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Deficiencia de vitamina B12
(Cortesía de IntraMed.com)
Posibilidades diagnósticas y terapéuticas
Una enfermedad de diagnóstico clínico y confirmación bioquímica difícil.
Dra. Sally P. Stabler
Presentación de un caso
Una mujer de 57 años se queja de parestesias
dolorosas en ambas piernas desde los últimos 18
meses. El examen físico muestra alteración de la
sensibilidad posicional y vibratoria. El nivel de
vitamina B12 es 205 pg/ml, cifra que está por
encima del valor inferior normal del rango de
referencia del laboratorio. El hematocrito es 42%,
con un volumen corpuscular medio de 96 fl. El nivel
del ácido metilmalónico es 3.600 nmol/l (normal,
<400), y el nivel de homocisteína sérica es 49,1
μmol/l (normal, <14). ¿Cómo se debe evaluar y
tratar a esta paciente?
Problema clínico
El reconocimiento y el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 son muy importantes dado que es
una causa reversible de insuficiencia de la médula ósea y de enfermedad desmielinizante del sistema
nervioso. La vitamina B12 (cobalamina) es sintetizada por microorganismos y detectada en mínimas
cantidades principalmente en los alimentos de origen animal. La absorción gastrointestinal depende del
factor intrínseco, el cual es sintetizado por las células parietales gástricas y en el “receptor cubam” del
íleon distal. La causa más frecuente de deficiencia grave de vitamina B12 es la pérdida del factor
intrínseco secundaria a la gastritis atrófica autoinmune, conocida como “anemia perniciosa”, aunque
muchos pacientes presentan principalmente manifestaciones neurológicas.
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Fisiopatología de la deficiencia de vitamina B12
La vitamina B12 es un cofactor para solo 2 enzimas: la metionina sintetasa y la L-metilmalonil–
coenzima A mutasa. La anemia megaloblástica que se observa en ambas deficiencias se debe a la
interacción entre el folato y la vitamina B12. La alteración de la sincronía entre la maduración del
citoplasma y el núcleo conduce a la macrocitosis, núcleos inmaduros e hipersegmentación de los
granulocitos en la sangre periférica. La hipercelularidad y la displasia de la médula ósea pueden inducir
al diagnóstico equivocado de leucemia aguda. La eritropoyesis inefectiva provoca hemólisis
intramedular y la liberación de deshidrogenasa láctica, cuadros que son similares a los de la anemia
hemolítica microangiopática.
La vitamina B12 es necesaria para el desarrollo y la mielinización inicial del sistema nervioso central
como así para el mantenimiento de su función normal. En la deficiencia de vitamina B12 se produce la
desmielinización de los haces laterales cervical y tóraco dorsal de la médula espinal, la
desmielinización ocasional de los nervios craneanos y periféricos y la desmielinización de la sustancia
blanca cerebral (por ej., “la enfermedad combinada de los sistemas” o, “la degeneración combinada
subaguda”).
El análisis fisiopatológico revela una “degeneración esponjosa” producida por la pérdida y la
tumefacción de las capas de mielina; esta degeneración es visible en las imágenes por resonancia
magnética. Por razones desconocidas, la gravedad de la anemia megaloblástica está inversamente
relacionada con el grado de disfunción neurológica.
Otras afecciones menos comunes asociadas a la deficiencia de la vitamina B12 son la glositis, la
malabsorción, la infertilidad y la trombosis (incluyendo la trombosis de sitios inusuales como los senos
venosos cerebrales). La trombosis ha sido atribuida a la marcada hiperhomocisteinemia observada en
los casos graves de deficiencia de vitamina B12. En algunas ocasiones, los pacientes tienen
hiperpigmentación, la cual se aclara con el tratamiento.
El espectro de enfermedades asociadas a la deficiencia de la vitamina B12 es amplio, desde la
ausencia de síntomas hasta la pancitopenia o la mielopatía que ponen en peligro la vida. Un aumento
del tamaño medio de los eritrocitos o de la amplitud de la distribución o un volumen medio superior al
esperado para la edad del paciente, o al estado del hierro esperado (ya sean niveles elevados o bajos)
y la presencia de talasemia son determinantes importantes de macrocitosis, más que un valor absoluto
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por encima del rango de referencia. Los síntomas cerebrales suelen ir acompañados de paretesias y
signos de mielopatía o neuropatía.
Causas de deficiencia de vitamina B12
Anemia perniciosa
La anemia perniciosa está provocada por la gastritis autoinmune, en la que se destruyen las células
gástricas parietales, lo que se asocia a la falta del factor intrínseco que se une a la vitamina B12
ingerida. La respuesta inmune está dirigida contra la H/K–ATPasa gástrica responsable de la
aclorhidria asociada. Existen otras enfermedades autoinmunes relacionadas con la anemia perniciosa,
comúnmente la enfermedad tiroidea, la diabetes mellitus tipo 1 y el vitíligo.
Aun no está claro si el patógeno Helicobacter pylori representa algún papel en esta anemia. La gastritis
autoinmune puede causar malabsorción del hierro, con manifestaciones clínicas de ferropenia que
aparecen tempranamente en la vida; con el tiempo se llega a la malabsorción de la vitamina B12. La
prevalencia de la anemia perniciosa es de 50 a 4.000 casos/100.000 personas, dependiendo de los
criterios diagnósticos. Pueden estar afectados todos los grupos etarios, pero la media de la edad en las
series importantes es 70-80 años. La anemia perniciosa es más común en las personas descendientes
de africanos o europeos (prevalencia en adultos mayores, 4,3% y 4,0% respectivamente) que en los
descendientes de asiáticos. Hasta el 20% de los adultos mayores puede estar afectado por las formas
más leves de la gastritis atrófica, con hipoclorhidria e incapacidad para recuperar la vitamina B12 de la
dieta.
Deficiencia en la dieta durante la infancia y la niñez
El hijo de una madre con deficiencia de vitamina B12 puede haber nacido con deficiencia de B12 o
dicha deficiencia puede ocurrir cuando solo recibe lactancia materna, usualmente entre los 4 y los 6
meses de edad. Las manifestaciones típicas de la deficiencia de vitamina B12 en los niños son: mal
desarrollo cerebral y mal crecimiento y desarrollo general, regresión del desarrollo, hipotonía, dificultad
en la alimentación, letargo, temblores, hiperirritabilidad y coma. Las imágenes cerebrales pueden
mostrar atrofia y retardo de la mielinización. Puede haber anemia.
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El aporte de vitamina B12 mejora rápidamente la capacidad de respuesta y muchos niños se recuperan
por completo. Sin embargo, cuanto más prolongado es el período de deficiencia más probabilidad hay
de que las discapacidades sean permanentes. Las madres de los niños con deficiencia de vitamina
B12 suelen tener anemia perniciosa no diagnosticada, pero pueden tener el antecedente de una cirugía
de bypass gástrico, síndrome del intestino corto o seguir una dieta vegetariana o vegana.
La espectrometría de masa en tándem, utilizada en todo EE. UU. para los programas de cribado
neonatal, puede detectar la deficiencia nutricional de la vitamina B12, por el aumento de la propionil
carnitina, pero mayor sensibilidad posee la medición directa del ácido metilmalónio. Otras causas de
deficiencia de vitamina B12 en los niños son las resecciones ileales, el síndrome de Imerslund–
Gräsbeck, la enfermedad intestinal inflamatoria y la anemia perniciosa.
Estrategias y evidencias
Evaluación
Es difícil hacer el diagnóstico clínico de la deficiencia de vitamina B12 o confirmarla por medio de
análisis clínicos. La historia clínica puede incluir los síntomas de la anemia, los trastornos subyacentes
que causan la malabsorción y los síntomas neurológicos. Los síntomas neurológicos más comunes son
las parestesias o insensibilidad simétricas o los trastornos de la marcha. El examen físico puede revelar
palidez, edema, alteraciones de la pigmentación cutánea, ictericia o defectos neurológicos como la
alteración de la sensibilidad vibratoria, posicional y táctil, la ataxia y la debilidad.
Para el diagnóstico de anemia megaloblástica no son necesarias la biopsia ni la aspiración de la
médula ósea, y sus resultados pueden ser engañosos cuando hay pancitopenia grave con
hipercelularidad, eritroblastosis aumentada o anormalidades citogenéticas, ya que el cuadro sanguíneo
puede confundirse con el de la leucemia aguda.
En los pacientes con deficiencia de vitamina B12 ya diagnosticada no están indicadas las imágenes
de la médula espinal pero en los casos de mielopatía grave que al comienzo no es identificada como
resultante de la deficiencia se puede observar una hiperintensidad característica en las imágenes
ponderadas T2, descrita como un patrón en forma de V invertida en la médula espinal cervical y
torácica.
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Análisis de la vitamina B12
La primera prueba realizada para confirmar el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 es la
determinación de su nivel sérico. Aunque un nivel extremadamente bajo (<100 pg/ml) comúnmente se
asocia con manifestaciones clínicas, su observación es poco frecuente. Si como puntos de corte para
el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 se utilizan los valores de referencia más bajos dados por
el laboratorio es común hallar valores negativos y positivos falsos (hasta en el 50% de los análisis). La
elevada tasa de resultados negativos y positivos falsos puede deberse al hecho de que solo el 20% de
la vitamina total medida es liberada de la proteína celular, la transcobalamina; el resto se une a la
haptocorrina, una proteína de función desconocida.
En la actualidad, la mayoría de los laboratorios realiza análisis automatizados de la vitamina B12 sobre
plataformas usadas para muchos otros análisis. A menudo hay poca coincidencia cuando las muestras
son analizadas por diferentes laboratorios o si se usan diferentes métodos. Dado que la proteína de
unión requerida para el análisis es el factor intrínseco, los anticuerpos antifactor intrínseco (comunes en
la anemia perniciosa) deben ser eliminados químicamente de la muestra, lo que resulta muy difícil de
hacer en los análisis automatizados.
Estudios recientes comprobaron que en muchos pacientes con anemia perniciosa se obtienen valores
normales o falsamente elevados de vitamina B12. Los nuevos análisis que miden la
holotranscobalamina (miden la saturación de vitamina B12 de la transcobalamina) brindan un poco más
de especificidad que la que se obtiene con los análisis de vitamina B12 sérica total, pero no están
validados para la clínica y todavía no están disponibles comercialmente en EE. UU.
Para descartar el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 en los pacientes con anormalidades
clínicas compatibles y dadas las limitaciones que poseen los análisis disponibles, los médicos NO
deben usar los límites inferiores del rango normal referido por los laboratorios. También deben tener en
cuenta que los valores de vitamina B12 suelen ser bajos en los pacientes sin otra evidencia clínica de
deficiencia de dicha vitamina (por ej., anemia megaloblástica o mielopatía).
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Medición del ácido metilmalónico sérico y la homocisteína total
Estas mediciones son útiles para hacer el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 en los pacientes
que no han recibido tratamiento. Los niveles del ácido metilmalónico sérico y de la homocisteína total
están muy elevados en la gran mayoría (>98%) de los pacientes con deficiencia clínica de vitamina
B12, incluyendo aquellos que solo tienen las manifestaciones neurológicas (por ej., sin anemia).
Los niveles elevados de ácido metilmalónico sérico y de homocisteína total disminuyen inmediatamente
después del tratamiento y pueden ser medidos para documentar que el reemplazo de la vitamina B12
es adecuado. Los niveles de estos metabolitos son normales hasta en el 50% de los pacientes con
niveles bajos de vitamina B12 que no muestran respuesta hematológica o neurológica a la terapia de
reemplazo, lo que indica que los valores bajos son resultados positivos falsos.
En los pacientes con signos clínicos compatibles o en quienes se desea hacer un tratamiento empírico
utilizando puntos finales definidos para documentar la respuesta clínica y debido a las limitaciones de
los análisis de vitamina B12 para confirmar el diagnóstico de deficiencia, puede ser adecuado medir el
ácido metilmalónico sérico, la homocisteína total o ambos. Un nivel elevado de ácido metilmalónico
sérico es bastante específico de deficiencia de vitamina B12 a la vez que siempre disminuye con el
tratamiento con vitamina B12.
En la insuficiencia renal se observa un ligero aumento (300 a 700 nmol/l). Sin embargo, casi todos los
pacientes con anemia megaloblástica o mielopatía tienen niveles de ácido metilmalónico >500 nmol/l, y
el 86% tiene niveles >1.000 nmol/l. El nivel de homocisteína sérica es menos específico, dado que
también se eleva en la deficiencia de folato, la homocisteinuria clásica y la insuficiencia renal.
Pruebas para determinar la causa de la deficiencia de vitamina B12
Si el paciente consume suficiente cantidad de vitamina B12 y la deficiencia está confirmada, entonces
existe malabsorción. Un análisis positivo de anticuerpos antifactor intrínseco o anticélulas parietales
indica anemia perniciosa y es razonable buscar la enfermedad tiroidea autoinmune. Si se halla un nivel
elevado de gastrina sérica en ayunas y un nivel bajo de pepsinógeno I sérico se puede hacer el
diagnóstico de gastritis atrófica crónica. Algunos especialistas recomiendan hacer una endoscopia para
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confirmar la gastritis y descartar el tumor carcinoide gástrico y otros cánceres del estómago, dado que
los pacientes con anemia perniciosa tienen mayor riesgo de desarrollar esas neoplasias.
El test de absorción de Schilling de la vitamina B12 marcada con radioactividad ya no está disponible.
En su reemplazo se está investigando la utilidad de otro test de absorción en el que se mide el
aumento de la saturación de la vitamina B12 integrante de la holotranscobalamina, medida luego de
varios días de una carga oral de vitamina B12.
Tratamiento de la deficiencia de vitamina B12
Se ha establecido que el requerimiento diario de vitamina B12 es 2,4 μg/día, pero las cantidades
mayores— 4 a 7 μg/día—las cuales son comunes en las personas que comen carne o toman un
multivitamínico diario, se asocian con valores más bajos de ácido metilmalónico. El Food and Nutrition
Board recomienda que los adultos mayores sanos reciban un suplemento de vitamina B12 cristalina.
Sin embargo, la mayoría de los pacientes con deficiencia de vitamina B12 tiene malabsorción y
requerirán el reemplazo parenteral u oral en altas dosis. La adecuada suplementación resuelve la
anemia megaloblástica, y resuelve o mejora la mielopatía.
Vitamina B12 inyectable
Existen muchos regímenes recomendados para inyectar la vitamina B12 (denominada cianocobalamina
en EE. UU. e hidroxicobalamina en Europa). Se retiene casi el 10% de las dosis inyectadas (100 de
1.000 μg). Los pacientes con anormalidades graves deben recibir inyecciones de 1.000 μg, por lo
menos varias veces por semana durante 1-2 semanas, y luego semanalmente hasta obtener una
mejoría evidente, para seguir con inyecciones mensuales. La respuesta hematológica es rápida, con un
aumento a la semana del recuento de reticulocitos y la corrección de la anemia megaloblástica a las 6
a 8 semanas.
Los pacientes con anemia grave y síntomas cardíacos deben ser tratados con transfusiones y
diuréticos, monitoreando los electrolitos. Los síntomas neurológicos pueden empeorar transitoriamente
y luego disminuir en semanas o meses. La gravedad y la duración de las anormalidades neurológicas
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antes del tratamiento influyen en el grado de recuperación. El tratamiento de la anemia perniciosa es
para toda la vida. Cuando después de la recuperación clínica se interrumpe la suplementación con
vitamina B12, los síntomas neurológicos recurren dentro de un corto período (unos 6 meses), y la
anemia megaloblástica lo hace en varios años.
Tratamiento oral en altas dosis
El tratamiento oral en altas dosis es efectivo y cada vez más difundido. Un estudio realizado 45 años
atrás mostró que el 0,5 al 4% de la vitamina B12 marcada con radioactividad puede ser absorbida por
difusión pasiva tanto por los controles normales como por los pacientes con anemia perniciosa. Por lo
tanto, la dosis oral de 1.000 µg libera de 5 a 40 µg, aun si es ingerida con alimentos.
Un estudio aleatorizado que comparó una dosis oral de 2.000 µg diarios con el tratamiento parenteral
(7 inyecciones de 1.000 µg de cianocobalamina durante un período de 1 mes, seguido de inyecciones
mensuales) en pacientes con anemia perniciosa, gastritis atrófica o antecedente de resección ileal,
mostró reducciones similares del volumen corpuscular medio y un aumento del hematocrito a los 4
meses, en ambos grupos.
Después del tratamiento, todos los pacientes (4 en cada grupo) con parestesias, ataxia o pérdida de
memoria experimentaron la resolución sintomática o la mejoría. Sin embargo, los niveles de ácido
metilmalónico después del tratamiento fueron significativamente inferiores con el tratamiento oral diario
(169 nmol/l, vs. 265 nmol/l con tratamiento parenteral) y los niveles de vitamina B12 fueron
significativamente superiores (1.005 pg/l vs. 325 pg/ml [741,5 vs. 239.8 pmol/l]). Un trabajo más
reciente con un diseño similar y una preparación de vitamina B12 oral apropiada también mostró
niveles significativamente inferiores de ácido metilmalónico en el grupo con tratamiento oral, a los 3
meses del seguimiento.
En un trabajo aleatorizado que comparó los resultados del tratamiento con vitamina B12 oral (1.000
µg/día, 10 días, seguido de tratamiento semanal durante 4 semanas y luego mensual) con los
resultados del tratamiento intramuscular, comprobó que los 2 grupos tuvieron mejorías similares de las
alteraciones hematológicas y de los niveles de vitamina B12 a los 90 días. Las series de casos de
pacientes tratados con vitamina B12 oral mostraron resultados variables; casi la mitad de los pacientes
con malabsorción tratados con 1.000 µg de vitamina B12, 2 veces/semana, tuvo niveles elevados de
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ácido metilmalónico mientras que los pacientes gastrectomizados tratados luego de la operación con
1.500 µg/día de vitamina B12 mostraron niveles normales de homocisteína.
Faltan datos de estudios a largo plazo para evaluar si el tratamiento oral es efectivo cuando las dosis
se administran a intervalos mayores a 1 día. Los estudios en adultos mayores, muchos de los cuales
tenían gastritis atrófica crónica, mostraron que para corregir los niveles elevados de ácido
metilmalónico el 60% requirió dosis orales elevadas de vitamina (>500 µg/día). Los profesionales que
prefieren el tratamiento parenteral sostienen que el cumplimiento y el monitoreo de los pacientes es
mejor debido a su frecuente contacto con los prestadores de la salud, mientras que los que prefieren la
terapia oral afirman que el cumplimiento es mejor porque los pacientes consideran que dicho
tratamiento es más conveniente, más cómodo y más barato. En EE. UU. los comprimidos con dosis
elevadas de vitamina B12 (500 a 1.500 µg) se venden sin receta.
La autoadministración de inyecciones también es fácil de enseñar, es económica y la autora la
considera efectiva. Los pacientes deben recibir información acerca de los pro y los contra del
tratamiento oral vs. el tratamiento parenteral e, independientemente del tipo de tratamiento que se
elija, aquellos con anemia perniciosa o malabsorción deben recordar que el reemplazo vitamínico es
para toda la vida.
Áreas de incertidumbre
En los países con alimentos fortificados con folato como EE. UU. y Canadá, la causa principal de
hiperhomocisteinemia es la deficiencia de vitamina B12. Los estudios epidemiológicos muestran
asociaciones importantes entre los niveles elevados de homocisteína y la enfermedad vascular y la
trombosis. Sin embargo, grandes estudios aleatorizados de altas dosis de vitamina B12 combinada en
pacientes con enfermedad vascular no han demostrado una reducción de los eventos vasculares. En
los pacientes con hiperhomocisteinemia antes de iniciar el tratamiento con ácido fólico es necesario
evaluar el estado de la vitamina B12.
El papel potencial de la deficiencia leve de vitamina B12 en el deterioro cognitivo del envejecimiento
sigue siendo incierto. Los estudios epidemiológicos indican la existencia de una asociación inversa
entre la suplementación de la vitamina B12 y la enfermedad neurodegenerativa, pero los resultados de
estudios aleatorizados han sido negativos. Además de los comprimidos orales, la vitamina B (sic) está
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disponible en preparaciones sublinguales, aerosoles orarles, geles o aerosoles nasales y parches
transdérmicos, pero faltan datos sobre su absorción y eficacia.
Guías
El Food and Nutrition Board ha publicado guías nutricionales para la ingesta de vitamina B12 mientras
que la American Dietetic Association ha publicado guías para vegetarianos. No hay recomendaciones
de la American Society of Hematology para el diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de vitamina
B12. En los pacientes con polineuropatía simétrica, la American Academy of Neurology recomienda la
medición de la vitamina B12, el ácido metilmalónico y la homocisteína. Para el diagnóstico de anemia
perniciosa, la American Society for Gastrointestinal Endoscopy recomienda la evaluación endoscópica.
Conclusiones y recomendaciones
La paciente aquí presentada tiene las anormalidades neurológicas que se observan en la deficiencia de
la vitamina B12. Como el nivel de vitamina B12 puede estar por encima del nivel inferior de los límites
de referencia del laboratorio, para documentar la deficiencia de vitamina B12 aun en los pacientes con
manifestaciones clínicas antes de iniciar el tratamiento se pueden medir el ácido metilmalónico, la
homocisteína, o ambos; en esta paciente los niveles elevados confirman el diagnóstico.
En ausencia de restricción dietaria o una causa conocida de malabsorción, se requiere proseguir con
las investigaciones─en particular, las pruebas para anemia perniciosa (anticuerpos antifactor
intrínseco). Tanto el tratamiento con vitamina B12 parenteral (8 a 10 inyecciones de 1.000 µg, seguidas
de inyecciones de 1.000 µg mensuales) o el tratamiento oral con altas dosis (1.000-2.000 µg/día) son
efectivos. La autora manifiesta que “desearía intentar ambas opciones en la paciente (incluyendo la
posibilidad de la autoadministración de la inyección en el hogar).” El reemplazo efectivo de la vitamina
permitirá la corrección del hemograma en 2 meses y la mejoría de los síntomas neurológicos en dentro
de los 6 meses.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti.
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