se presenta como una neumonía atípica severa con adenopatías hiliares. Las formas diseminadas presentan fiebre, malestar general, pérdida de peso, diarrea, dolor abdominal, hepatoesplenomegalia y ulceración en piel y mucosas, que puede evolucionar en un shock séptico. [32] El tratamiento incluye el uso de itraconazol para enfermedades leves a moderadas y no meníngeas, como segunda línea se puede usar Fluconazol. Ketoconazol no se usa porque es menos efectivo y más tóxica. Voriconazol y Posaconazol también se consideran de segunda línea puesto que no hay estudios comparativos. Amfotericina B está indicada en casos severos. Las equinocandinas no son efectivas. [32] El esquema de itraconazol es una dosis de carga 200mg TID por 3 días para alcanzar un nivel terapéutico de 1µg/mL. Los niveles se deben medir a las 2 semanas de tratamiento. Tabla 10. Esquemas de tratamiento de Histoplasmosis. Cuadro clínico Moderado-Leve Severo Neumonía y Si síntomas más de 4 Amfotericina B lipídica 3mg/kg/día luego itraconazol 200mg BID pulmonar cavitada semanas: itraconazol por 1 año. 200mg QD o BID x 6-12 sem Diseminada Itraconazol VO 200mg BID Amfotericina B lipídica 3mg/kg/día luego itraconazol 200mg BID por 1 año. Meningitis Amfotericina B lipídica 5mg/kg/día por 4-6 semanas, luego un azol (itraconazol 200mg BID o TID) por 1 año o hasta alivio sintomático y pruebas de LCR negativas. LCR: Líquido cefalorraquídeo Candidiasis Se puede encontrar en las muestras clínicas en formas de levadura, pseudohifas e hifas; las últimas dos formas son más fáciles de ver con la ayuda de KOH. Estos organismos unicelulares son comensales normales de la flora humana y se pueden encontrar a través de todo el tubo digestivo, el esputo expectorado, los genitales femeninos, la orina de pacientes con sonda Foley permanente, etc, por lo que la mayoría de infecciones por Cándida se consideran de origen endógeno. Uno de los factores predisponentes principales es el uso de antibióticos, ya que al barrer la flora normal del tubo digestivo, facilitan su proliferación. Cándida spp. puede producir infecciones en mucosas como la candidiasis oral, esofágica y vaginal; infecciones en piel, como candidiasis cutánea generalizada, interdigital, foliculitis, balanitis, intertrigo, paroniquia, onicomicosis, dermatitis del pañal; o producir infecciones profundas, como en SNC, tracto respiratorio, en sistema cardiovascular, tracto urinario, articulaciones, músculo, hueso y ojo. [27] 11 La infección invasiva por cándida es la micosis invasiva más común, representando un 70-90% de todos los casos de estas y en EEUU representa el cuarto microrganismo en orden de frecuencia de infecciones hematógenas nosocomiales [33]. La diseminación más común de este hongo es vía hematógena, con un aumento de incidencia relacionados con pacientes críticos, lesiones malignas, trasplante de medula ósea, SIDA, estancias prolongadas en la UCI, neutropenia, uso previo de antibióticos, esteroides y alimentación parenteral. [27] Cerca del 95% de episodios de candidemia son causadas por C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis y C. krusei. La profilaxis antimicótica ha probado una disminución de la candidiasis invasiva en pacientes neutropénicos. [27] El diagnóstico temprano de candidiasis invasiva con la adecuada iniciación de terapia antifúngica ha demostrado mejorías importantes en el pronóstico del paciente; no obstante, el diagnóstico temprano sigue siendo un reto y los criterios para iniciar la terapia empírica en pacientes críticos, suele ser controversiales. Por esta razón, se han creado escalas como el “Candida Score” que ayuda a diferenciar pacientes críticos que pueden beneficiarse con un tratamiento antifúngico empírico. Un estudio prospectivo, observacional, multicéntrico en 5 unidades de cuidado crítico en el norte de Francia, con una muestra de 94 pacientes con sepsis severa o shock séptico, relacionó la incidencia de candidiasis con el “cándida score” de cada paciente. Demostrando candidasis invasiva en 0% de los pacientes con un score de 2 o 3, 17,6% en pacientes con score de 4 y un 50% de los pacientes con score de 5 (p < 0.0001). No obstante, todavía hay mucha controversia en este tema y se suele dar sólo a aquellos pacientes en UCI con fiebre persistente a pesar de antibióticos de amplio espectro, con factores de riesgo para candidiasis invasiva, y con marcadores serológicos positivos y/o aislamiento de cándida de múltiples sitios no estériles. [33] La escogencia de la terapia antimicótica inicial para candidiasis invasiva, depende de la prevalencia de las diferentes especies de cándida en la zona, de la exposición reciente a azoles, de la información de susceptibilidad específica de cada zona, de las comorbilidades importantes en cada paciente (como la neutropenia, cirugía abdominal reciente) y la evidencia de invasión ya sea a SNC, válvulas cardíacas, ojos o órganos internos. [34] Para pacientes no neutropénicos o incluso neutropénicos con candidemia, estables, sin exposición previa a azoles, en centros médicos donde C glabrata y C. krusei son aisladas Caspofungina: 70mg IV dosis de infrecuentemente ( ya que C. glabrata es inherentemente menos susceptible al carga; 50mg/d mantenimiento. fluconazole y C. krusei es intrínsecamente resistente a este)(Richardson, 2008), se sugiere fluconazol 800 mg dosis de carga y 400 mg/d VO. Para pacientes Micafunfina: 100mg/d VO neutropénicos o no, clínicamente inestables o pacientes que tienen exposición previa a azoles, se sugiere echinocandinas como caspofungina, micafungina y anidulafungina en lugar de fluconazol. Si hubo exposición reciente a esta familia de fármacos se debe usar amfotericina B hasta que estén disponibles los test de susceptibilidad. [34] La duración del tratamiento no se ha estudiado. Sin embargo por consenso de expertos se recomienda un mínimo de 2 semanas después de que negativizaron los hemocultivos, los cuales se deben realizar diariamente posterior al inicio de la terapia. Si estos se mantienen positivos se debe buscar reservorios como un absceso o endocarditis. Además, debe mostrarse resolución de los síntomas atribuibles a la candidemia y resolución de la neutropenia (> 500 cel/mcL, y en incremento) antes de descontinuar la terapia. [34] Criptococcosis 12 Es una enfermedad causada por el Cryptococcus neoformans, en su variedad grubbi, neoformans y gatti. Son levaduras encapsuladas que se encuentran en el medio ambiente, como en los excrementos de aves, sobre todo, en el polvo. La variedad gatti se encuentra principalmente en las zonas tropicales y subtropicales. El HIV es el principal factor de riesgo para adquirir esta enfermedad; sin embargo, también se puede dar en personas seronegativas en terapia con corticoesteroides, linfomas, transplantados, diabéticos, nefrópatas y hepatópatas. Usualmente la infección por C. neoformans se da tras la reactivación de una infección latente adquirida por inhalación algún tiempo antes de la enfermedad (var. Gatti, 2-11 meses atrás), no obstante, también es posible una neumonía aguda tras la inhalación Figura 15. Forma saprófita de masiva de polvo contaminado o una infección en piel tras un daño en esta. El Cryptococcus sp. Cryptococcus es capaz de invadir el SNC tras una fungemia, produciendo una meningoencefalitis con franca invasión del parénquima, y en el caso de la variedad Gatti con formación de granulomas. [16] La forma de presentación más frecuente es con cefalea y fiebre, con poco o ningún meningismo. Es común la hipertensión endocraneana por lo que puede haber focalización e involucramiento de pares craneales. No es infrecuente que la meningoencefalitis se acompañe de neumonía, pues refleja la ruta de infección del germen. La enfermedad pulmonar aislada puede ir desde nódulos a una infiltración alveolar, intersticial o involucrar la pleura. Cuando la enfermedad es diseminada, las lesiones suelen ser umbilicadas, similares a aquellas que se presentan en el molusco contagioso. El diagnóstico se hace con cultivos, examinación directa del LCR con tinción con tinta india (ver imagen), o aglutinación en látex. [35] El tratamiento para las formas severas (meningoencefalitis, infección diseminada, neumonía aguda) consiste en una fase de inducción con amfotericina B, 0.7 – 1.0 mg/kg/día y flucitosina, 100 mg/kg/d dividido en cuatro dosis, por 2 semanas, seguido fluconazol (≥400mg/d) por 8-10 semanas más. La fase de mantenimiento depende del estado inmunológico del paciente; en pacientes sin SIDA, se puede dar con fluconazol 400mg/d por 610 semanas, sin embargo en los pacientes con el inmunocompromiso, la fase de mantenimiento se debe dar con fluconazol 200mg/d hasta que haya una reconstitución inmunológica posterior al inicio de la terapia antiretroviral, es decir, CD4+ >100-200 con carga viral indetectable por más de 3 meses. En casos donde no se encuentre disponible la flucitosina, se puede usar como fase de inducción la combinación de amfotericina B con dosis altas de fluconazol, aunque esta estrategia terapéutica en particular, no ha sido validada. Las formulaciones de amfotericina B lipídicas se puede usar también, especialmente en los pacientes con insuficiencia renal. Los niveles sanguíneos de flucitosina se deben monitorear. El adecuado manejo de la PIC es esencial para el buen pronóstico del paciente. [16] Coccidioidomicosis Enfermedad producida por el Coccidioides immitis. Es una de las mayores micosis endémicas, principalmente en el suroeste de los Estados Unidos, México y Argentina. La infección se da por la inhalación de la conidias, las cuales pueden ser arrastradas varios kilómetros por el viento hasta que son inhaladas y fagocitadas por los macrófagos pulmonares en el huésped donde se reproducen formando esférulas que posteriormente explotan liberando endosporas las cuales se diseminan hematógenamente. Los factores de riesgo para la adquisición de la enfermedad son los pacientes inmunocomprometidos, especialmente aquellos con SIDA; no obstante también son poblaciones en riesgo los afroamericanos, filipinos y mujeres en el tercer trimestre de 13 embarazo. La infección se manfiesta como una neumonía aguda o crónica, una infección verrucosa o absceso de tejidos blandos, meningitis y osteomielitis, específicamente de la columna vertebral. Se diagnostica con cultivo, detección de anticuerpos y antígenos específicos o histopatológicamente. [16] El tratamiento es complicado por que depende de el sitio de la enfermedad y la severidad, los tratamientos son muy largos y muchas de las drogas tienen efectos secundarios importantes, y para empeorar todo, las respuestas al tratamiento varían en estudios desde un 50 a un 70% y de estos que responden, un tercio recaen. Como la respuesta al tratamiento es discreta, e incluso algunas lesiones pueden progresar durante el tratamiento, se creo una escala que combina elementos clínicos, radiológicos, serológicos y de los cultivos, en la cual un 50% de disminución desde el estado basal, se considera respuesta terapeútica. Antes de la era de los triazoles, muchos médicos no trataban la neumonía primaria por coccidiomicosis, por dos motivos, el primero que el único tratamiento disponible era la Amfotericina B, la cual tiene muchos efectos secundarios, y el segundo, que la neumonía tiende a resolver espontáneamente sin diseminación sistémica en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, con el desarrollo de los triazoles, el fluconazol se ha convertido el tratamiento de elección en las neumonías por coccidiomicosis, a pesar de que no hay evidencia de su eficacia ni de que el tratamiento disminuya la incidencia de casos diseminados. En pacientes con factores de riesgo para hacer enfermedad diseminada (mencionados anteriormente), se recomienda tratar la neumonía. Se usan dosis de 400 mg/d de fluconazol, pero en casos de meningitis se requieren dosis de hasta 1g/d. Se usa por perriodos de hasta 6 meses para neumonía primaria y en casos severos se extiende por 12 meses posterior a la respuesta clínica. Se ha demostrado que el itraconazol es superior al fluconazol, no obstante, tiene mayores interacciones y efectos secundarios por lo que es el fármaco de segunda elección. Las guías clínicas recomiendan que en casos donde la vida esté en riesgo, se usa amfotericina B 3-6mg/kg/d . Otra indicación para usar amfotericina B es pacientes embarazadas, ya que los triazoles son teratogénicos. Esta no se usa de rutina, como ya se dijo por sus efectos secundarios, especialmente insuficiencia renal. En pacientes con SIDA, hay quienes descontinúan el tratamiento cuando el paciente tiene conteos de CD4 por encima de 250 células/mm3, no obstante las tendencias actuales es a tratarlos de por vida. [16] Paracoccidioidomicosis Es una micosis sistémica causada por el hongo dimórfico Paracoccidioides brasilensis. Es endémico de áreas tropicales y subtropicales húmedas, desde el sur de México hasta el Suramérica, no obstante el 80% de los casos se dan en Brazil donde es la octava causa de muerte. La infección se da a través de la inhalación de conidias, y los pacientes en más riesgo de infectarse son los trabajadores rurales, aunque se ha asociado a consumo de alcohol y tabaquismo. Las infecciones primarias suelen ser asintomáticas y autolimitadas, en las zonas endémicas 6-50% de la población tiene un test dermatológico de paraccodidoidina positivo, evidenciando una infección subclínica previa. La enfermedad progresiva (clínica) tiene dos formas: la crónica del adulto y la aguda juvenil. Su forma crónica progresiva produce úlceras orofaríngeas, laringitis granulomatosa, enfermedad respiratoria crónica, úlceras orales y puede producir insuficiencia adrenal. Su forma aguda del tipo juvenil se da en pacientes menores de 30 años y se caracteriza por fiebre, adenopatías, hepatoesplenomegalia, diarrea y pérdida de peso. [16] El tratamiento con sulfonamidas, ketoconazol, itroconazol y amfotericina ha sido exitoso. Se puede usar ketoconazol 200-400mg/d por 12 meses, itraconazol 100-200 mg/d por 6 meses. El itraconazol es el tratamiento de elección, ya que ha mostrado efectividad en un 95% de los casos. [16] Para pacientes con enfermedad leve o moderada el itraconazol o el trimetropin-sulfametoxazole son los tratamientos de primera elección. Para pacientes con enfermedad severa o infección en SNC, se sugiere amfotericina B, (0,7-1 mg/kg/d) o TMP-SMX (8-10mg/kg/d dividido en tres dosis). Una vez que el paciente mejora 14 significativamente se puede trasladar de la vía intravenosa a la oral. El itraconazol se da de 6-12 meses mientras que el TMP-SMX se da por períodos más largos para prevenir las recaídas, generalmente por 2 años o más, sin embargo, pacientes con enfermedad severa pueden requerir todavía más tiempo. Debe ser continuado hasta que haya resolución importante clínica y radiológica de la enfermedad y haya una reducción significativa de los títulos de anticuerpos. A diferencia de la coccidiomicosis, las recaídas posterior al tratamiento con itraconazole son sólo de un 5%, y levemente mayor en aquellos pacientes que recibieron TMP-SMX. [36] 15