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ENFERMEDAD VALVULAR DEGENERATIVA COMO CAUSA DESENCADENANTE DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR. REPORTE DE CASO CLÍNICO EN CANINO. MARÍA ANDREA GÓMEZ ANZOLA UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES U.D.C.A FACULTAD DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA BOGOTÁ, D.C. 2011 ENFERMEDAD VALVULAR DEGENERATIVA COMO CAUSA DESENCADENANTE DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR. REPORTE DE CASO CLÍNICO. MARÍA ANDREA GÓMEZ ANZOLA MONOGRAFÍA DE GRADO DIRECTOR LEONARDO GÓMEZ DUARTE MVZ MSC COODIRECTOR LEONARDO ROA UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES, U.D.C.A FACULTAD DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA BOGOTÁ, D.C. 2011 Nota de Aceptación: _______________________________________ _______________________________________ _______________________________________ _______________________________________ ______________________________________ Dr. Mauricio Ortega Firma del jurado ______________________________________ Dr. Alejandro Velandia Firma del jurado Bogotá D.C., Julio de 2011 CONTENIDO INTRODUCCIÓN ..................................................................................................... 9 OBJETIVOS ........................................................................................................... 11 OBJETIVO GENERAL ........................................................................................... 11 OBJETIVOS ESPECÍFICOS .................................................................................. 11 1 FISIOLOGÍA........................................................................................................ 12 1.1 CÍCLO CARDÍACO .......................................................................................... 12 1.2 CIRCULACIÓN SISTÉMICA Y PULMONAR ................................................... 14 2 ENFERMEDAD VALVULAR DEGENERATIVA .................................................. 18 2.1 ETIOLOGÍA...................................................................................................... 18 2.2 PREVALENCIA Y PRONÓSTICO ................................................................... 20 2.3 ESTRUCTURA HISTOLÓGICA DE LA VÁLVULA MITRAL............................. 23 2.4 CAMBIOS HISTOPATOLOGICOS ASOCIADOS A EVD................................. 24 2.5 CLASIFICACIÓN DE LA ICC A CAUSA DE EVD ............................................ 25 3 HIPERTENSIÓN PULMONAR ............................................................................ 29 3.1 ETIOLOGÍA ...................................................................................................... 30 3.2. PREVALENCIA Y PRONÓSTICO .................................................................. 31 4 RELACIÓN ENTRE HIPERTENSIÓN PULMONAR Y ENFERMEDAD VALVULAR DEGENERATIVA ............................................................................... 33 4.1 CAUSAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS DE INSUFICIENCIA VALVULAR: . 33 4.2 ALTERACIONES MACROSCÓPICAS VALVULARES .................................... 33 4.3 MECANISMOS COMPENSATORIOS NEUROHUMORALES INVOLUCRADOS EN LA FALLA CARDÍACA CONGESTIVA Y SIGNOS CLÍNICOS ASOCIADOS. ....................................................................................... 36 4.3.1. Alteraciones morfológicas: ........................................................................... 40 4.3.2. Alteraciones hemodinámicas e implicación del Ventrículo Derecho (VD): ... 44 4.3.3. Hipoxemia .................................................................................................... 47 5 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS ............................................................................... 53 5.1 CATETERIZACIÓN CARDIACA ...................................................................... 53 5.2 RADIOLOGÍA................................................................................................... 54 5.3 ECOCARDIOGRAFÍA ...................................................................................... 54 5.3.1. Modalidades ecocardiográficas .................................................................... 55 5.3.2. Proyecciones ecocardiográficas: ................................................................. 56 5.4 ESTRATEGIA TERAPÉUTICA ........................................................................ 65 6 REPORTE DE CASO CLÍNICO .......................................................................... 68 6.1 EXAMEN CLÍNICO .......................................................................................... 68 6.2 EXAMEN CLÍNICO .......................................................................................... 71 6.3 EXAMEN CLÍNICO .......................................................................................... 78 7 DISCUSIÓN DE RESULTADOS ......................................................................... 84 8 CONCLUSIONES ............................................................................................... 86 9 BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................... 88 5 TABLA DE FIGURAS Figura 1. Ciclo cardiaco ......................................................................................... 14 Figura. 2 Variaciones en la estructura de los vasos sanguíneos del sistema circulatorio ............................................................................................................. 16 Figura 3 Válvulas atrioventriculares (mitral y tricúspide) y semilunares (aórtica y pulmonar) ............................................................................................................... 21 Figura 4. Estructura histológica valvular, empleando tinción movat pentacromo. .. 25 Figura 5. Localizaciones aproximadas de diversos focos valvulares sobre la pared torácica. T, Tricúspide; P, pulmonar; A, aórtica; M, mitral. ..................................... 34 Figura 6. Puntos de máxima intensidad de los soplos al auscultar entre los espacios intercostales. IT, insuficiencia tricuspidea; IM, insuficiencia mitral. ......... 35 Figura 7. Localización de los soplos. Se muestra los puntos de máxima intensidad y formas fonocardiográficas usuales de los diversos soplos congénitos y adquiridos. ............................................................................................................. 35 Figura 7. Mecanismo de acción de la Angitensina II (A-II), junto con TGT-β, el TNFα y el aumento de precarga como factores involucrados en la respuesta de adaptación patológica de remodelado ventricular, promoviendo cambios fibróticos y muerte celular ..................................................................................................... 42 Figura 9. Tiempo de aceleración (AT) desde el inicio de la onda hasta su pico y tiempo de eyección (ET) desde que inicia la onda hasta que termina. ................. 62 Figura 10 Rx. Vista L-L (latero lateral) ................................................................... 70 Imagen1. Eje corto parasternal izquierdo. ............................................................. 73 Imagen 2. Eje corto transaórtico parasternal derecho ........................................... 74 Imagen 3. Apical hemitórax izquierdo .................................................................... 75 Imagen 4. Eje largo apical de 4 cámaras ............................................................... 76 Imagen 5. Eje corto transaórtico parasternal derecha ........................................... 77 Imagen 6. Eje corto parasternal derecho ............................................................... 79 Imagen 7. Eje corto transaórtico parasternal derecho ........................................... 80 Imagen 8. Eje corto transaórtico parasternal derecho .......................................... 81 Imagen 9. Eje corto parasternal derecho ............................................................... 82 7 LISTA DE TABLAS Tabla 1: Clasificación de la Insuficiencia Cardíaca. ............................................... 27 Tabla 2. Sitios y acciones de la Angiotensina II. .................................................... 41 Tabla 3. Modalidades ecocardiográficas ................................................................ 58 Tabla 4 Proyecciones ecocardiográficas ............................................................... 59 8 INTRODUCCIÓN La enfermedad valvular degenerativa es la condición cardiovascular más frecuente identificada en perros. Diferentes estudios han determinado que corresponde a un 74% de todas las enfermedades cardiovasculares descritas en el perro. (Kittleson 1999 Pedersen et al., 1999; Kvart &Häggström, 2000; Häggström et al., 2004 ; Serfass P, 2006). En los perros de raza pequeña, con mayor predisposición, la enfermedad generalmente es lenta pero progresiva algo impredecible, advirtiendo en un principio un soplo reconocible de la regurgitación de la válvula mitral años antes de la aparición clínica de la Insuficiencia cardíaca (Borgarelli M, 2004). La enfermedad valvular degenerativa (EVD) que afecta en mayor proporción a la válvula mitral, se caracteriza por un aumento de volumen sanguíneo en el ventrículo y aurícula izquierda y consecuentemente de la presión de forma retrograda, generando hipertensión pulmonar y pudiendo llegar a afectar la estructura y funcionalidad del ventrículo derecho de forma secundaria. La utilización de la ecocardiografía Doppler ha favorecido el reconocimiento de la Enfermedad Valvular Degenerativa, lo cual ha permitido establecer su prevalencia y la fuerte asociación con cuadros de hipertensión pulmonar (Johnson L, 1999). El propósito de la presente revisión es hacer una descripción detallada de una patología de gran incidencia en la especie canina en donde su identificación y adecuada intervención terapéutica son de gran importancia para poder proporcionar una mejor calidad de vida y retrasar, en la medida de lo posible, la evolución inevitable de la enfermedad prolongando su tiempo de supervivencia. 10 OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL Describir las características clinicopatológicas de la hipertensión pulmonar como condición secundaria a Enfermedad Valvular Degenerativa. OBJETIVOS ESPECÍFICOS Describir los mecanismos involucrados en el desarrollo de la Insuficiencia cardiaca congestiva asociados a Enfermedad Valvular Degenerativa Correlacionar el caso clínico seleccionado e interpretarlo en función de la revisión bibliográfica. Establecer la respectiva correlación clinicopatológica y asociarla a la evolución obtenida con la terapia establecida. 1 FISIOLOGÍA 1.1 CÍCLO CARDÍACO El corazón se contrae (sístole) y se relaja (diástole) cíclicamente en respuesta a la despolarización eléctrica de las células y del movimiento del calcio en el interior de las mismas (Kittleson, 1998) Las aurículas funcionan principalmente como una débil bomba cebadora ayudando a mover la sangre al interior de los ventrículos. Estos últimos, a su vez, proporcionan la principal fuerza que propulsa la sangre a través de los pulmones, en el caso del ventrículo derecho (VD), o por la circulación periférica, si se trata del ventrículo izquierdo (VI) (Guyton, 2001). Durante la sístole ventricular, se acumulan grandes cantidades de sangre en las aurículas debido a que permanecen cerradas las válvulas atrioventriculares, mitral y tricúspide (VM y VT). Por tanto, en cuanto la sístole ha terminado y las presiones ventriculares caen de nuevo a los bajos valores diastólicos, la presión auricular moderadamente elevada abre inmediatamente las válvulas atrioventriculares (A-V) permitiendo que la sangre fluya rápidamente a los ventrículos (fase de llenado rápido de los ventrículos) (Fig.1 punto 1) Durante el tercio medio de la diástole, normalmente sólo fluye a los ventrículos una pequeña cantidad de sangre; ésta es la sangre que continua llegando a las aurículas procedente de las venas, y que pasa directamente a los ventrículos a través de las aurículas. Durante el último tercio de la diástole las aurículas se contraen impulsando sangre adicional a los ventrículos, esto supone aproximadamente un 25% del llenado de los ventrículos (Guyton, 2001) (Fig.1 punto 2). A continuación los ventrículos comienzan a contraerse. El aumento de presión causado por esta contracción cierra las válvulas A-V. Debido a que las válvulas semilunares se encuentran cerradas en este momento, el ventrículo pasa a ser un compartimento completamente sellado y la sangre no puede fluir fuera de él, por lo que el volumen del ventrículo no varía. En cambio, la presión en el interior del ventrículo aumenta, lo cual recibe el nombre de contracción isovolumétrica (Fig.1punto3) (Moyes C, 2007). Al final, la presión en los ventrículos es tan alta que abre las válvulas semilunares y la sangre fluye de los ventrículos a las arterias, siendo ésta la fase de expulsión ventricular (Fig.1 punto 4). Las cuerda tendinosas impiden que las válvulas se abran, por lo que la sangre no puede fluir “hacia atrás” a la aurícula (Moyes C, 2007). Al final de la sístole, comienza bruscamente la relajación ventricular, permitiendo que disminuyan rápidamente las presiones intraventriculares. Las elevadas presiones de las grandes arterias distendidas empujan inmediatamente a la sangre retrógradamente hacia los ventrículos, lo que hace que se cierren las válvulas aórtica y pulmonar. Durante este periodo el volumen sistólico final no varía, lo que da lugar al periodo de relajación isovolumétrica (Fig.1 punto 5), a continuación, se abren las válvulas A-V para comenzar un nuevo ciclo de bombeo ventricular. Por lo tanto el cierre de las válvulas se da cuando un gradiente de presión retrogrado empuja la sangre hacia atrás, y se abren cuando un gradiente de presión anterógrado empuja la sangre hacia adelante (Guyton, 2001). Figura 1. Ciclo cardiaco Fuente: Moyes Christopher D., 2007 1.2 CIRCULACIÓN SISTÉMICA Y PULMONAR Teniendo presente que la circulación se divide en sistémica (la cual presenta una rama que da origen a la circulación bronquiolar, la cual provee nutrientes a las 14 vías respiratorias y a otras estructuras intrapulmonares), y pulmonar, los vasos sanguíneos de los distintos sectores del sistema vascular poseen características anatómicas y funcionales diferentes (Cunningham,2003) (Fig. 2) Las arterias tienen paredes gruesas con gran cantidad de musculo liso, tejido conectivo elástico y colágeno. Por lo tanto, estos vasos están equipados para transportar la sangre con presión elevada (presión arterial= gasto cardíaco (GC) x resistencia(R)), desde el corazón hacia las partes periféricas del sistema circulatorio (Hill, 2004). En el caso de la circulación pulmonar las arterias pulmonares principales que acompañan a los broquios son elásticas, sin embargo las más pequeñas, adyacentes a los alvéolos y conductos alveolares, son musculares. La cantidad de musculo liso de la capa media de las arterias pulmonares determina la capacidad de reacción de los vasos sanguíneos a la hipoxia alveolar y a estímulos neurales y humorales. Las presiones arteriales pulmonares son menores que las presiones sistémicas. Las presiones arteriales pulmonares sistólicas, diastólicas y media, a nivel del mar, presentan un promedio de 25, 10 y 15 mmHg en los mamíferos. Asimismo la circulación pulmonar ofrece poca resistencia vascular al flujo sanguíneo, debido a la pequeña diferencia entre la presión arterial pulmonar, también conocida como presión pulmonar en cuña o presión venosa pulmonar (promedio 5mmHg) y la presión auricular izquierda ( promedio 3-4 mmHg) (Cunningham J, 2003). Las arteriolas en la circulación sistémica están compuestas por gran cantidad de músculo liso y tejido conectivo, teniendo por función el control de la distribución de 15 la sangre, pudiendo cerrarse por completo o dilatarse varias veces, con lo cual se hace alusión a la Ley de Poiseuille, donde el flujo sanguíneo Q = π (radio r 4 )(gradiente de presión ΔP) / 8 * ŋ(viscosidad)*L(longitud)) de esta manera pequeños cambios en el radio ocasionan grandes cambios en su resistencia ya que esta última es inversamente proporcional al radio a la cuarta potencia, y de esta manera se compromete bastante la velocidad del flujo sanguíneo en los lechos capilares que provienen de las arteriolas. De igual manera se puede deducir que la diferencia de presiones entre los dos extremos de un tubo incrementa la velocidad del flujo así como un incremento en la viscosidad del líquido disminuiría su velocidad (Hill, 2004). Figura. 2 Variaciones en la estructura de los vasos sanguíneos del circuito sistémico del sistema circulatorio Fuente: Moyes Christopher D., 2007. 16 A nivel de la circulación pulmonar las arteriolas están compuestas por endotelio y lamina elástica, sin poseer una gran resistencia tampoco, desembocan de la misma forma que en la circulación sistémica en los capilares, los cuales están compuestos tan solo por endotelio y membrana basal, su función es la de intercambiar líquido, electrolitos, nutrientes, permitir el intercambio gaseoso, hormonal, y de otras sustancias entre la sangre y el líquido intersticial. Los capilares pulmonares forman una extensa red que recubre la superficie alveolar, y por tal razón se encuentran expuestos casi directamente a los cambios de presión que ocurren en el alvéolo durante la respiración. No todos los capilares alveolares están perfundidos en un animal en reposo, por lo que estos vasos pueden reutilizarse cuando el flujo sanguíneo pulmonar aumenta. (Cunningham J, 2003). Cuatro fuerzas llamadas fuerzas de Starling (1896) influyen en el flujo global de líquido en los capilares, estas son: presión hidrostática capilar e intersticial, presión oncótica capilar e intersticial (Moyes D, 2007). Los lechos capilares desembocan en vénulas que son vasos pequeños con paredes delgadas compuestas de tejido conectivo y células musculares, que desembocan en venas de diámetros crecientes, las cuales actúan como conductos de transporte y reservorios de sangre desde los tejidos hasta el corazón derecho ( vena cava craneal y caudal) así como desde los pulmones hasta el corazón izquierdo (vena pulmonar)(Hill 2004). 17 2 ENFERMEDAD VALVULAR DEGENERATIVA La enfermedad valvular degenerativa resulta en una pobre aposición de las aletas valvulares y consecuente regurgitación, lo cual es detectado como un murmullo cardíaco. La severidad de la regurgitación es el mejor determinante de la progresión natural de la enfermedad y su empeoramiento y cronicidad inducen a complicaciones severas como remodelado ventricular y disfunción cardíaca (Vassiliki Gouni, 2007). 2.1 ETIOLOGÍA Actualmente se sabe que la EVD está asociada a factores genéticos que predisponen a su presentación en razas pequeñas, (Gómez L, 2005) basándose principalmente en estudios realizados en caninos Cavalier King Charles Spaniel y Dachshunds, aunque ocasionalmente las razas grandes se pueden ver afectadas (Buchanan JW ,2004). También se sugiere una anormalidad bioquímica en la composición del colágeno, asi como una posible “discolagenosis”, es decir un desorden en la síntesis, contenido u organización del colágeno, podrían estar implicadas en la génesis de dicha condición (Mucha, 2007) En un estudio realizado en Dinamarca por Pedersen H. se demostró que el nivel de densidad de los receptores de endotelina 1, (ET-1) se correlaciona significativamente con el grado de la enfermedad valvular degenerativa de la válvula mitral. Esto indica que la ET-1 desempeña un papel en la patogénesis de esta enfermedad en el perro, sin encontrarse relación alguna entre la presencia de zonas con mayor densidad de receptores de ET-1 y alguna de las cuatro medidas de severidad de la enfermedad, en particular, de acuerdo a los hallazgos histopatológicos, tales como mayor grosor de las valvas, deposito de mucopolisacaridos, degeneración del colágeno y fibrosis, y por ende la densidad de los receptores ET no son indicativo de algún aspecto exclusivo del proceso de la enfermedad (1999). Asimismo, se propone la participación del oxido nítrico en la patogénesis de la EVD, conforme con lo expuesto por L. H Olsen et al. en un estudio realizado en muestras de válvula mitral con EVD provenientes de 12 perros post mortem, conforme con el incremento en la actividad de la NADPH-d, indicando así, un incremento en la expresión del oxido nítrico sintetasa en áreas valvulares con cambios mixomatosos (2003). Según un estudio realizado por Aupperle H. en el 2008, una citoquina, el factor de crecimiento transformador β (FGT-β) juega un papel importante en la patogénesis de la EVD, al inducir la diferenciación de miofibroblastos de las células del estroma valvular y la secreción de matriz extracelular (MEC). Cambios en las fuerzas 19 hemodinámicas y expresión de las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) pueden regular su expresión. 2.2 PREVALENCIA Y PRONÓSTICO La enfermedad valvular degenerativa es la cardiopatía adquirida más frecuente en el perro caracterizada por un proceso degenerativo no infeccioso de las válvulas auriculoventriculares en donde estadísticamente se afecta en un 60% de los casos únicamente a la mitral, en un 30% las dos válvulas atrioventriculares y sólo en un 10% a la válvula tricúspide (Fig.3), rara vez afecta las válvulas aórtica y pulmonar (Kittleson, 1998; Kvart & Häggström, 2000). La incidencia aumenta con la edad (8-11 años). Los caninos de raza pequeña (menores de 15kg) están más predispuestos a presentar la enfermedad como los Poodle, Daschsunds, Chihuahua, mestizos, (Mucha C, 2001) Maltes, Schnauzer, Shih-Tzu, Cocker Spaniel, Lhasa Apso, (Gomez L, 2005) y el Cavalier King Charles en el que el soplo de regurgitación mitral puede auscultarse en el 10% de los animales menores de 1 año (Murayama M, 1968). 20 Figura. 3 Válvulas atrioventriculares (mitral y tricúspide) y semilunares (aórtica y pulmonar) Fuente: www.netterimages.com La prevalencia varía en gran medida en los diferentes estudios de acuerdo con la edad y las razas relacionadas (Pedersen et al, 1999.;Kvart y Häggström, 2000; Häggström et al, 2004), siendo mayor en machos que en hembras (Kvart & Häggström,2000; Pedersen & Häggström, 2000). 21 Las investigaciones realizadas sobre el pronóstico de la enfermedad aun no han logrado definir un parámetro puntual sobre el devenir de la EVD. Cada paciente es afectado por diferentes condiciones particulares y responde diferente a los medicamentos instaurados (Gómez L, 2011). En un estudio realizado por Chetboul V. et al, se pudo establecer que pacientes caninos con degeneración valvular degenerativa, asintomáticos, clase funcional Ia (ISACH) que tenían una elevación marcada del péptido natriurético cerebral tenían una alta posibilidad de sufrir una descompensación en los siguientes 12 meses (2009). Por otro lado, la ruptura de cuerdas tendinosas no se asocia con un menor tiempo de sobrevida de los animales con EVD. Su pronóstico depende sobre todo de una combinación de factores clínicos y bioquímicos, de acuerdo a lo expuesto por Serres F. et al en un estudio retrospectivo realizado entre los años 2001- 2006. En otra investigación realizada por Borgarelli M et al, en donde la media de tiempo de seguimiento fue de 22,7 + / - 13,6 meses, y el tiempo de supervivencia media fue de 19,5 + / - 13,2 meses. Las variables significativas en el análisis multivariado (todas las causas de la muerte) fueron la presencia de síncope, LA/Ao >1,7, y Emax >1,2m/s (2008). Como se puede observar en las investigaciones publicadas son varios los factores que pueden modificar el pronóstico de un paciente con EVD dentro de ellos se encuentran: elevación de las neurohormonas, se ha demostrado que el aumento de la noradrenalina, angiotensina II, aldosterona y péptidos natriuréticos están 22 asociados con el menor tiempo de sobrevida de los individuos con falla cardiaca (Chatterjee, 2005), el estadio de la falla cardiaca, ya que a medida que avanza la insuficiencia cardiaca las posibilidades de sobrevida disminuyen, y el agrandamiento de la aurícula izquierda por la misma condición de la enfermedad en la cual la regurgitación aumenta la presión auricular y por consiguiente la de los capilares pulmonares, el agrandamiento severo de la AI se asocia con una mayor posibilidad de episodios congestivos refractarios. Desafortunadamente aun no se cuenta con un modelo en el cual se pueda predecir un tiempo aproximado de sobrevida de los pacientes con EVD, son muchos los factores moleculares, celulares y sistémicos que intervienen en la enfermedad y que dificultan la generalización del tiempo de vida de los pacientes (Gómez L, 2011). 2.3 ESTRUCTURA HISTOLÓGICA DE LA VÁLVULA MITRAL Desde el punto de vista histológico, podemos dividir a la válvula mitral normal en cuatro capas, que desde el atrio al ventrículo son: Superficie atrialis (endocardio, continuación del atrial). Pars spongiosa, que se trata de una colección de escasas fibras y haces de colágeno, y algunas fibras elásticas embebidas en una sustancia 23 fundamental de muco-polisacáridos. Pars fibrosa, constituye el esqueleto valvular, y está constituido por una densa capa de fibras de colágeno, que se continúan en apical con el anillo mitral y en distal con las cuerdas tendinosas. Superficie ventricularis: endocardio que se continúa con el revestimiento ventricular (Mucha, 2001). 2.4 CAMBIOS HISTOPATOLOGICOS ASOCIADOS A EVD La principal característica de la degeneración mixoide o enfermedad valvular degenerativa es el engrosamiento de la spongiosa, debido al acúmulo de mucopolisacáridos (glucosaminoglicanos, proteoglicanos), hasta llegar a invadir la fibrosa, y provocar la fragmentación y desestructuración de los haces colágenos. La atrialis se encuentra a su vez engrosada, debido a una importante fibrosis reactiva (Fornes P, 1999). Ver figura.4. 24 Figura 4. Estructura histológica valvular, empleando tinción movat pentacromo (colágeno en amarillo, proteoglicanos en azul verdoso y elastina en negro. Fuente: Fornes P, 1999. La exposición del colágeno valvular estimula la formación de un trombo, y éstos, a su vez forman unos nódulos y abultamientos verrucosos irregulares en las valvas, denominados vegetaciones (Stevens A, 2001). 2.5 CLASIFICACIÓN DE LA ICC A CAUSA DE EVD Se han establecido varias clasificaciones basadas en los síntomas clínicos y hallazgos radiográficos para poder determinar diferentes fases clínicas en la 25 insuficiencia cardíaca, siendo ésta útil para poder decidir las recomendaciones terapéuticas y los estudios clínicos por realizar de acuerdo a la situación del paciente ( Ynaraja E, 2005). El International Small Animal Cardiac Health Council (ISACHC) en 1994 hizo una adaptación de la clasificación de medicina humana para medicina veterinaria en base a la clasificación creada por la New York Heart Asociation (NYHA) en 1966. (Ynaraja E, 2005). Sin embargo dichos sistemas de clasificación funcional comparten un problema común ya que estos se basan en una evaluación relativamente subjetiva de los signos clínicos que pueden cambiar con frecuencia y de manera espectacular en períodos cortos de tiempo. Por otra parte, los tratamientos no difieren sustancialmente entre las clases funcionales (Atkins et al, 2009). Un nuevo sístema de clasificación un poco más objetivo fue desarrollado a finales del 2009, siendo publicado por el Colegio Americano de Medicina Interna Veterinaria un documento de consenso en el cual propone los lineamientos para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad valvular degenerativa, clasificando a los pacientes en cuatro clases (A, B, C y D) (Atkins C. et al, 2009). (Tabla 2). 26 Tabla 2: Clasificación de la Insuficiencia Cardíaca. CLASE A CLASE B CLASE C *Perros con alto riesgo de falla cardíaca en los cuales se ha establecido una condición genética para desarrollar EVD. como los Cavalier King Charles Spaniels. *Anormalidad estructural indica presencia de EVD. *Anormalidad estructural. *Se ausculta soplo de regurgitación. *Pacientes con signos clínicos de Falla Cardíaca Congestiva o condición estable que necesitan tratamiento crónico. *No hay signos de falla cardíaca. CLASE D *Pacientes que han sido refractarios a los ttos. instaurados en clase C *Sin importar si hay resolución parcial o completa de la sintomatología los animales permanecen en este estadio y no regresan a la clase B *No hay anormalidad estructural (ausencia de soplo cardíaco) Diagnóstico: Diagnóstico: Diagnóstico: Diagnóstico: *Auscultación minuciosa de pequeños soplos difíciles de oír. *Rx. L-L ; tamaño de silueta cardiaca, Índice cardiovertebral *Rx. L-L V-D; edema pulmonar, valorar tráquea, bronquios *Rx. L-L V-D; edema pulmonar, valorar tráquea, bronquios *Ecocardiografía *Ecocardiografía *Ecocardiografía: A pacientes sospechosos o mayores de 7 años en razas como Poodle, Dachhund, Schnnauzer o Cavalier King Charles Spaniel. *Ecocardiografía: Grado de Regurgitación Tamaño ventricular y auricular Funcionamiento miocardio *Hemograma *Hemograma *Creatinina,urianalisis *Creatinina,urianalisis *Medición presión arterial *Hemograma *Creatinina, urianalisis 27 CLASE A CLASE B1 CLASE B2 TRATAMIENTO: TRATAMIENTO: TRATAMIENTO: TTO EMERGENCIA: TTO EMERGENCIA Ninguno Realizar control. Ninguno Control en 6 meses. *IECA (inhibidor de la enzima corvertidora de Angiotensina) ENALAPRIL *Furosemida: pacientes con disnea severa y taquipnea dosis de 6mg/kg IV, IM c.30min. por 2hrs. Si pasado este tiempo no hay disminución de la FR<50 rpm se adm. mediante bomba de infusión a una dosis de 1mg/kg/hr. *Oxigeno *Sedación: Acepromacina (0.01-0.03mg/kg IV,IM,SC) Butorfanol (0.2-0.25mg/kg IM,IV) *Pimobendam (Inodilatador) (0.25-0.3 mg/kg c12hrs) * Toracocentesis si es necesario *Mantener agua a disposición una vez que la diuresis haya comenzado. *Furosemida: 6mg/kg IV, IM, luego instaurar infusión constante a dosis de 1mg/kg/hr IV hasta que el estrés respiratorio disminuya o por un máx. de 4 hrs. En algunos casos se requiere anestesiar y mantener respiración asistida. *Espironolactona (Antagonista de Aldosterona) *Dieta medicada: Senior, restricción de consumo de sal CLASE C TTO EN CASA: *Furosemida *IECA: Valorar creatinina y K+ 3 a 7 días después de comenzar la terapia. *Pimobendam o Sildenafil (0.25mg/Kg c.12 hrs) *Espironolactona. *Amiodarona (5-10mg/Kg) en caso fibrilación auricular *Metoprolol (0.5-2mg/kg c8hrs) en caso de disfunción diastólica. (Atkins C. et al, 2009) 28 CLASE D *Nitroprusiato de sodio (0.51µg/kg/min) o Hidralacina(0.52mg/kg/ po) como reductores de postcarga *Dobutamina (iniciando 0.5-1µg/kg/min hasta alcanzar la dosis máx. de 101µg/kg/min, según efecto, en caso de insuficiencia VI. *Realizar toracocentesis o abdominocentesis si es necesario. *Mantener agua a disposición una vez haya comenzado la diuresis. TRATAMIENTO EN CASA: El mismo del estadio C 3 HIPERTENSIÓN PULMONAR La hipertensión arterial se refiere a un incremento en la presión arterial pulmonar definiéndose como una presión arterial pulmonar sistólica y diastólica > 25mmHg y 15 mmHg, respectivamente, en reposo (Johnson L, Boon J, 1999) (Schober KE, 2006). La hipertensión pulmonar es una anormalidad hemodinámica usualmente secundaria a una enfermedad pulmonar o cardíaca. Aunque la hipertensión arterial pulmonar idiopática conocida como hipertensión pulmonar primaria es inusual, ésta es bien reconocida en medicina humana como una entidad clínica en la cual la enfermedad vascular pulmonar es intrínseca, libre de enfermedades pulmonares o cardíacas que contribuyan a su presentación. (O`Rourke F, 2008). Debido a su gran distensibilidad, su baja resistencia al flujo sanguíneo, y su modesta cantidad de músculo liso en las pequeñas arterias y arteriolas, la circulación pulmonar no está predispuesta a hacerse hipertensa. (Clschewski A, 2004) Cuando el área total seccional de los vasos disminuye por destrucción u obliteración del tejido pulmonar o lesiones oclusivas aumentando la resistencia de los vasos, se incrementa la presión arterial pulmonar. El grado de hipertensión pulmonar que se desarrolla está en función de la cantidad del lecho vascular pulmonar que se halla eliminado (Clschewski A, 2004). 3.1 ETIOLOGÍA La hipertensión pulmonar es una consecuencia final, hemodinámica, común a múltiples etiologías y diversos mecanismos (O`Rourke F, 2008). Existe una clasificación propuesta por la Organización Mundial de la Salud en humanos, aunque en Medicina Veterinaria puede clasificarse entre causas precapilares o postcapilares Las causas precapilares se caracterizan por sufrir una reducción del área transversal de los vasos pulmonares por vasoconstricción, por causas anatómicas, o por combinaciones de ambas. Se incluyen las neumopatias, tromboembolismo pulmonar (TEP), cardiopatías congénitas (conducto arterioso persistente (CAP) y defecto septal (DS)), vasculitis pulmonar por Dirofilariasis, enfermedad de grandes alturas, y fístula arteriovenosa pulmonar (Montoya A, 2006). Las causas postcapilares consisten en un cuadro de congestión pasiva de las venas pulmonares normalmente secundario a insuficiencia del ventrículo izquierdo, estenosis o insuficiencia de la válvula mitral (VM), masas localizadas en el atrio izquierdo (trombos o neoplasias) o bien obstrucción venosa pulmonar (Montoya A, 2006). 30 Condiciones como bronquitis crónica, bronquiectasia, parálisis laríngea y colapso traqueal pueden resultar en hipoxia sostenida o intermitente en perros, aunque la incidencia de hipertensión pulmonar en dichas condiciones no ha sido investigada (West JB, 1999). 3.2. PREVALENCIA Y PRONÓSTICO El uso de la ecocardiografía Doppler ha mejorado la identificación de la hipertensión pulmonar en perros durante los últimos años (Guglielmini C, 2010), en la que las causas más comúnmente relacionadas incluyen: Dirofilariasis, enfermedad valvular degenerativa, y enfermedad del tracto respiratorio, mientras que la hipertensión pulmonar primaria o idiopática es rara (Johnson L, Boon J, 1999) (Schober KE, 2006) (Kellum HB, 2007). No obstante, existen referencias de pacientes con HP en los que no ha podido identificarse una causa determinada. En una línea de Beagles de laboratorio aparecieron 176 casos de hipertensión pulmonar en 18 años, no pudiendo determinar la causa específica de ésta (Brewster RD, 1983). Asimismo, en un estudio reciente con 47 perros, en 10 de ellos no se encontró causa para la hipertensión pulmonar (Talavera J, 2006). En un estudio retrospectivo realizado por Serres F. et al, entre los años 2001-2005 en 617 perros con enfermedad valvular degenerativa, de los cuales 86 fueron 31 diagnosticados con hipertensión pulmonar con evidencia ecocardiográfica Doppler,( empleando criterios como la velocidad del jet de regurgitación tricuspide (≥ 2.5 m/s) y pulmonar (≥ 2.0 m/s)), y clasificados de acuerdo al International Small Animal Cardiac Health Council (ISACHC), se determinó que la prevalencia y el grado de hipertensión pulmonar estaban relacionados con la severidad de la Enfermedad Valvular Degenerativa y que los cambios asociados con ésta podía ser detectados en estadios tempranos de la enfermedad únicamente en perros con regurgitación valvular mitral severa. Asimismo, el incremento de la troponina I, como biomarcador de lesión miocardial se ha asociado con una disminución en el tiempo de sobrevida de pacientes con hipertensión pulmonar (Oyama MA, 2004), siendo el distrés respiratorio severo la causa principal de muerte y eutanasia en perros con hipertensión pulmonar (Bach JF, 2006) (Kellum HB, 2007).En un estudio realizado por Guglielmini C, se evidenció que los perros diagnosticados con enfermedad valvular degenerativa (EVD) e hipertensión pulmonar (HP), presentaron concentraciones significativamente más altas de troponina I sérica (con una concentración media de 0.21 ng/ml) en comparación con perros con EVD sin HP (con una concentración media de 0.12 ng/ml), lo cual indica un incremento de daño en el miocardio (2010). 32 4 RELACIÓN ENTRE HIPERTENSIÓN PULMONAR Y ENFERMEDAD VALVULAR DEGENERATIVA 4.1 CAUSAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS DE INSUFICIENCIA VALVULAR: Existen diferentes causas que originan la insuficiencia valvular, estas pueden ser primarias, donde la válvula es anormal (ej. degeneración valvular mixomatosa (DVM), endocarditis bacteriana, displasia mitral, válvulas con tumores, etc.), o secundarias esto es, insuficiencia con válvulas mitrales morfológicamente normales (ej. cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía hipertrófica, ruptura de papilares o cuerdas tendinosas, etc.). (Mucha, 2001). Por lo tanto es importante realizar un diagnóstico adecuado de la EVD y no confundirlas con otras etiologías. 4.2 ALTERACIONES MACROSCÓPICAS VALVULARES En las primeras etapas de la enfermedad, el elongamiento de las cuerdas tendinosas y laxitud del tejido valvular, produce un prolapso mitral, sin regurgitación. Después de la fase en la que solo se observa el prolapso de la válvula, las hojas valvulares se engrosan a lo largo de sus bordes y se curvan sobre ellas mismas, lo que origina perdida de la válvula. (Kittleson, 1998) Macroscópicamente estas lesiones son en un comienzo del tipo puntiforme, luego se van agrupando en pequeños nódulos y se unen formando áreas más grandes que producen un aumento del tejido valvular y la retracción de las mismas generando una falla en la coaptación de las valvas y consecuente regurgitación de sangre desde el ventrículo hacia la aurícula, que producirá el signo cardinal de esta enfermedad: el soplo (Fig.5 y Fig.6). La regurgitación crónica de sangre, golpeando el techo de la aurícula, produce en ésta una placa fibrosa, conocida como lesión en jet, que puede favorecer la ruptura atrial y la formación de un hemopericardio (Mucha C, 2001). Figura 5. Localizaciones aproximadas de diversos focos valvulares sobre la pared torácica. T, Tricúspide; P, pulmonar; A, aórtica; M, mitral. Fuente: Couto G, 2000. Figura 6. Puntos de máxima intensidad de los soplos al auscultar entre los espacios intercostales. IT, insuficiencia tricuspidea; IM, insuficiencia mitral. Fuente:http://argos.portalveterinaria.com/noticia/3534/CARDIOLOG%C3%8DA/au scultaci%C3%B3n-card%C3%ADaca.html. Figura 7. Localización de los soplos. Se muestra los puntos de máxima intensidad y formas fonocardiográficas usuales de los diversos soplos congénitos y adquiridos. Fuente: Couto G, 2000. 35 En la figura anterior, los soplos de insuficiencia valvular mitral (IVM) e insuficiencia valvular tricúspide (IVT) se caracterizan por ser holosistólicos, con intensidad sonora durante toda la sístole, entre S1 y S2, que corresponde al cierre de las válvulas atrioventriculares y semilunares, respectivamente, o asimismo puede verse graficado de forma decreciente durante la sístole. 4.3 MECANISMOS COMPENSATORIOS NEUROHUMORALES INVOLUCRADOS EN LA FALLA CARDÍACA CONGESTIVA Y SIGNOS CLÍNICOS ASOCIADOS. El volumen del flujo de la regurgitación mitral depende de la combinación del tamaño del orificio regurgitante y el gradiente de presión entre el ventrículo izquierdo (VI) y el atrio izquierdo (AI). La presión sistólica del ventrículo izquierdo, y por tanto el gradiente VI – AI, depende de la resistencia vascular sistémica (Otto CM, 2001). Casi el 50% del volumen de la regurgitación es eyectado hacia el atrio izquierdo antes de abrirse la válvula aorta. Esta regurgitación, va a ocasionar una serie de alteraciones cardiovasculares (cambios de presión y volumen), que activaran los mecanismos compensatorios neurohormonales (Mucha C, 2001). En la regurgitación mitral aguda el ventrículo izquierdo inicialmente se compensa, para alcanzar un vaciamiento más completo incrementando la precarga, basado 36 en el principio de Frank Starling, conduciendo a una reducción del volumen sistólico final (Bonow R, 2008), como respuesta a la sobrecarga de volumen ventricular izquierdo (Ling LH, 1996). Sin embargo el volumen latido esta disminuido, ya que la sangre encuentra menor resistencia al pasaje hacia la aurícula, lo cual conllevara a un aumento de la presión atrial izquierda, junto con una disminución de la presión arterial (Mucha C, 2001). Durante la reducción de la presión arterial la descarga inhibitoria sobre el fascículo solitario del tronco cerebral declina, incrementando la descarga neuronal simpática eferente, lo cual resulta en un incremento de la contractilidad, de la resistencia vascular sistémica, (Murphy J, 2007) (preservando a través de la redistribución de flujos sanguíneos los territorios vascular cerebral, miocárdico y pulmonar, (Mucha C, 2001)), junto con una disminución de la descarga parasimpática eferente que resulta en taquicardia (Murphy J, 2007). La activación constante del sistema nervioso simpático (SNS), lleva a un aumento del consumo de oxígeno miocárdico, que reduce el tiempo de llenado ventricular, es decir el tiempo de diástole y consecuentemente se reduce el gasto cardíaco (GC) y la circulación coronaria, induciendo taquiarritmias, las cuales promoverán una mayor caída del GC y signos clínicos de síncope y muerte súbita. Por otro lado, el aumento de la resistencia periférica (RP) producido por una vasoconstricción arteriolar periférica, dificulta el vaciado ventricular y reduce todavía más el GC, exigiendo un mayor consumo de oxígeno, llevando a hipoxia y 37 muerte celular (Mucha C, 2001), necrosis focal del miocardio y proliferación celular en las paredes de los vasos intrarrenales. (Cortadellas O, 2010), promoviendo así la evolución del síndrome clínico (Mucha C, 2001). La disminución del volumen sistólico efectivo (volumen de sangre que se moviliza a través de la válvula aortica) desencadena la activación de mecanismos neurohumorales (norepinefrina, sístema renina angiotensina- aldosterona (SRAA) que intentan conservar el gasto cardiaco. Sin embargo, la persistencia de esta activación trae consigo el deterioro progresivo de la función ventricular. (Branco M, 2010), y así mismo genera efectos negativos a nivel renal, tales como: hipoxia renal, hipertensión glomerular, glomeruloesclerosis, fibrosis túbulo-intersticial y proteinuria (Cortadellas O, 2010). Además, la angiotensina II activa la NADPHoxidasa, una enzima que favorece la formación de especies reactivas de oxígeno (EROs) (Kimura S, 2005). En humanos afectados por el síndrome cardio-renal, (SCR) se produce un desequilibrio entre los niveles de óxido nítrico y las EROs debido a un aumento de estas últimas. Se cree que este exceso en los niveles de EROs favorece el desarrollo de una respuesta inflamatoria con producción y activación de citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, proteína C reactiva y factor de necrosis tumoral-α). Estas citoquinas tienen efectos inotrópicos negativos, intervienen en la remodelación cardiaca y se relacionan con el desarrollo de complicaciones trombóticas. (Cortadellas O, 2010). 38 La Angiotensina II es uno de los péptidos mitogénicos y vasoconstrictores más potentes que se produce tanto sistémica como localmente en el corazón, pulmones, riñón, y endotelio vascular como resultado de la presencia abundante de la enzima convertidora de angiotensina (Tabla 3). La Angiotensina II es responsable de estimular la liberación de Norepinefrina y consecuente activación simpática, así como del incremento de la proliferación celular y deterioro de la actividad contráctil de los miocitos (Murphy J, 2007). La activación del SRAA lleva a un aumento de los niveles de hormona antidiurética (ADH) y aldosterona circulantes, ésta última se correlaciona directamente con la mortalidad por insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). (PITT.B, 1995) Actualmente se sabe que existe una síntesis tisular en el corazón y los vasos sanguíneos, de aldosterona, que no es dependiente de angiotensina II, generando el exceso de esta hormona fibrosis en el miocardio, variación de la frecuencia cardiaca y sensibilización a las catecolaminas (Guyton A, 2006) (Kittleson M, 1998). Tabla 3. Sitios y acciones de la Angiotensina II. Ag II BLANCO ACCIONES CORAZÓN Inotropismo positivo e hipertrofia. RIÑÓN Liberación de renina, contracción mesangial, reabsorción de sodio. GLANDULA ADRENAL Liberación de Aldosterona. CEREBRO Liberación de vasopresina, sed, incremento de transmisión nerviosa. S.N.S Liberación de Norepinefrina. MUSCULO LISO VASCULAR Vasoconstricción, hipertrofia Fuente: Burnett, 2007 39 Un estudio reciente realizado por Hong y colaboradores en miocitos de músculo liso vascular sugiere que la Ang II induce la formación de endotelina-1 (ET-1) a través de la producción de especies reactivas de Oxigeno (ERO) y de la fosforilación de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) (2004). El sistema endotelina, al igual que la Angiotensina, actúa como un mecanismo compensatorio en la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), mediante vasoconstricción para mantener la presión sanguínea arterial y asimismo tiene un efecto potencial mitogénico, por lo tanto, puede contribuir con el remodelado vascular y cardíaco. La endotelina estimula la liberación de renina y aldosterona y aumenta la acción cardíaca de los fibroblastos, así, como es un potente vasoconstrictor renal y retenedor de sodio. Estudios sugieren que un incremento de la endotelina plasmática puede tener un pronóstico adverso en la implicación que éste tiene en la ICC (Murphy J, 2007). 4.3.1. Alteraciones morfológicas: El péptido natriurético atrial (ANP) y el péptido natriurético cerebral (BNP) son péptidos de origen cardíaco que se liberan en respuesta tanto al estiramiento atrial agudo como crónico. Tienen una importante acción biológica incluyendo la modulación de la función y estructura cardiaca, natriuresis, inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, vasodilatación, y efectos antimitogénicos sobre 40 las células del músculo liso vascular (Murphy J, 2007). Estudios veterinarios han demostrado su utilidad en la distinción de animales con enfermedad cardíaca, de animales sanos y aquellos con enfermedad respiratoria primaria, sugiriendo que los perros con hipertensión pulmonar tienen valores significativamente mayores en comparación con enfermedades respiratorias primarias (Boswood A, 2007) (Oyama MA, 2008). El incremento de los niveles de péptidos natriurético tienen un significado tanto pronóstico como diagnóstico de disfunción ventricular izquierda asintomática temprana. En particular, BNP ha sido reconocido como un marcador de disfunción ventricular izquierda e hipertrofia (Murphy J, 2007). Dichos péptidos, junto con las prostaglandinas renales, contrarrestan el efecto retenedor de sodio y agua, así como la hipoperfusión renal. Cuando la falla cardíaca persiste y hay retención de sodio, se logra un nuevo equilibrio de expansión de volumen. La distensión auricular crónica produce un descenso de la sensibilidad del receptor, al tiempo que el aumento de la presión en la aurícula izquierda resulta ineficaz para suprimir la reabsorción de sodio y generar un descenso del tono simpático (Rosa G.J, 2009). El aumento de la precarga (VFD; Volumen Final Diastólico) estimula la producción de nuevos sarcómeros por parte de los miocitos, generando una hipertrofia excéntrica. El aumento de la presión de fin de sístole (postcarga), que se da en forma progresiva, genera también un estimulo para el incremento en la masa del 41 ventrículo izquierdo. (Carabello B, 2008). Además de factores mecánicos, existen factores neurohumorales como la estimulación de los receptores α adrenérgicos, la angiotensina II, la endotelina y la miotrofina, que producen hipertrofia miocárdica (Sen S, 1990) (Fig.7). Figura 8. Mecanismo de acción de la Angitensina II (A-II), junto con TGT-β, el TNFα y el aumento de precarga como factores involucrados en la respuesta de adaptación patológica de remodelado ventricular, promoviendo cambios fibróticos y muerte celular (Fuente: Bonow, 2008). 42 La hipertrofia excéntrica se produce cuando el corazón necesita aumentar el volumen final diastólico (VFD) a causa de la sobrecarga de volumen como consecuencia de la insuficiencia valvular y acción de mecanismos neurohormonales (Kittleson,2000), caracterizándose por un aumento en el diámetro del compartimiento ventricular con un grosor normal de la pared, dándose la replicación de sarcómeros en serie (extremo con extremo), y asimismo aumentando los componentes intersticiales, incluyendo un aumento de la fibrosis (Anversa P, 1986). Siendo ésta una presentación crónica, compensada, en la que el volumen diastólico final está ahora incrementado sustancialmente, permaneciendo la fracción de eyección (FE) mayor que lo normal, el volumen sistólico final aumentado, y la presión atrial izquierda disminuida a causa del agrandamiento del mismo para acomodar el volumen regurgitante. (Bonow R, 2008) Cuando fracasa la mitad izquierda del corazón, comienza a quedarse la sangre en la aurícula izquierda (Guyton A, 2001), como consecuencia, la presión auricular izquierda puede elevarse en ocasiones desde su valor normal de 8mmHg hasta 50 mmHg (Mucha C, 2001).El agrandamiento del atrio izquierdo producirá la compresión del bronquio principal izquierdo, desencadenando el reflejo tusígeno (Mucha C, 2001). 43 4.3.2. Alteraciones hemodinámicas e implicación del Ventrículo Derecho (VD): El aumento de la presión distal, ya sea en la aurícula izquierda o en el ventrículo izquierdo, lleva a un aumento de la presión de forma retrograda, primero en los capilares pulmonares y luego en las arteriolas y arterias pulmonares, (Gómez M, 1999) lo que conduce al fallo ventricular derecho (Simonneau G, 2004).Teniendo así, que la regurgitación mitral en asociación con hipertensión pulmonar es la principal causa de regurgitación tricúspide concomitante, a menudo con dilatación del anillo tricuspideo (Otto CM,2008). La dilatación e hipertrofia del lado derecho del corazón en la regurgitación mitral puede ser causada por sobrecarga de volumen, de presión o de ambas (Boxt LM, 1999). En la disfunción severa del lado derecho del corazón se pueden hallar pacientes con ascitis, (Mucha C, 2001) distención de la vena yugular y efusión pleural (Lynelle J, 1999). La fase inicial del aumento de la presión auricular izquierda, casi no tiene efecto sobre la función circulatoria pulmonar debido a que este aumento inicial se limita a expandir las vénulas y a abrir más capilares, de forma que la sangre continua fluyendo casi con la misma facilidad desde las arterias pulmonares (Guyton A, 2001). Si la presión venosa pulmonar supera los 25 mmHg, este mecanismo es insuficiente y las arterias pulmonares reaccionan con vasoconstricción neurogénica que trata de limitar el flujo sanguíneo a los pulmones (Rich S, 2001; 44 Steele JL,2004).Posteriormente, el dramático incremento en el flujo sanguíneo excede la capacitancia de la vasculatura pulmonar, generando un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar (RVP), lo cual conlleva a la presentación de hipertensión pulmonar (HP) (Lynelle J, 1999). Teniendo así, que los tres mecanismos que pueden contribuir al incremento de la PAP son: incremento de la presión atrial izquierda, incremento del flujo sanguíneo pulmonar e incremento de la resistencia vascular pulmonar (Atkinson K, 2009). La hipertensión venosa pulmonar crónica puede causar alteraciones estructurales en los capilares pulmonares con la resultante muscularización de las arteriolas pulmonares (West JB, 1995), lo cual determina la aparición de hipertensión pulmonar irreversible (Rich S, 2001; Steele JL, 2004). Asimismo, dicha elevación de la presión, de forma retrograda, provoca que la presión hidrostática en los capilares supere las fuerzas de oposición y produzca trasudación de líquido desde el espacio intravascular hacia el espacio intersticial, con desarrollo de edema (Rosa G.J, 2009), pudiendo avanzar hasta alcanzar los alvéolos. El edema pulmonar requiere de una presión capilar pulmonar de 40-45 mmHg, (Guyton A, 2001) lo cual implica sólo una hipertensión pulmonar leve (Serres FJ, 2006). Durante la fase de edema intersticial hay alteración de la distribución de aire pulmonar. Por ello la ventilación no es uniforme por el estrechamiento de las vías respiratorias en las que se ha acumulado líquido en el espacio peribroncovascular, incrementando la resistencia respiratoria como consecuencia del estrechamiento 45 luminal de los bronquiolos pequeños (Montoya A, 2006). El aumento de las resistencias de la vía respiratoria y tisular afecta la retracción elástica de los pulmones y del tórax, dejando de ser un mecanismo pasivo, para requerir de la contracción de músculos que favorezcan la espiración (Guyton AC, 2001). A medida que se acumula el líquido alveolar, la función respiratoria es afectada de forma adversa como resultado de la atelectasia y menor distensibilidad promovida por la compresión alveolar y las reducidas concentraciones de surfactante. Cuando la mayoría de los alveolos están inundados de trasudado, este líquido, más el aire forman abundante espuma que agrava la insuficiencia respiratoria al aumentar la obstrucción bronquial. (Montoya A, 2006) Tanto el edema pulmonar como la atelectasia pueden dar lugar a una derivación intrapulmonar importante (Montoya A, 2006). La disnea se presenta como un intento de aumentar la capacidad de oxigeno para satisfacer las necesidades del mismo en el organismo que no pueden ser cubiertas con una respiración normal, generándose un patrón respiratorio compatible con taquipnea e incluso se puede presentar disnea ortopneica, en donde el paciente toma una postura con codos abducidos, de pie, con el cuello estirado y la boca abierta, intentado proporcionar la mayor entrada posible de aire a los pulmones (Machado, 2006). 46 4.3.3. Hipoxemia: Cuando la concentración de oxigeno en los alvéolos disminuye por debajo de lo normal-especialmente cuando desciende a menos del 70% de lo normal ( menos de 73 mmHg de PO2)- , los vasos sanguíneos adyacentes se van constriñendo lentamente durante los 3 a 10 minutos siguientes, y a niveles extremadamente bajos de oxígeno la resistencia vascular aumenta más de cinco veces. Esto es lo contrario al efecto que se observa en la circulación sistémica, donde los vasos se dilatan cuando el oxigeno es bajo (Guyton AC, 2001). Aunque dicho mecanismo de adaptación es beneficioso, en una presentación aguda, para tratar de redistribuir el flujo sanguíneo a regiones pulmonares mejor ventiladas, en caso de hipoxemia crónica puede resultar en una elevación sostenida de la presión arterial pulmonar y remodelado vascular (Rich S, 2008). Asimismo, la vasoconstricción compensatoria y la oclusión de la microvascularización pulmonar pueden provocar una mayor disfunción ventricular derecha (Lee Justine A, 2006). Dicho remodelado vascular en respuesta a la hipoxemia está mediado por mecanismos involucrados en el crecimiento del músculo liso, como son: la endotelina, la serotonina, angiotensina II, prostaciclina y oxido nítrico (Rich S, 2008). La hipoxemia puede convertirse en un estimulante respiratorio significativo cuando la presión parcial arterial de oxigeno (PaO2) es inferior a 50mmHg. El distrés 47 respiratorio es precipitado por una PaO2 inferior a 60mmHg o por una presión parcial arterial de dióxido de carbono (PaCO2) superior a 50 mmHg (Marino PL, 1998) Estos niveles precipitantes van a variar dependiendo de la cronicidad del problema respiratorio (Lee Justine A, 2006). La hipoxemia asociada con falla cardíaca, insuficiencia respiratoria, o colapso del bronquio principal izquierdo pueden causar episodios de síncope (Johnson L, 1996). La respuesta apropiada a la hipoxemia es el ajuste respiratorio para mejorar la oxigenación, ayudar en la eliminación de CO2 y mejorar el reparto de oxigeno a los tejidos. Estos ajustes causan un incremento del vigor y trabajo respiratorio, frecuencia y contractibilidad cardíaca. El distrés respiratorio progresivo puede llevar a una insuficiencia ventilatoria, manifestada por un incremento gradual del uso de músculos accesorios para la ventilación, retracción intercostal, cianosis, respiración paradójica, taquicardia o incluso narcosis o coma por la hipercapnia (Lee Justine A, 2006). La cianosis se define por un color de azulado a rojo púrpura en los tejidos por un incremento de la cantidad de hemoglobina desoxigenada o reducida, aún cuando ésta no pueda evidencirse, no puede asumirse que un paciente con mucosas rosadas o pálidas tiene una oxigenación normal o adecuada (Taboada J, 1992). El oxigeno especialmente es en críticamente importante células altamente para la fosforilación especializadas como las oxidativa, neuronas, hepatocitos, miocitos cardíacos, epitelio tubular renal y endotelio. La hipoxia puede 48 resultar de una inadecuada oxigenación de la sangre como resultado de una falla cardíaca, falla respiratoria, perdida o reducción del suministro de sangre (isquemia), transporte reducido de oxigeno en la sangre (anemia o intoxicación por monóxido de carbono), y bloqueo de las enzimas respiratorias celulares (intoxicación por cianuro) (Donald M, 2007). Durante la hipoxia aguda la fosforilación oxidativa aeróbica se detiene, lo cual conlleva a una caída de los niveles de ATP. La caída del ATP celular estimula la fosfofructocinasa, el paso regulador inicial de la glucolisis anaeróbica. El metabolismo anaeróbico de la glucosa rápidamente agota las reservas de glucógeno y termina en la acumulación de lactato intracelular. Finalmente, la deficiencia de ATP conlleva a una falla de la bomba de Na + –K+ y la consecuente pérdida del control del volumen celular, al incrementarse el influjo intracelular de Na+, Ca+ y H2O con pérdida de K+ y Mg+, generándose así una degeneración hidrópica en donde las células se hinchan debido a la perdida de la homeostasis celular. Teniendo así, que las células miocardiales hinchadas se contraen con menos fuerza o con un ritmo anormal (Donald M, 2007) El incremento de la profundidad respiratoria (hiperpnea) con frecuencia deriva de la hipoxemia, hipercapnia o acidosis (Couto, 2000). La acidosis láctica resultante es así el precio a pagar por la producción de energía en condiciones de anaerobiosis, ésta se observa cuando la producción de lactato es superior a su metabolización hepática y renal. Ambos procesos metabólicos 49 dependen de un aporte adecuado de oxígeno; cuando la PO 2 se reduce a 30 mmHg se reduce la captación hepática de lactato. Por lo tanto, la acidosis láctica y el metabolismo energético disminuido (en el que se producen sólo 2 moléculas de ATP por molécula de glucosa) son algunas de las consecuencias deletéreas de la oxigenación tisular pobre. La acidosis grave puede comprometer la vida ya que puede producir efectos deletéreos sobre la función cardiovascular, reduciendo el gasto cardíaco, la presión arterial y el flujo sanguíneo hepático y renal. El pH menor a 7.2 produce una caída del pH intracelular que desplaza al ion calcio de los sitios de unión de las proteínas contráctiles, reduciendo la contractilidad miocárdica. La acidosis predispone a arritmias y fibrilación ventricular, altera la respuesta cardíaca inotrópica y vascular a las catecolaminas e induce vasodilatación arterial. Por otro lado también induce vasoconstricción venosa, lo que predispone al estancamiento de sangre y a congestión pulmonar. La acidosis grave puede alterar el mecanismo de autorregulación del flujo sanguíneo cerebral que induce estupor y coma. De igual manera, el pH disminuido produce resistencia insulínica e inhibe la enzima fosfofructocinasa interfiriendo así la captación celular de glucosa y la glucólisis anaeróbica (López A, 2009). La hipercapnia solo se asocia a la hipoxia cuando ésta se debe a hipoventilación o a insuficiencia circulatoria. De la misma manera, en la hipoxia que aparece como consecuencia de una escasa difusión a través de la membrana alveolar no suele 50 aparecer simultáneamente una hipercapnia grave, debido a que el dióxido de carbono difunde a una velocidad veinte veces mayor que el oxígeno. Además, si de hecho, comienza a producirse hipercapnia, esta estimulara de inmediato la ventilación pulmonar, que corrige la propia hipercapnia pero no necesariamente la hipoxia. En la hipoxia producida por hipoventilación, la transferencia de dióxido de carbono entre los alvéolos y la atmósfera está tan afectada como la transferencia de oxígeno. Por tanto, en esta situación, siempre aparece hipercapnia a la vez que hipoxia (Guyton AC, 2001). En la insuficiencia circulatoria, en la fase descompensada crónica, la disfunción muscular se ha desarrollado, afectando la fracción de eyección y el volumen latido. La presión atrial izquierda está nuevamente elevada debido al menor volumen eyectado durante la sístole, causando un mayor volumen sistólico final (Carabello BA, 2003), y la consecuente disminución del flujo sanguíneo reduce la eliminación de dióxido de carbono de los tejidos, con la consiguiente hipercapnia tisular. Sin embargo, la capacidad de transporte de dióxido de carbono en la sangre es tres veces superior a la de oxígeno, de forma que, incluso en este caso, la hipercapnia tisular es mucho menor que la hipoxia tisular (Guyton AC, 2001). Conforme con lo expuesto anteriormente, la falla cardíaca es considerada como un síndrome que puede ser causado por una variedad de enfermedades cardíacas específicas., incluyendo la enfermedad valvular degenerativa. En donde dicha insuficiencia cardiaca independientemente de la causa 51 está caracterizada por anormalidades cardíacas, hemodinámicas, renales, y neurohormonales (Atkins, 2009). 52 5 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS 5.1 CATETERIZACIÓN CARDIACA Antes de la llegada de la ecodcardiografía la identificación anatómica precisa y la medición de variables intracardíacas (presión, flujo sanguíneo etc) requerían el uso de la cateterización invasiva y la angiocardiografía (Kittleson, 1998). La cateterización del corazón derecho proporciona una medición precisa de la PAP, y ayuda en la determinación de la etiología subyacente de la HP. Esta se puede dificultar cuando la regurgitación tricúspide causa significativa turbulencia en el atrio derecho, adicionalmente, la dilatación del atrio derecho y del ventrículo derecho hace más difícil la manipulación del catéter flexible dentro del corazón. Sin embargo este método invasivo tiene varias limitaciones, incluyendo costo, disponibilidad, experiencia técnica y requerimientos de anestesia general, lo cual explica la importancia de otras técnicas no invasivas para evaluar la presión arterial pulmonar (PAP) en el animal en pie (Johnson LR, 2000).Estudios en personas comparando la presión arterial pulmonar estimada con Doppler e invasivamente, mediante cateterización, ha demostrado una estrecha asociación entre ambos métodos (Duran M, 1986) (Currie PJ, 1985-1986). 5.2 RADIOLOGÍA Los Rx. proporcionan información tanto de la silueta cardíaca, permitiendo mediante el índice cardiovertebral determinar la presencia de cardiomegalia, como del panorama general del estado pulmonar. Se recomienda dos incidencias radiológicas tanto latero lateral (L-L) como dorso ventral (D-V), en lo posible durante la inspiración. 5.3 ECOCARDIOGRAFÍA Desde los años 70, la ecografía ha sido de gran utilidad en el estudio de la forma y función cardíacas. Con el tiempo, los adelantos técnicos y la adaptación de los ecógrafos utilizados en medicina humana, han conseguido hacer de la ecocardiografía un método diagnóstico que ha revolucionado la cardiología veterinaria puesto que ha permitido analizar el corazón como no había sido posible con otras técnicas diagnósticas no incruentas (Ynaraja E, 2005). Se puede definir a la ecocardiografía, como el estudio ecográfico o ultrasonográfico del corazón, en donde un transductor emite ondas de sonido de alta frecuencia (en un rango entre 2 y 10 MHz), y una vez que estas atraviesan el tejido cardíaco vuelven hacia el transductor y lo transforman en una imagen visible 54 en una pantalla (Mucha, 2007) La ecocardiografía es una de las mejores herramientas disponibles, no invasiva, para diagnosticar la hipertensión pulmonar (HP). Con esta técnica se puede analizar el funcionamiento de las válvulas, la integridad y morfología de todas las estructuras, incluso identificar el gradiente de presión y flujo sanguíneo a través de las mismas (Montoya A, 2006). De tal manera el uso de la ecocardiografía Doppler ha mejorado la identificación de perros con HP en los últimos años (Guglielmini C, 2010). Al realizar el examen ecocardiográfico, se debe inicialmente valorar la estructura cardíaca en su totalidad, teniendo presente el diámetro de las diferentes cámaras del corazón, el grosor de sus paredes así como el del septo interventricular (SIV), los cuales se pueden modificar ya sea a expensas de un aumento de la precarga o de la postcarga, asimismo se puede estimar la integridad de sus válvulas, su ecogenicidad, y la capacidad de rendimiento cardiaco. 5.3.1. Modalidades ecocardiográficas: Dentro de las modalidades ecocardiográficas se encuentran el Modo M, modo B, modo Doppler (Tabla 4). 55 Tabla 4. Modalidades ecocardiográficas MODALIDADES ECOCARDIOGRÁFICAS Modo M Modo B Modo Doppler Utiliza una sola onda de ultrasonido, que enfoca una porción pequeña del corazón. Bidimensional, facilita la colocación del cursor para realización del modo M y el modo Doppler. “Utiliza el cambio de frecuencia que se produce cuando el haz ultrasónico se refleja en los elementos celulares sanguíneos en movimiento para determinar la velocidad del flujo”.* Representa la imagen de los ecos en forma de movimiento de barrido. Permite obtención de imagen plana del corazón. Realizar medición de: Determinar: estructuras anatómicas cardíacas y sus relaciones. cámaras cardíacas VD y VI, índices de rendimiento cardíaco (FA,FE) espesor de la pared libre VI tanto en diástole como en sístole, relación Ao/AI, grosor del septo interventricular Identificar: masas efusiones, grandes vasos. Evaluación de: enfermedad valvular, regurgitación, estenosis, defecto septal atrial y ventricular. Permite una mejor evaluación del lado derecho. Fuente: YNARAJA E, Manual clínico de cardiología básica en el perro y el gato, Ed. Servet, 2005, * KITTLESON, Medicina cardiovascular de pequeños animales, Ed. Multimédica, 1998. 5.3.2. Proyecciones ecocardiográficas: Las proyecciones ecocardiográficas o planos de imagen empleados para la ecocardiografía bidimensional son: planos o vistas paraesternales, apicales, subcostales o supraesternales (Tabla 4). 56 Tabla 5 Proyecciones ecocardiográficas PLANOS PRINCIPALES REGISTROS PARAESTERNALES Ejes largos Ejes cortos Visualización de VD.SIV, cúspides aórticas, VI, VM, AI y aorta torácica ascendente. Particularmente útil para medir dimensiones de la cavidad del VI y el grosor de su pared, y para evaluar el movimiento de la pared ventricular. APICALES Cuatro cámaras Dos cámaras Eje largo Contractilidad regional miocárdica, morfología de las cámaras, septos auricular y ventricular. En esta imagen la valva septal de la válvula tricúspide es inferior a la valva anterior de la mitral. Valoración del septo auricular, AI, AD y pared libre del VD y tracto de salida del VD. Especialmente útil en afecciones respiratorias como neumotórax y enfisema. Valoración aórtica: masas, aneurismas. SUBCOSTAL Cuatro cámaras Ejes cortos SUPRAESTERNALES Eje largo aórtico Eje corto aórtico FUENTE: YNARAJA E, Manual clínico de cardiología básica en el perro y el gato, Ed. Servet, 2005 Hallazgos en Modo B (BD): Las evidencias ecocardiográficas directas de lesión valvular mitral en el modo BD son la alteración de las valvas (especialmente visible en la hoja o valva anterior), con cambios en el espesor y en la ecogenicidad, la alteración de las cuerdas tendinosas y la dilatación del anillo valvular. El aumento de espesor de las valvas deberá ser confirmado dirigiendo el haz de ultrasonidos perpendicularmente a las válvulas, lo que permite observar además un aumento nodular o difuso e irregular de su ecogenicidad. La valva afectada con mayor frecuencia es la anterior, es 57 decir, la más próxima al transductor en un corte longitudinal de las cuatro cámaras desde una vista paraesternal derecha. El cierre valvular mitral puede verse afectado por un prolapso de las valvas, así como por una balonización de la valva mitral anterior (Ynaraja E, 2005). Cuando la presión del ventrículo derecho se aumenta como consecuencia de la hipertensión pulmonar se observa un aplastamiento del septum interventricular que disminuye el tamaño del ventrículo izquierdo. Hallazgos en Modo M: La relación atrio izquierdo/ aorta se considera de gran interés diagnóstico, pronóstico y terapéutico ya que la presencia de un soplo, por sí solo, no hace necesario el tratamiento en todos los casos. Se producirá un agrandamiento atrial y la pérdida de la relación 1:1,1 entre aorta y atrio izquierdo. Los valores normales de la fracción de acortamiento (FA%) varían en perros entre un 28 a 44%, en donde animales con una FA menor al 28% indican un déficit contráctil, lo mismo que animales con más de 44% indican una contractibilidad exagerada, que no siempre es patológica, un ejemplo seria un aumento de la FA% como consecuencia de insuficiencia mitral en las primeras etapas de la enfermedad, en donde, 58 la fracción de acortamiento se mantiene normal, pero con la evolución del proceso y la presencia de una insuficiencia cardíaca generalizada, se puede observar un agrandamiento cameral (Mucha C, 2001). Hallazgos en ecocardiografía Doppler: El modo Doppler color permite la visualización directa del jet de regurgitación (origen, ancho, orientación espacial, y extensión en la cámara) permitiendo de forma semicuantitativa determinar el área del jet de regurgitación en relación con el área atrial (ARJ/AA), para valorar su severidad y clasificarla como regurgitación leve cuando se obtiene un valor menor del 30%, moderada cuando es ≥30 pero ≤70, o severa cuando es >70% (Vassiliki G. et al, 2007). Métodos cuantitativos, objetivos, de clasificación de los jets de regurgitación basados en medidas absolutas (mm; mm2) o mediciones normalizadas a peso corporal (mm/kg; mm2/kg) realizadas por Rishniw M, en un estudio sobre prevalencia y caracterización de la regurgitación pulmonar en perros, no tuvieron la suficiente correlación con la clasificación subjetiva o semicuantitativa (2000). EL método de área de superficie de isovelocidad proximal (PISA) o también llamado método de flujo de convergencia es otra técnica rutinaria usada en medicina humana para cuantificar la regurgitación valvular o fracción de regurgitación, (Zoghbi WA., 2003), su principal ventaja es que permite una 59 discriminación más confiable de la regurgitación valvular. En Medicina Veterinaria son pocos los estudios que se han realizado empleando ésta técnica (Kittleson MD, 2003; Vassiliki G. et al, 2007; Choi H et al., 2004), más sin embargo en perros en donde el hemicírculo del flujo de convergencia no puede ser observado debido a la baja calidad de las imágenes, regurgitación excéntrica, pequeña o ausente área de isovelocidad proximal como resultado de una regurgitación leve, limitan su uso (Vassiliki G. et al, 2007). Estudios ecocardiográficos en humanos y caballos ha demostrado regurgitación pulmonar en sujetos clínicamente sanos sin evidencia de enfermedad vascular pulmonar o cardíaca (Marr CM, 1995) (Choong CY, 1989). Este tipo de regurgitación es considerada fisiológica. Es acústicamente silente y volumétricamente pequeña (Marr CM, 1995). En un estudio, realizado para determinar la prevalencia de regurgitación pulmonar en perros adultos, sanos, de varias edades y razas, mediante ecocardiografía Doppler, determinó que 28 perros de los 30 (93%, intervalo de confianza 78-99%) examinados tenían regurgitación pulmonar (Rishniw M, 2000). Otro estudio realizado en 105 perros de raza Whippet, se logró determinar la alta prevalencia de murmullos sistólicos leves o insipientes en ausencia de algún tipo de anormalidad estructural cardíaca, en donde, 50 de ellos presentaron a la auscultación un murmullo sistólico tenue a nivel de 60 la valvula aórtica, 8 perros lo presentaron a nivel de la valvula pulmonar, y a nivel de la válvula mitral 3 perros (Bavegems V. ,2011). Desafortunadamente, no todos los pacientes tienen una regurgitación tricúspide fácilmente detectable, en algunos es muy pequeña, breve, o presentan jet con regurgitación excéntrica. La prevalencia de la regurgitación tricúspide en perros sanos y personas ha sido reportada con una variedad entre 40 y 80%, con incremento de su ocurrencia en pacientes con una alta presión arterial pulmonar (Karsten E, 2006).Según un estudio realizado en perros West Highland White Terriers con enfermedad pulmonar intersticial, se hallo que la medición del tiempo de aceleración (AT) ventricular derecho y el índice del tiempo de aceleración (AT: ET) pueden servir para predecir la hipertensión pulmonar, siendo particularmente útil en pacientes donde la regurgitación tricúspide es ausente (Fig.5). Confirmando que la hipertensión pulmonar está asociada con un acortamiento del tiempo de aceleración (AT) y una disminución de AT:ET. En donde, un AT ≤45ms y una AT:ET ≤0.25 fueron 100% específicos para el diagnóstico de HP, mientras que un AT>64ms y un AT:ET >0.42 permitieron excluir la HP como diagnóstico(Karsten E, 2006).Dichas variables ecocardiográficas Doppler se han utilizado para estimar la presión arterial pulmonar sistólica para el diagnóstico de hipertensión pulmonar (HP) en pacientes humanos (Burgess MI, 2002) 61 (Tramarin R, 1999), así como en perros anestesiados con dirofilariasis (Uehara Y, 1993). Figura 9. Tiempo de aceleración (AT) desde el inicio de la onda hasta su pico y tiempo de eyección (ET) desde que inicia la onda hasta que termina. Fuente: Karsten E, 2006 Sin embargo, los intervalos de tiempo sistólico ( incluyendo AT y ET), pueden verse afectado por la función sistólica ventricular derecha, precarga, edad, severidad de la regurgitación tricúspide, respiración, anatomía del tracto de salida ventricular derecho y factores técnicos como la colocación del Doppler en la muestra del volumen para medir el flujo de la arteria pulmonar y realizar la medida exacta de intervalos de tiempo, lo cual es particularmente difícil para el análisis del ET en algunos perros (Miyahara Y,2001) (Glaus TM,2003). 62 La ecocardiografía Doppler puede ser usada para diagnosticar y cuantificar la hipertensión pulmonar sobre la base de la presencia de regurgitación tricúspide (RT) y regurgitación de la válvula pulmonar (RP) (Schober K, 2002) (Bibra von H, 1987),aplicando el principio de Bernoulli ΔP= (4* V2 ), donde el gradiente de presión transvalvular a través de los orificios restrictivos puede ser calculado multiplicando la velocidad de regurgitación al cuadrado por cuatro, permitiendo así, determinar la presión arterial pulmonar sistólica y diastólica, respectivamente (Schober K, 2002) (Burgess MI, 2002). Las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (WHO) para permitir el diagnóstico de HP leve, son, sobre la base de una presión arterial pulmonar sistólica (PAPs) > 40 mmHg (Rich S, 1998) Considerando que en un estudio (Karsten E, 2006) el cálculo de presión arterial pulmonar por encima de 43mmHg fue hallado en perros sanos, se utilizó un corte relativamente conservador de 45 mmHg para un diagnóstico de PAPs clínicamente relevante de hipertensión pulmonar sistólica, el cual corresponde a una velocidad de regurgitación tricúspide (VRT) >3.1m/s (tomando el gradiente de presión y adicionándole 6mmHg como valor empírico de la presión atrial derecha). Otros investigadores han usado valores más bajos como Johnson L, quien tomo como indicativo de 63 hipertensión pulmonar sistólica, una velocidad de RT ≥ 2.8m/s (1996) o incluso valores inferiores como los presentados por Serres FJ, con una VRT ≥ 2.5m/s (2001- 2005).(Rich S, 1998;Glaus TM, 2003). Otros criterios en ecocardiografía Doppler y Modo M de hipertensión pulmonar incluyen hipertrofia excéntrica ventricular derecha y dilatación, dilatación de la arteria pulmonar principal, aplanamiento del septo interventricular (Miyahara Y, 2001) (Burgess MI, 2002) (Schober K, 2002), menos del 50% colapso inspiratorio del diámetro de la vena cava caudal y venas hepáticas (Nagueh SF, 1996), cierre mesosistólico de la válvula pulmonar (Duran M, 1986) (Chan KL,1987), movimiento septal paradójico (Bibra von H,1987), ausencia de baja velocidad de flujo presistólico arterial pulmonar (Kosturakis D, 1984), y disminución en la velocidad de propagación del flujo arterial pulmonar en Modo M color. Estos hallazgos, sin embargo son limitados en términos se sensibilidad y especificidad diagnóstica (Kirchner BJ, 1990). El límite de velocidad de regurgitación pulmonar está basado en criterios humanos (Berger M, 1989) y la aproximación del gradiente de presión diastólica normal a través de la válvula pulmonar (8-16mmHg) corresponde a una velocidad <2m/seg (Rishniw M, 2000).Por lo tanto, una velocidad de regurgitación pulmonar al final de la diástole >2,0 m/s se considera indicativo de hipertensión arterial pulmonar en perros (Serres FJ, 2006). 64 5.4 ESTRATEGIA TERAPÉUTICA El objetivo fisiopatológico de la terapia de la ICC es reducir el trabajo cardíaco controlando el ejercicio, reducir la precarga, (diuréticos, vasodilatadores, controlando ingesta de Na+) la postcarga, (vasodilatadores, IECA) mejorar el volumen sistólico de eyección (inodilatadores , vasodilatadores) y prevenir la remodelación cardíaca ( IECA). La furosemida sigue siendo el fármaco más eficaz para el tratamiento de cualquier tipo de insuficiencia cardiaca en el perro ya sea de presentación aguda o crónica porque disminuye marcadamente el volumen sanguíneo circulante y consecuentemente la precarga. Su margen terapéutico es muy amplio de modo que la dosis puede adaptarse desde los casos más leves a los más graves. (Kittleson M, 1998). Ejerce por vía parenteral un rápido efecto de aumento de la capacitancia venosa, lo cual conduce a una reducción del retorno venoso, con disminución del volumen y la presión ventricular izquierda, aun antes de que se manifieste el efecto diurético a nivel de la porción gruesa del asa ascendente de Henle. Los efectos colaterales son la hipovolemia y la pérdida de distintos electrolitos que puede provocar hipocalemia, hipomagnesemia e hiponatremia. Los inhibidores de la ECA disminuyen las concentraciones plasmáticas de aldosterona y angiotensina II, y con ello consiguen reducir la retención de agua y sodio, y dilatar ligeramente las arteriolas y las venas. (Kittleson M, 1998). Sin 65 embargo, la aldosterona se eleva a largo plazo a pesar del uso de los IECA, por este motivo y conociendo los efectos adversos de esta hormona, sería recomendable por su competencia con receptores aldosterónicos, adicionar fármacos como la espironolactona en pacientes con enfermedad valvular degenerativa. En un estudio comparativo en perros con EVD se obtuvo una mayor sobrevivencia en el grupo manejado con enalapril y espironolactona (40% de los pacientes) comparado con el grupo manejado únicamente con enalapril (8% de los pacientes) (Ortega, M.; Gómez, L, 2007). Mas sin embargo, las guías de insuficiencia cardíaca del Colegio Americano de Cardiología contraindican el uso de espironolactona cuando la creatinina sérica es mayor de 2 a 2.5 mg/ dl y el potasio sérico es mayor de 5mEq/L (Hunt SA, 2005), debido a que la espironolactona favorece la retención de K+ El Pimobendam es un inotrópico positivo, al tener efectos sensibilizante al calcio, y además es vasodilatador mediante la inhibición del a fosfodiesterasa-III (PDE3), éste puede ser usado exitosamente en HP secundaria a enfermedad valvular degenerativa. Los efectos sobre la vasculatura pulmonar canina no han sido reportados. Sin embargo una evaluación de Pimobendam en pacientes caninos con HP moderada a severa a causa de EVD reveló una disminución del pico de velocidad del flujo regurgitante tricúspideo, disminuyendo el gradiente de presión y favoreciendo la precarga (Atkinson K, 2009). También se ha documentado en estudios de cateterización del corazón izquierdo en perros normales y en perros 66 con falla cardíaca que dicho medicamento causó una marcada disminución de la presión diastólica final en el VI (Pagel PS, 1996). El Sildenafil es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo V, el cual produce vasodilatación mediada por oxido nítrico, se ha comprobado que éste decrece la presión arterial pulmonar y la resistencia vascular pulmonar en personas con hipertensión arterial. En un estudio retrospectivo del Sildenafil como terapia para perros con hipertensión pulmonar, se obtuvo una media de disminución en la PAP de 11.1% al 12.5%, siendo similar a los reportes en humanos. (Leuchte HH, 2004). La media del tiempo de supervivencia en este estudio fue de 91 días, (Bach J, 2006). 67 6 REPORTE DE CASO CLÍNICO Reseña Paciente de nombre Paloma, especie canina, de raza Poodle con 10 años de edad y 5 Kg de peso llega a consulta el día 30 de Marzo del 2010. Motivo de Consulta: Presenta dificultad para respirar. Ha estado decaída e inapetente. Anamnesis: Presenta tos hace mes y medio, razón por la cual fue llevada a otra veterinaria en donde le habían formulado Enrovet, y Tusivet. Presentó un episodio de síncope 6.1 EXAMEN CLÍNICO Hallazgos anormales: Membranas mucosas levemente cianóticas, taquicardia, taquipnea, disnea, soplo holosistólico, crepitaciones pulmonares, reflejo tusígeno aumentado. Lista de problemas: Disnea Membranas mucosas levemente cianóticas Taquicardia/ Taquipnea Soplo holosistólico Reflejo tusígeno aumentado Diagnósticos diferenciales asociados a los signos clínicos: Disnea: Alteración de vías aéreas altas, obstrucción de vías aéreas bajas, enfermedad del parénquima pulmonar, alteración del espacio pleural, alteración de la integridad de la pared torácica, enfermedades cardíacas, enfermedades neuromusculares. Soplo holosistólico: Diferentes enfermedades cardiovasculares tanto congénitas como adquiridas, anemia. Reflejo tusígeno aumentado: Enfermedad valvular degenerativa, colapso traqueal, traqueobroquitis alérgica, bronquitis crónica, Dirofilariasis. Cianosis central a causa de hipoxemia (ej.hipoventilacion alveolar, desajuste V/Q, alteración difusión, derivaciones) o periférica en caso de trombo en bifurcación aortica, torniquete o ICC.. Pruebas diagnósticas empleadas: Rayos X. Resultados de Pruebas diagnósticas: Rx. Vista L-L (latero lateral): Se evidenció cardiomegalia, leve colapso traqueal y 69 desplazamiento de la misma hacia dorsal, edema perihiliar, patrón bronquial, y agrandamiento del atrio izquierdo con desplazamiento del bronquio principal hacia dorsal. La cardiomegalia se confirmó mediante el índice cardio-vertebral, el cual fue de 13. Figura 10 Rx. Vista L-L (latero lateral) Diagnósticos Diferenciales Cardiomegalia: Enfermedad valvular degenerativa, cardiomiopatía dilatada, Dirofilariasis. Se medicó con Furosemida y Enalapril, es remitida para realizar ecocardiograma, el cual se realiza el 5 de Abril coincidiendo con un aumento de la dificultad respiratoria y tos. 70 6.2 EXAMEN CLÍNICO Hallazgos anormales: Disnea ortopneica y taquipnea, crepitaciones pulmonares, membranas mucosas levemente cianóticas, taquicardia, reflejo tusígeno aumentado y soplo 4/6 tricuspideo y 3/6 mitral de tipo regurgitativo en el tiempo sistólico. Lista de problemas: Disnea ortopneica Membranas mucosas levemente cianóticas Taquicardia sinusal soplo 4/6 tricuspideo y 3/6 mitral Reflejo tusígeno aumentado Diagnóstico Presuntivo: Enfermedad valvular degenerativa Pruebas diagnósticas empleadas: Se realizó electrocardiograma y ecocardiograma con Doppler color. Resultados de Pruebas diagnósticas: La función sistólica del VI o capacidad de rendimiento cardíaco se puede valorar mediante el empleo de la FA y FE, las cuales se obtienen en modo M a partir de 71 una imagen del VI en eje corto (Imagen 1), en donde la FA= ((Diámetro del VI en diástole (14.2 mm) - Diámetro del VI en sístole (5,9 mm))/Diámetro del VI en diástole(14.2 mm))* 100),obteniendo por resultado un 59%.Dicho aumento en la capacidad contráctil se puede asociar al incremento del volumen diastólico final o precarga, junto con la estimulación simpática al observar durante el examen una frecuencia cardíaca que no disminuyó de 158 lpm, lo cual puede a largo plazo deteriorar la capacidad contráctil. En cuanto a la fracción de eyección (FE= (Vol. Diastólico final-Vol. Sistólico final)/Vol. Diastólico final)*100) ésta es directamente proporcional a la precarga e inversamente proporcional a la postcarga, obteniendo un 91% por resultado. De igual manera se pudo estimar un agrandamiento del diámetro del VD, lo cual se debe a una hipertrofia excéntrica a causa del aumento del volumen en donde el corazón trata en lo posible de darle cabida al volumen adicional que no está pudiendo ser eyectado efectivamente hacia el pulmón, y en donde dicho cambio en su estructura afecta la coaptación atrioventricular valvular tricuspidea. La evaluación subjetiva del tamaño del VD se puede realizar en comparación con el del VI, considerándose severo su aumento de diámetro al superar el tamaño de este último. Dicho aumento del diámetro del VD electrocardiográficamente se pudo apreciar con la inversión del complejo QRS. Asimismo, la sobrecarga de volumen VD generó un aplanamiento del SIV y movimiento hipercinético del mismo. El diámetro del VI en diástole (DVId) y en sístole (DVIs) fue de 14,2mm y 5,9 mm 72 respectivamente indicando una disminución de ambos al comparar con valores de referencia tomados de Chetboul, V et al, 1999, en donde se describen rangos de 23 a 33mm para el DVId, y de 12 a 22mm para el DVIs. Se puede asumir que dicha disminución del diámetro se da debido al incremento de la precarga VD y consecuente desplazamiento del SIV hacia el lado izquierdo del corazón lo que genera dicha reducción en su diámetro. Imagen1. Eje corto parasternal izquierdo. 73 La estimación de la relación Ao/AI se realizó en modo M a partir de una imagen de eje corto transaórtico parasternal derecha (Imagen 2), la cual fue de 1.46 sugiriendo un aumento del tamaño del atrio izquierdo como consecuencia de la sobrecarga de volumen a causa de la insuficiencia mitral, la cual fue reconocida como leve de acuerdo al área de regurgitación. Mediante la modalidad Doppler se pudo evidenciar el flujo de regurgitación tanto mitral (desde el VI hacia el AI) como tricuspídeo (desde el VD hacía el AD) en sístole, y asimismo el flujo de regurgitación pulmonar (desde la AP hacia el VD) durante la diástole. Imagen 2. Eje corto transaórtico parasternal derecho 74 La velocidad de regurgitación tricúspide se cuantificó en una vista apical del hemitorax izquierdo, (Imagen3) la cual fue de 4.492 m/s; al aplicar la ecuación de Bernoulli, ΔP= (4* 4.492m/s2); se obtuvo el gradiente de presión VD-AD sistólico de 80,7 mmHg. Imagen 3. Apical hemitórax izquierdo Se realizó la valoración semicuantitativa mediante la relación entre el área del jet de regurgitación y el área del atrio derecho, clasificando la regurgitación como moderada al obtener una relación del 55%. La presión arterial pulmonar sistólica se logró adicionando al gradiente de presión (80.7mmHg) la presión AD estimada en 10mmHg (debido al agrandamiento AD), obteniendo así un valor de 75 90.7mmHg, compatible con una hipertensión pulmonar sistólica severa (Imagen 4). Imagen 4. Eje largo apical de 4 cámaras El flujo pulmonar se valoró en una imagen de eje corto parasternal derecho (Imagen5), con una velocidad de regurgitación diastólica de 2,85 m/s, obteniendo un gradiente de presión de 32,5 mmHg, considerado como indicativo de insuficiencia pulmonar diastólica severa. 76 Imagen 5. Eje corto transaórtico parasternal derecha Diagnóstico Definitivo: Mediante el examen ecocardiográfico se pudo diagnosticar valvular degenerativa bivalvular con hipertensión pulmonar severa. Se instauro un tratamiento con: Enalapril tab. 5mg. ½ tab cada 12 horas. 77 la enfermedad Furosemida tab. 40mg. ¼ de tab cada 12 horas. Vetmedin tab 1.25. 1 tab cada 12 horas. 6.3 EXAMEN CLÍNICO El 28 de Abril del 2010, la paciente vuelve a consulta, esta vez el hallazgo anormal es ascitis, signo compatible con disfunción ventricular derecha. Se decide realizar nuevamente una valoración Ecocardiografica con Doppler color. Resultados obtenidos: La función sistólica VI disminuyó ya que el diámetro VI en diástole (15.5mm) así como en sístole (7.6mm) aumento y por lo tanto la FA se redujo a un 51%, sin que dicho valor llegue a comprometer la capacidad contráctil. Consecuentemente, la FE disminuyó encontrándose ahora en un 85%. Dicha disminución de la FE puede darse en relación al aumento de el diámetro ventricular al incrementar la presión intracameral y consecuentemente la tensión de la pared o postcarga. Asimismo, aun se puede evidenciar el agrandamiento VD severo (Imagen6). 78 Imagen 6. Eje corto parasternal derecho La relación Ao/AI disminuyó de 1,46 a 1.22 indicando una disminución de la sobrecarga de volumen (Imagen7). 79 Imagen 7. Eje corto transaórtico parasternal derecho Tanto la velocidad de regurgitación tricúspide disminuyó de 4.492m/s a 2.447 m/s y consecuentemente el gradiente de presión dejo de ser de 80,7mmHg para encontrarse en 24mmHg (Imagen 8), así como la velocidad de regurgitación pulmonar diastólica se redujo de 2,850m/s a 1.509m/s, disminuyendo de 80 32.5mmHg a 9.1mmHg el gradiente de presión diastólica (Imagen 9). Imagen 8. Eje corto transaórtico parasternal derecho 81 Imagen 9. Eje corto parasternal derecho Basándose en los hallazgos ecográficos se modificó la terapia de la siguiente manera: Enalapril tab. 5mg: ½ tab cada 12 horas 82 Furosemida tab. 40mg: ¼ tab día Vetmedin tab 1.25: 1 tab cada 12 horas Se realiza un control el 8 de Julio del 2010, en donde los dueños afirman que ha estado bien de ánimo en casa, no ha vuelto a congestionarse y la frecuencia de la tos ha disminuido. Resultados ecocardiográficos: La velocidad de regurgitación tricúspide fue de 4.693m/s, obteniendo así un gradiente de regurgitación de 98.1mmHg (adicionando los 10mmHg estimados de la presión AD) Debido a que la presión pulmonar aumento se decidió incluir dentro de la terapia el Sildenafil a 0.25mg/Kg con el fin de potencializar el efecto antihipertensivo del Pimobendam. La paciente permaneció con este tratamiento durante un mes y medio hasta que por deterioro de la sintomatología los propietarios deciden eutinasiar. 83 7 DISCUSIÓN DE RESULTADOS Teniendo como premisa que para cuando se realizó el primer examen ecocardiográfico, la insuficiencia cardíaca de paciente se clasificó en un estadio C ( según la clasificación propuesta por el Colegio Americano de Medicina Interna Veterinaria), en donde los daños a nivel vascular y del miocardio impiden el retorno a un estadio menor; su evolución corrobora como el aumento de presión vascular de forma sostenida, junto con los mecanismos neurohumorales implícitos tras la disminución del gasto cardíaco, generan cambios en su estructura que se traducen en hipertensión pulmonar irreversible; Asimismo se evidencia como el corazón derecho intenta mediante cambios geométricos adaptativos, en un principio, darle cabida a la sobrecarga de volumen, lo cual resulta en una respuesta de maladaptación con cambios fibróticos y la consecuente afectación de la coaptación valvular, incremento del estrés de la pared ventricular o postcarga al acrecentar su radio, lo cual dificulta la eyección de sangre hacía pulmón, que, junto con la resistencia vascular incrementada termina por sobrepasar la presión venosa central o presiónl atrial derecha para generar una congestión venosa y finalmente un cuadro de ascitis para la segunda consulta. El tratamiento implementado permitió que la paciente permaneciera hasta el último control que se le realizó sin congestionarse y bien de ánimo en casa. Aun cuando la evolución y el progreso de la enfermedad se hace inevitable, el tiempo de sobrevida de la paciente fue de 135 días, siendo éste mayor que el propuesto por Johnson L, en donde el mejor valor promedio por encima de la mediana fue de 111 días posterior al diagnóstico (1992-1996), por lo tanto es posible que el uso de fármacos nuevos como el Pimobendam y el Sildenafil sean la causa de dicha diferencia. Se obtuvieron valores de VRT y VRP de 4.49m/s y 2.85m/s respectivamente, lo cual coincide con lo descrito en la revisión bibliográfica, en donde se considera que valores > a 2. 5 m/s, según Serres FJ, o > 3,1 m/s según Karsten E.son indicativos de hipertensión pulmonar sistólica así como valores > a 2.0 m/s según Serres, es indicativo de hipertensión pulmonar diastólica. El escape de la inhibición de la enzima convertidora Angiotensina(IECA),reportado en la literatura en casos crónicos, de muy seguramente tuvo un papel importante en el desenlace de la falla cardíaca refractaria presentada en la paciente. 85 8 CONCLUSIONES 1. Tanto los signos clínicos como los hallazgos radiográficos permitieron encaminar el caso y obtener un diagnóstico definitivo gracias a parámetros cuantificables y criterios Ecocardiográficos compatibles con hipertensión pulmonar a causa de enfermedad valvular degenerativa como lo son: aumento de la presión arterial pulmonar sistólica y diastólica, aumento de la relación Ao/AI, FA > 28%, así como hipertrofia excéntrica VD, movimiento paradójico del SIV. 2.Los mecanismos compensatorios ya sea factores nerviosos reflejos cardiovasculares o humorales, de activación inmediata o a largo plazo, tratan de mantener ya sea mediante aumento del inotropismo cardiaco, retención de líquidos, o incremento de la resistencia vascular el gasto cardíaco para suplir las necesidades orgánicas sistémicas, siendo beneficioso en un principio, pero contraproducente cuando la respuesta es sostenida, aumentando tanto la precarga como la postcarga, lo cual compromete aun más la descarga sistólica y la función ventricular, convirtiéndose así en un círculo vicioso que conlleva a la insuficiencia cardíaca descompensada, en donde los riñones debido a la disminución de la TFG no pueden excretar diariamente las cantidades necesarias de líquido 3.El tratamiento médico en la insuficiencia cardiaca descompensada, trata en la medida de lo posible de disminuir tanto la precarga como la postcarga para favorecer el gasto cardíaco y disminuir el sobreesfuerzo que debe realizar el corazón, mas sin embargo existen cambios irreversibles en la vasculatura pulmonar y en el miocardio que resultan en un desenlace inevitable. 4. El tratamiento realizado en este caso mejoro la calidad y tiempo de sobrevida del paciente, lo que permite proponerle como terapia de elección para casos similares. 5. Ya que la HP es esperable en pacientes con EVD y solamente se puede diagnosticar mediante ecocardiograma, se recomienda que todos los paciente con sospecha de esta patología se les realice dicho examen. 87 9 BIBLIOGRAFÍA ANVERSA P, RICCI R, OLIVETTI G, Quantitative structural analysis of the myocardium during physiologie growth and induced cardiac hypertrophy: a review, J Am Coll Cardiol, 1986, 7:1140. ANYANWU A.C., CHIKWE J, ADAMS DH. Tricuspid valve repair for treatment and prevention of secondary tricuspid regurgitation in patients undergoing mitral valve surgery. Curr Cardiol Rep 2008; 10:p. 110–117. ATKINS C.E. Atrioventricular valvular insufficiency. (En: Allen D.G., Kruth, S.A., Garvey MS, ed. Small Animal Medicine). Philadelphia, PA: JB Lippincott Company; 1991:p. 251–267. ATKINS C.E Guidelines for the diagnosis and treatment of canine chronic valvular heart disease. Journal of Veterinary Internal Medicine, 2009. p. 1142-50. AUPPERLE H et al, Expression of Transforming Growth Factor-β1, -β2 and -β3 in Normal and Diseased Canine Mitral Valves, Journal of Comparative Pathology Volume 139, Issues 2-3, August-October 2008, Pages 97-107 BACH J.F, ROZANSKY E.A, MACGREGOR J, et al. Retrospective evaluation of sildenafil citrate as a therapy for pulmonary hypertension in dogs. J Vet Intern Med 2006; 20:1132–1135. BAVEGEMS V. C. Et al, Detection of innocent systolic murmurs by auscultation and their relation to hematologic and echocardiographic findings in clinically normal Whippets, J Am Vet Med Assoc, 2011; 238:468-471 BERGER M, Hecht SR, Van Tosh A et al. Pulsed and continuous wave Doppler assessment of valvular regurgitation in normal subjects. J. Am. Coll. Cardiol., 1989; 13:p. 1540-5. BIBRA VON H, Ulm K, Klein G, et al. Die Diagnose der pulmonalen Hypertonie mittels gepulster Dopplerechokardiographie [Diagnosis of pulmonary hypertension using pulsed Doppler cardiography]. Z Kardiol 1987; 76: p. 149–158. BONOW O R. Braunwald´s Heart Disease a textbook of cardiovascular Medicine, Ed . Saunders Elsevier, 2008; 536-538, 1657-1660. BORGARELLI M, Zini E, D'Agnolo G, et al. Comparison of primary mitral valve disease in German Shepherd dogs and in small breeds. J Vet Cardiol 2004;6:27– 34. BOSWOOD A, DUKES-MC EWAN, J, LOUREIRO J, et al. The diagnostic accuracy of different natriuretic peptides in the investigation of canine cardiac disease. J Small Animal Practice 2007; 49:p. 26–32. BOXT LM. Radiology of the right ventricle. Radiol Clin North Am 1999; 37:p. 379– 400. BREWSTER RD, Benjamin SA, Thomassen RW. Spontaneous cor pulmonale in laboratory beagles. Lab Anim Sci 1983;33:299-302. 89 BUCHANAN JW. Chronic valvular disease (endocardiosis) in dogs. Adv Vet Sci Comp Med J Vet Cardiol 2004; 6:6–7. BURGESS MI, Mogulkoc N, Bright-Thomas RJ, et al. Comparison of echocardiographic markers of right ventricular function in determining prognosis in chronic pulmonary disease. J Am Soc Echocardiogr 2002; 15:633–639 BURNETT JC, CLAVELL A, Cardiovascular reflexes and hormones, Mayo Clinic Cardiology, Third edition, Murphy Joseph, 2007, p 1071-1076 CARABELLO B.A: Progress in mitral and aortic regurgitation, Curr Probl Cardiol 28:553, 2003. CARABELLO B.A BONOW R. Focused Update Incorporated into the ACC/AHA Practical Guidelines for the Management of patients with valvular heart disease: Executive summary. A Report of the American College of Cardiology/ American heart Association Task Force and Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2008; 52: e1-e142. CHAN KL, CURRIE PJ, SEWARD JB, et al. Comparison of three Doppler ultrasound methods in the prediction of pulmonary artery pressure. J Am Coll Cardiol 1987; 9: p.549–554. CHETBOUL V, SERRES F. et al, Association of plasma N-termianl pro-B- type natriuretic peptide concetration with mitral regurgitation severity and out come in dogs with asymptomatic degenerative mitral valve disease, J Vet Intern Med, 2009; Sep-Oct; 23(5):984-94. 90 CHOONG CY, ABASCAL VM, WEYMAN J et al. Prevalence of valvular regurgitation by Doppler echocardiography in patients with structurally normal hearts by two-dimensional echocardiography. Am. Heart J., 1989; 117:636642. CLSCHEWSKI A, EIR EK, Hypoxic pulmonary vasoconstriction and hypertension. In: Peacock AJ, Rubin LJ, eds. Pulmonary Circulation. London: Arnold/ Oxford University Press, 2004:33-44. CORTADELAS O, Interés clínico de la evaluación del eje cardio renal, Artículos Cardiología, Portal Veterinario Argos, 23/12/2010. COUTO G, Medicina interna de animales pequeños, Ed. Intermedica, 2ª edición, 2000; p2-15. CUNNINGHAM J, Fisiología Veterinaria, Vascularización pulmonar, Capt 45. Elsevier España, 2003; p 479 CURRIE PJ, SEWARD JB, CHAN KL, et al. Continuous wave Doppler determination of right ventricular pressure: a simultaneous Doppler-catheterization study in 127 patients. J Am Coll Cardiol, 1985; 6, 750-756 DURAN M, LARMAN M, TRUGEDA A, et al. Comparison of Doppler determined elevated pulmonary artery pressure measured at cardiac catheterization. Am J Cardiol 1986; 57: p.859–863. 91 FORNES P, HEUDES D, FUZELLIER JF, TIXIER D, BRUNEVAL P, CARPENTIER A. Correlation between clinical and histologic patterns of degenerative mitral valve insufficiency: a histomorphometric study of 130 excised segments. Cardiovasc Pathol 1999; 8:p. 81-92. GLAUS TM, HAESSIG M, BAUMGARTNER C, REUSCH CE Pulmonary hypertension induced in dogs by hypoxia at different altitude levels. Vet Res Comm 2003; 27: p. 661–670. GÓMEZ L. Enfermedad valvular degenerativa: Actualización en diagnóstico, tratamiento y pronóstico, 2001- Revista Ciencias Percuarias Impres 2011. GUGLIELMINI C, CIVITELLA C, Serum Cardiac Troponin I Concentration in Dogs with Precapillary and Postcapillary Pulmonary Hypertension, J Vet Intern Med 2010;24:145–152 GUYTON AC: Textbook of medical physiology, Ed 9, Philadelphia, WB, Saunders, 2000. GUYTON AC: Tratado de fisiología medica, Ed.10, Mc Graw-Hill Interamericana, 2001:p. 444-451,525-535,539-546, 594-595. GRELONI G, Pico JL, Giannasi, Nefrología crítica, Ediciones Journal, Argentina, 2009; 535-563. HAGGSTROM J, PEDERSEN HD, KVART C, New insights into degenerative mitral valve disease in dogs. Vet. Clin. Small. Anim,2004; 34, 1209-1226. 92 HAGGSTROM J, KVART C, PEDERSON HD. Acquired valvular heart disease. (En: Ettinger SJ, Feldman EC, eds. Textbook of Veterinary Internal Medicine), 6 ed. St Louis, MO: Elsevier Saunders;2005: p.1022–1039. HATLE L, ANGELSEN B. Doppler Ultrasound in Cardiology: PhysicalPrinciples and Clinical Application. Philadelphia, PA: Lea & Febiger; 1982:p. 113–116. HILL, WYSE, ANDRESON, Fisiologia animal, Ed. Medica Panamericana, 2004; p.660-742. HONG HJ, Chan P, Liu JC, Juan SH, Huang MT, Lin JG, Cheng TH. Angiotensin II induces endothelin-1 gene expression via extracellular signal-regulated kinase pathway in rat aortic smooth muscle cells. Cardiovasc Res. 61:p. 159-168, 2004. HUNT SA, Abraham WT, Chin MH etal. Guideline update for the diagnosis and manegement of chronic heart failure in the adult. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2005; 46:p. 1116-43. JOHNSON L, BOON J, ORTON C. Clinical characteristics of 53 dogs with Dopplerderived evidence of pulmonary hypertension: 1992–1996. J Vet Int Med 1999; 13: p.440–447. JOHNSON L, HAMLIN RL. Recognition and treatment of pulmonary hypertension. In Bonagura RD, ed. Kirk’s Current Veterinary Therapy XII. St. Louis, MO: WB Saunders; 2000: p 887–892. 93 KELLUM HB, STEPIEN RL. Sildenafil citrate therapy in 22 dogs with pulmonary hypertension. J Vet Intern Med 2007; 21: p.1258–1264. KIMURA S, ZHANG GX, NISHIYAMA A, et al. Role of NAD(P)H Oxidase and Mitochondria-Derived Reactive Oxygen Species in Cardioprotection of Ischemic Reperfusion Injury by Angiotensin II. Hypertension. 45: p.860-866, 2005. KIRCHNER BJ, HIMELMAN RB, SCHILLER NB. Noninvasive estimation of right atrial pressure from the inspiratory collapse of the inferior vena cava. Am J Cardiol 1990; 66: p. 493–496. KITTLESON MD, KIENLE RD. Myxomatous atrioventricular valvular degeneration. In: Small Animal Cardiovascular Medicine. St Louis, MO: Mosby; 1998: p. 12, 297– 318. KITTLESON MD,BROWN WA, Regurgitant fraction measured by using the proximal isovelocity surface area method in dogs with chronic mixomatous mitral valve disease, J Vet Inter Med, 2003; 17: 84-88. KOSTURAKIS D, GOLDBERG SJ, ALLEN HD, LOEBER C. Doppler echocardiographic prediction of pulmonary arterial hypertension in congenital heart disease. Am J Cardiol 1984; 53: p. 1110–1115. KVART C. & HAGGSTROM J, Acquired valvular heart disease. In: Ettinger S, FeldmanE, editors. Textbook of veterinary internal medicine. Diseases of dogs and cats. 5thedition. Philadelphia. WB Saunders, 2000; p. 787-800. 94 LEE JUSTINE A, DROBATZ J KENNETH, Distrés respiratorio y cianosis en perros. En Enfermedades respiratorias en el perro y el gato, Lesley G. King, Ed. Multimedica, 2006; p1-12. LÓPEZ QUINTANA A., www.seleccionesveterinarias.com/.../57-interpretacionclinica-e-importancia-del-equilibrio-acido-base-, 2009. MACHADO E J, SANCHEZ D, Historia clínica y exploración físicadel paciente respiratorio, Enfermedades respiratorias en pequeños animales, Montoya A, Ed. Intermedica, Buenos Aires, 2006, p67-75. MARINO PL, Hypoxemia and hipercapnia. In The ICU book, Ed 2, Baltimore, Williams and Wilkins, 1998. MARR CM, REEF VB. Physiological valvular regurgitation in clinically normal young racehorses: prevalence and two-dimensional colour flow Doppler echocardiographic characteristics. Equine Vet. J., Suppl., 1995; 19:56-62 MIYAHARA Y, IKEDA S, YOSHINAGA T, et al. Echocardiographic evaluation of right cardiac function in patients with chronic pulmonary diseases. Jpn Heart J 2001; 42: p. 483–493. MONTOYA A, Hipertensión pulmonar, Enfermedades respiratorias en pequeños animales, Intermedica, 2006, pp77-81, p. 163-231. MOYES D et al, Principios de fisiología animal, Ed pearson, 2007; p 374-390. MUCHA C, Afecciones cardiovasculares en pequeños animales, Ed. InterMedica, 2007; p. 67-70, 157-162,245-252. 95 MURPHY Joseph, Mayo Clinic Cardiology, third edition, 2007:p. 1071-1100. NADROUS HF, PELLIKKA PA, KROWKA MJ, et al. Pulmonary hypertension in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2005; 128: p. 2393–2399. NAGUEH SF, KOPELEN HA, ZOGHBI WA. Relation of mean right atrial pressure to echocardiographic and Doppler parameters of right atrial and right ventricular function. Circulation 1996; 93: p. 1160–1169. OLSEN L.H, MORTENSEN K, MARTINUSSEN T, Increased NADPH-Diaphorase activity in canine myxomatous mitral valve leaflets, Journal of Comparative pathology, Vol 129, Issues 2-3, August-Oct 2003, pg 120-130. ORTEGA M, GOMEZ L, Comparación en el manejo de pacientes con degeneración mixomatosa mitral con enalapril o con la combinación enalaprilespironolactona, NOVA-publicación científica, VOL.5 No. 7 Enero - Junio de 2007:p. 1-100.31 OTTO CM, BONOW RO, Valvular Heart Disease, Braunwlad¨s Heart Disease a textbook of cardiovascular Medicine, Saunders Elsevier, 2008; p. 1657-1680. OTTO CM, Evaluation and management of chronic mitral regurgitation. N Engl J Med 345: p. 470, 2001. OYAMA MA, FOX PR, RUSH JE, et al. Clinical utility of serumN-terminal pro-Btype natriuretic peptide concentration for identifying cardiac disease in dogs and assessing disease severity. J Am Vet Med Assoc 2008; 232:p. 1496–1503. 96 OYAMA MA, SISSON D.D. Cardiac troponin-I concentration in dogs with cardiac disease. J Vet Intern Med 2004; 18: p.831–839. PAGEL PS, HETTRICK DA, WARLTIER DC. Comparison of the effects of levosimendan pimobendan, and milrinone on canine left ventricular-arterial coupling and mechanical efficiency. Basic Res Cardiol 1996; 91:p. 296–307. PEDERSEN H.D, Increased Endothelin-Receptor Density in Myxomatous Canine Mitral Valve, Journal of Cardiovascular Pharmacology: August 1999 - Volume 34 – Issue 2 - pp 254-260. PEDERSEN H.D, HAGGSTROM J, Mitral valve prolapse in the dog: a model of mitral Valve prolapse in man. J. Cardiovasc. Res, 2000; 47, 234-43. PEDERSEN H.D, HAGGSTROM J, FALK, T., MOW, T., OLSEN, H. L., IVERSEN, L. & JENSEN, L.A:. Auscultation in mild mitral regurgitation in dogs: observer variation, effects ofphysical maneuvers, and agreement with colour Doppler echocardiography andphonocardiography. J. Vet. Intern. Med, 1999, 13, 5664. PYLE RL, ABBOTT J, MACLEAN H. Pulmonary hypertension and cardiovascular sequelae in 54 dogs. Intern J Appl Res Vet Med 2004; 2: p. 99–109. RABANAL M, Hipertensión pulmonar, Articulo Cardiología, Portal Veterinario Argos, 08/09/2009. RICH S. Primary pulmonary hypertension: Executive summary from the World 97 Symposium-Primary Pulmonary Hypertension 1998. World Health Organization http://www.who.int/ cardiovascular-diseases/resources/publications/eu/. RICH S., Pulmonary Hypertension. En: Braunwald E, Zipes DP, Libby P(eds.): Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. WB Saunders Company. Philadelphia 2001:1908-1935 RICH S., MCLAUGHLIN VV. Pulmonary hypertension. (En: Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E, eds. Braunwald’s Heart Disease): A Textbook of Cardiovascular Medicine, 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2008:p. 1883–1904. RISHNIW M, HOLLIS N, Prevalence and Characterization of Pulmonary Regurgitation in Normal Adult Dogs, Journal of Veterinary Cardiology, Vol 2, No1, Mayo 2000. ROSA G.J, BELZITI C.A, ALGRANATI S.L, Manejo de la sobrecarga de volumen en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda, Nefrología critica, Ediciones Journal Argentina, 2009: 535-542. SCHOBER K, BAADE H, LUDEWIG E, et al. Cor pulmonale bei Terrierhunden mit chronisch-progressiver idiopathischer Lungenfibrose: 19 Fa¨ lle (1996–2001). Tiera¨ rztl Prax 2002; 30(K):p. 180–189. SCHOBER K, BAADE H, LUDEWIG E, et al. Doppler echocardiography prediction of pulmonary hypertension in West Highland White Terriers with chronic pulmonary disease. J Vet Intern Med 2006; 20: p. 912–920. SEN S, KUNDU G, MEKHAIL N et al: Myotrophin: purification of a novel peptide 98 from spontaneously hypertensive rat heart that influences myocardial growth, J Biol Chem 265: 16635, 1990. SERRES FJ, Chetboul V, and Tissier R, et al. Doppler echocardiography-derived evidence of pulmonary arterial hypertension in dogs with degenerative mitral valve disease: 86 cases (2001–2005). J Am Vet Med Assoc 2006; 229:p. 1772– 1778. SERRES F, CHETBOUL V. et al, Chordae tendinae rupture in dogs with degenerative mitral valve disease: prevalence, survival, and prognostic factors (114 cases, 2001-2006), J Vet Inter Med ; 2007; Mar-Apr; 21(2): 258-64. SERFASS P, et al, Retrospective study of 942 small sized dogs: prevalence of left apical systolic heart murmur and left sided heart failure, critical effects of breed, and sex. J Vet. Cardiol 2006; 8: 11-18. SHIVKUMAR K, RAVI K, HENRY JW, et al. Right ventricular dilatation, right ventricular wall thickening, and Doppler evidence of pulmonary hypertension in patients with a pure restrictive ventilatory impairment. Chest 1994; 106:p.1649–1653. SIMONNEAU G, GALIE N, RUBIN LJ, LANGLEBEN D, SEEGER W, DOMENIGHETTI G, et al. Clinical classification of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004; 43(12 Suppl 5):S5-12. STEELE JL, Henik RA. Pulmonary hypertension. En: King LG (ed).Textbook of respiratory disease in dogs and cats. Saunders, St Louis (Missouri) 2004:498-504. STEVENS A., LOWE J, Anatomía patológica, 2a. Ed., Elsevier España, 2001. 99 TABOADA J, HOSKINS JD, MORGAN RV: Respiratory emergencies. In Emergency medicine and critical care: The compendium collection, Trenton, NJ, WB Saunders, 1992. TALAVERA J, Serra M, Nogueira R et al. Clinical findings according to underlying conditions in dogs with pulmonary hypertension: 47 cases. Proceedings of the ECVIM-CA Congress. Amsterdam ,Holanda, 2006. TRAMARIN R, TORBICKI A, MARCHANDISE B, et al. Doppler echocardiographic evaluation of pulmonary artery pressure in chronic obstructive pulmonary disease. A European multicentre study. Working Group on Noninvasive Evaluation of Pulmonary Artery Pressure. European Office of the World Health Organization, Copenhagen. Eur Heart J 1991; 12:p. 103–111. UEHARA Y. An attempt to estimate the pulmonary artery pressure in dogs by means of pulsed Doppler echocardiography. J Vet Med Science 1993; 55:p. 307– 312. VASSILIKI GOUNI et al, Quantification of mitral valve regurgitation in dogs with degenerative mitral valve disease by use of the proximal isovelocity surface area method, J Am Vet Med Assoc 2007; 231; 399-406. WEST JB, Pulmonary pathophysiology- The essentials (Ed. 4), Baltimore, Williams and Wilkins, 1999. WEST JB, Mathieu-Costello O. Vulnerability of pulmonary capillaries in heart disease. Circulation 1995; 92:p. 622–631. YNARAJA E, Manual clínico de cardiología básica en el perro y el gato, Ed. 100 Servet, 2005; p 223-24 ZOGHBI WA. Et al. American Society of Echocardiography. Recomendations for evaluation of the severity of native valvular regurgitation with two dimentional and Doppler Echocardiography, J Am Soc echocardiogr, 2003; 16:777-80 101