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Capítulo 5 CORTICOIDES Mayte Ariño Gutiérrez, Macarena Elías de Tejada Casanova, Rosalía Méndez Fernández INTRODUCCIÓN Los corticoides se utilizan en la terapéutica humana desde 1949, año en que Hench los introdujo para el tratamiento de la artritis reumatoide. Sólo un año después, en 1950, Olsen y colaboradores los empiezan a utilizar para el tratamiento de patología ocular (1). Desde entonces se han empleado como principal arma terapéutica en la inflamación ocular por su gran eficacia (2). Su utilidad en la inflamación se debe a su potencial inmunosupresor y antiinflamatorio. Sin embargo, dado que su uso continuado tiene numerosos efectos secundarios tanto oculares como sistémicos, debemos racionalizar el uso de estos fármacos. Se elaboran a partir de hormonas encontradas en condiciones normales en el cuerpo humano, producidas por la corteza suprarrenal. La corteza suprarrenal produce fundamentalmente tres tipos de hormonas, los glucocorticoides que intervienen en el metabolismo de los hidratos de carbono, de los lípidos y de las proteínas y tienen efecto antiinflamatorio; los mineralocorticoides que intervienen en el metabolismo hidrosalino y los andrógenos que intervienen en el desarrollo de características sexuales. El nombre de glucocorticoides no resulta muy apropiado, pues estas hormonas, además de actuar en el metabolismo hidrocarbonado, lo hacen en el metabolismo proteico y lipídico y tienen cierto efecto mineralcorticoide. MECANISMO DE ACCIÓN La acción de los corticoides se basa en su acción en el interior de diferentes células del organismo. Para penetrar en una célula precisan de receptores específicos en la superficie de ésta. Así, el esteroide forma un complejo con su receptor y penetra en el citoplasma de la célula. Una vez allí, se introduce en el núcleo donde ejerce su acción modificando la transcripción del DNA, produciendo RNA alterados que, dando lugar a proteínas diferentes, modifican la acción de las células afectadas. Su efecto inmunosupresor se debe a su acción sobre los linfocitos y los fagocitos. Los linfocitos T son secuestrados fuera de la circulación vascular con lo que disminuye la respuesta de éstos a la inflamación. En los linfocitos B, se inhibe la producción de inmunoglobulinas (Ig). En cuanto a los fagocitos se inhibe la liberación de anticuerpos por parte de éstos, disminuye su quimiotaxis y disminuye su producción de mediadores inflamatorios como la IL-1 y el TNF alfa (3,4). Su efecto antiinfamatorio se debe a su acción sobre los neutrófilos que, aunque ven su producción en la médula ósea aumentada con el uso de corticoides y su estancia en la circulación alargada, sin embargo existe un mecanismo que impide su migración hacia el lugar de la inflamación. Se ha observado asimismo una disminución en el número de monocitos, eosinófilos y basófilos circulantes. Todos estos cambios en el sistema inmune son temporales. Otras células, como las endoteliales, ven afectada su función tras la adición de un corticoide. Es importante mencionar el efecto estabilizador del endotelio vascular, disminuyendo la permeabilidad vascular, se ha demostrado que los corticoides restauran la permeabilidad capilar patológicamente alterada sin tener efecto en la permeabilidad capilar normal. En este sentido, los corticoides actúan directamente sobre la célula endotelial inhibiendo la producción endotelial de ácido araquidónico, con sus dos vías oxidativas: ciclooxigenasa y lipooxigenasa, lo que a su vez impide la producción de mediadores inflamatorios como las prostaglandinas, los leucotrienos y los tromboxanos que a nivel capilar pueden producir aumento de la permeabilidad vascular y edema retiniano. Otra manera de estabilizar la barrera hematorretiniana (BHR) se consigue gracias a la capacidad de los corticoides de inhibir el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), proteína que interviene de manera importante en la permeabilidad vascular. Estos efectos sobre la BHR justifican el empleo de corticoides en el edema macular de tipo vasogénico. Otras funciones de los corticoides a nivel ocular son la mejoría de la función del epitelio pigmentario de la retina (EPR), el aumento de la oxigenación de territorios isquémicos retinianos, y la disminución de la proliferación vascular intraocular. FORMULACIONES COMERCIALES DE LOS CORTICOIDES Los corticoides tienen un núcleo esteroideo básico, formado por tres anillos hexanos (6 carbonos) y un anillo pentano (5 carbonos), modificando ligeramente esta molécula (fundamentalmente deshidrogenaciones, metilaciones y 50 5. Corticoides halogenaciones) se consiguen cambios en la potencia antiinflamatoria, duración de la acción y efecto mineralcorticoide. Podemos ver los corticoides más habituales en la práctica clínica clasificados según la duración de acción, potencia relativa y dosis equivalente en relación con la hidrocortisona a la que se asigna una potencia de 1 (tabla 1). Existen numerosas preparaciones de fármacos esteroideos disponibles en nuestro medio para el uso tópico oftálmico, entre las que destacan la betametasona, dexametasona, prednisolona, fluormetolona, rimexolona y medroxiprogesterona (tabla 2). Para elegir el más adecuado en cada caso deben considerarse la potencia antiinflamatoria, la dosificación y los efectos secundarios. La potencia antiinflamatoria depende de la concentración, la frecuencia de administración, la potencia intrínseca del corticoide y su biodisponibilidad en el lugar de acción. Conjugando las dos últimas, los corticoides oftálmicos tópicos se clasifican en tres grupos: débiles (medroxiprogesterona), intermedios (fluorometolona e hidrocortisona) y potentes (betametasona, dexametasona y prednisolona). La medroxiprogesterona posee la menor potencia antiinflamatoria y una menor tasa de efectos secundarios. Por otra parte, muestra una actividad anti-colagenasa muy útil en cuadros inflamatorios en los que existe un proceso de destrucción tisular asociado (5). El colirio comercializado en España (Medrivás®) lleva un vasoconstrictor asociado. La fluorometolona es un derivado fluorado, análogo estructuralmente de la progesterona, que ha sido propuesto como un agente con menor potencia antiinflamatoria pero con escaso potencial de inducción de hipertensión ocular; existen disponibles dos concentraciones de fluorometolona alcohol: 0,1% (FML®, Allergan) y 0,25% (FML Forte®, Allergan). Estos corticoides, al igual que la rimexolona y la hidrocortisona, son muy eficaces para tratar patología inflamatoria a nivel de la superficie ocular, pero resultan insuficientes para el tratamiento de la inflamación intraocular, es decir, de las uveítis. Los corticoides tópicos son el tratamiento de elección de las uveítis anteriores, pero el corticoide indicado ha de tener alta potencia antiinflamatoria y fácil penetración intraocular. Así los principios activos más utilizados son la dexametasona y la betametasona (potencia antiinflamatoria: 25-30), pero también la prednisolona (potencia antiinflamatoria: 4) ya que, al ir esta última formulada en acetato su penetración intraocular es mayor que la de las dos anteriores que van formuladas en alcohol o fosfato, compensando así su menor potencia antiinflamatoria. Está bien documentada la toxicidad sobre la superficie ocular ejercida por los conservantes utilizados en los pre- Tabla 1. Duración de acción, potencia y dosis equivalente de los principales corticoides Acción Componente Dosis equivalente (mg) Potencia relativa Acción corta Cortisona Hidrocortisona (Actocortina®) 25 20 0,8 1 Acción intermedia Deflazacort (Dezacor®, Zamene®) Prednisona (Prednisona®, Dacortin®) Prednisolona Metilprednisolona (Urbasón®) Triamcinolona (Trigón®) Parametasona (Cortidene®) 7,5 5 5 4 4 2 3 3,5 4 5 5 10 Acción larga Dexametasona (Decadrán®) Betametasona (Celestone®) 0,75 0,6 25 25 Tabla 2. Principales preparaciones comerciales para uso tópico a nivel ocular Sustancia Vehículo Formulación Nombre comercial Prednisolona Dexametasona Acetato Alcohol Suspensión (1,0%) Suspensión (0,1%) Pomada (0,05%) Solución (0,1%) Pomada (0,05%) Monodosis Pomada 1,5% Suspensión (0,25%) Suspensión (0,1%) Suspensión 2% Suspensión 1% Pred Forte® (Allergan) Maxidex® (Alcon) Oftalmolosa Cusi Dexametasona Decadran Fosfato® (MSD) Fosfato sódico Hidrocortisona Fluormetholona Medroxiprogesterona Rimexolona Alcohol Dexafree® (THEA) Oftalmolosa Cusi Hidroc. (Alcon) FML Forte (Allergan) FML (Allergan) Medrivas (Alcon) Vexol (Alcon) 5. Corticoides parados comerciales, especialmente el cloruro de benzalconio. Este aspecto justifica el hecho de evitar el uso de conservantes, especialmente en pacientes con alteración de la superficie ocular. La forma más habitual de preparación de corticoides sin conservantes es a partir de la metilprednisolona para uso intravenoso (Urbasón®), diluyendo en condiciones estériles el polvo para la inyección en suero salino balanceado (BSS) a concentraciones desde el 0,1 al 1% y pH de 7,4. Posteriormente se introducen en viales de 5ml para su instilación. La conservación del preparado es como sigue: — Congelado a -80º se mantiene varios meses. — En congelador doméstico (-20º) dura 1 mes. — En frigorífico doméstico (4º) dura entre 4-21 días, aunque se recomienda no prolongar su uso más de una semana por el riesgo de contaminación. Todo este procedimiento se ha visto simplificado recientemente por la comercialización de un colirio de dexametasona en monodosis, libre de conservantes (Dexafree®, Thea). Para la administración peri e intraocular de corticoides no existen preparaciones comerciales especialmente diseñadas: — El Celestone® (Schering-Plough) es una solución inyectable y estéril de fosfato disódico de betametasona para administración intralesional. Su forma Cronodose® se presenta como una suspensión acuosa estéril que contiene dos ésteres de betametasona (fosfato disódico y acetato), uno de gran solubilidad y otro de absorción lenta, que logra un intenso efecto antiinflamatorio. Cada vial de 2 ml contiene 6 mg de betametasona fosfato sódico y 6 mg de betametasona acetato. — La triamcinolona acetónido inyectable (Trigón Depot®, Bristol-Myers Squibb) es un derivado sintético de la triamcinolona y desde el punto de vista farmacológico es un éster lo que le proporciona su mecanismo depot. Se presenta en forma de polvo cristalino, en suspensión en viales a concentraciones de 40 mg/ml. Es insoluble en agua y soluble en alcohol, metanol y cloroformo. Está autorizado únicamente para su administración por vía intramuscular o intraarticular. No obstante su uso oftálmico (peribulbar e intravítreo) está enormemente extendido y son múltiples sus indicaciones. VIAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS CORTICOIDES A nivel ocular, podemos emplear los corticoides por diferentes vías (tabla 3): — Tópica: para tratar los procesos inflamatorios de la parte anterior del ojo (conjuntiva, córnea, iris, etc). — Periocular (subconjuntival, subtenoniana o retrobulbar): inyecciones alrededor del globo para alcanzar altas concentraciones de fármaco en el lugar de la inyección. — Intraocular (intracamerular, intravítrea): alcanzando así instantáneamente una altísima concentración en el lugar donde queremos que ejerzan su acción (edema macular, oftalmía simpática, etc.). 51 Tabla 3. Indicaciones de las distintas vías de administración Tópica Periocular Intravítrea Sistémica Uveítis anteriores Uveítis intermedias Edema macular (EM) UP o Panuveítis asociado a tratamiento sistémico Uveítis anterior aguda con: — EMQ — Severas y/o resistentes al tto tópico — Bajo cumplimiento terapéutico EM (uveítico, diabético, pseudofáquico, oclusiones venosas) Otras: Vasculitis retiniana idiopática, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, oftlamía simpática UI, UP y panuveítis Excepcionalmente en uveítis anteriores (AIJ, Behçet...) — Sistémica (oral, intramuscular, intravenosa): en enfermedades inflamatorias de la parte posterior del ojo (esclera, coroides, retina, vítreo, etc.). Como cualquier fármaco en oftalmología, la vía de administración de los corticoides puede ser tópica, periocular (subconjuntival, subtenoniana o retrobulbar), intraocular (intracamerular o intravítrea) y sistémica (oral, intramuscular o intravenosa). La elección de una u otra vía viene condicionada por la localización de la inflamación, la severidad de ésta y el riesgo individual de efectos secundarios tanto locales como sistémicos de la medicación. La penetración intraocular del corticoide está condicionada por la vía de administración y la integridad de las barreras anatómicas del ojo. Administración tópica Es la vía de elección para el tratamiento de uveítis con afectación del segmento anterior pero no para las uveítis intermedias y/o posteriores, ya que por esta vía los corticoides no alcanzan niveles terapéuticos en vítreo, coroides o retina. La aplicación tópica de corticosteroides consigue una adecuada penetración ocular y un grado efectivo de inmunosupresión local. La máxima biodisponibilidad de los fármacos de este grupo, determinada atendiendo a las concentraciones alcanzadas en humor acuoso, corresponde a las formulaciones en forma de acetato, seguido de los formulados en vehículo alcohol y, en tercer lugar, de los derivados fosfato (6). Otros autores no han encontrado diferencias significativas en el tratamiento de inflamaciones activas con preparados de acetato o fosfato (7). Los preparados en forma de acetato y alcohol son liposolubles y, por tanto, pueden atravesar las capas epiteliales y endoteliales, mientras que los derivados fosfato son hidrosolubles y no pasan el epitelio corneal intacto. En cuanto a la bioactividad del fármaco —es decir, la capacidad de suprimir la inflamación en 52 el tejido diana—, en este caso cuantificando la población de PMN que persisten en la córnea inflamada tras el tratamiento, la máxima actividad la alcanza el acetato de prednisolona al 1% (3). El vehículo utilizado en la preparación del corticoide también debe valorarse ya que la forma en suspensión, al permanecer mayor tiempo en el fondo de saco conjuntival, es superior a la solución. Ajustando la dosificación del tratamiento puede modularse la eficacia del mismo. En el momento del diagnóstico de una uveítis, es imperativo ser agresivos con el tratamiento. Estudios experimentales han demostrado que la máxima eficacia se consigue instilando el fármaco cada 15 minutos, pauta incluso superior a la de las 90 gotas (1 gota cada minuto los 5 primeros minutos de cada hora, respetando 6 horas de sueño); si bien, el principal problema de estos regímenes es la dificultad de cumplimiento de los mismos (8). Cuando el proceso inflamatorio comienza a remitir (disminuye el tyndall y el flare en cámara anterior) se puede ir bajando la frecuencia de instilación del tratamiento. El descenso debe ser siempre gradual, de forma lenta e individualizada, en función de la evolución del paciente, a lo largo de un mínimo de 4-6 semanas. Aunque la respuesta al tratamiento sea muy buena y la inflamación se controle fácilmente, la retirada del corticoide no debe ser nunca excesivamente rápida ya que una reducción demasiado rápida podría suponer una reactivación del proceso. Las uveítis crónicas son más difíciles de tratar ya que la inflamación puede durar meses o incluso años y en este tipo de pacientes puede ser necesaria la administración de corticoides de forma prolongada como profilaxis de reactivaciones. Administración periocular Las ventajas que presenta esta vía respecto a la administración tópica son la capacidad de alcanzar concentraciones terapéuticas por detrás del cristalino, la capacidad para los fármacos hidrosolubles que no atraviesan la córnea de penetrar en el ojo a través de la esclera y la posibilidad de conseguir un efecto prolongado utilizando preparaciones depot. La absorción del corticoide es transescleral y coroidea, alcanzando mayor concentración en la zona adyacente a la inyección. En la inyección subconjuntival además actúa regurgitando el corticoide a la lágrima por el orificio de la inyección. Las vías más utilizadas para este tipo de inyección son la subconjuntival, subtenoniana y retrobulbar. 5. Corticoides nalmente, en uveítis anterior. El fármaco habitualmente empleado en esta vía es la metilprednisolona (Urbasón®). Inyección subtenoniana Esta vía de administración la utilizamos como primera elección en uveítis intermedias unilaterales o muy asimétricas y para el tratamiento del edema macular en cualquier tipo de uveítis, pero también se puede indicar ocasionalmente en uveítis anteriores (en casos de incumplimiento terapéutico por parte del paciente o en brotes muy severos de inflamación con ineficacia o respuesta lenta al tratamiento tópico intensivo) y como tratamiento coadyuvante en determinadas formas de uveítis posterior. Nosotros también utilizamos frecuentemente esta vía en la profilaxis previa a la cirugía en ojos con antecedentes de uveítis. Los corticoides más utilizados son la triamcinolona acetónido (Trigón Depot®) (10-12) y la betametasona (Celestone Cronodose®). Se inyecta 1 ml de solución vía transcutánea, en el cuadrante temporal inferior, en la unión del tercio externo y del tercio medio, por encima del anillo orbitario. Se repite la inyección cada 4-6 semanas en función de la respuesta clínica obtenida. Si tras tres inyecciones no hay respuesta se considera que no son efectivas y hay que pasar a otra forma de tratamiento. Inyección retrobulbar Técnica menos utilizada para la inyección de corticoides pero con la misma eficacia que la subtenoniana (13). Los corticoides utilizados mediante esta vía se localizan en el área macular (14) al igual que los inyectados vía subtenoniana (15). Okada y colaboradores han descrito una nueva forma de administración periocular que han denominado infusión transtenoniana retrobulbar y que difiere de las anteriores en que no se realiza con una aguja, sino con una cánula curva y larga y que la entrada en el espacio subtenoniano se confirma visualmente. Los resultados en cuanto a agudeza visual y resolución del edema macular cistoide en paciente uveíticos son similares a trabajos previos aunque se necesitan más estudios para evaluar los efectos secundarios de esta técnica a corto y largo plazo (16). Administración intraocular Inyección subconjuntival Prácticamente en desuso. No existen preparados específicos para su uso por esta vía. Aunque la administración subconjuntival ha demostrado una supresión de la inflamación corneal superior a la vía sistémica, ésta es inferior a la alcanzada por vía tópica. Ambas vías podrían tener un efecto aditivo en cuanto a su eficacia antiinflamatoria (9). Se puede utilizar al final de la cirugía en pacientes de riesgo y, ocasio- La administración intraocular puede ser intracamerular o intravítrea. La primera prácticamente no se utiliza en uveítis, la segunda, por el contrario es cada vez más empleada. Tiene la ventaja respecto a la inyección periocular de que coloca el fármaco «in situ», consiguiendo reducir la dosis máxima terapéutica y por tanto los efectos secundarios sistémicos, aunque los efectos adversos oculares son potencialmente más graves. 5. Corticoides Inyección intravítrea Los corticoides inyectables pueden ser de acción corta (horas), intermedia (1-2 semanas) y prolongada o depot (hasta 1,5 meses). La farmacocinética de estos fármacos cambia cuando se administran intraocularmente, alcanzando mayor vida media y permanencia. La inyección del corticoide se realiza en quirófano. Tras la administración de colirio anestésico y antibiótico, y la esterilización del ojo con povidona yodada, se marca con compás en el cuadrante temporal inferior, a 3 mm del limbo en ojos afáquicos o pseudofáquicos y a 4 mm en fáquicos. Se procede entonces a la inyección intraocular lenta del corticoide con una aguja de 30G. Posteriormente se usa el oftalmoscopio directo para comprobar la localización intravítrea de la medicación y el latido de la arteria central de la retina, siendo en ocasiones necesaria la realización de una paracentesis anterior en caso de interrupción de la circulación retiniana. El corticoide más empleado por esta vía es el acetónido de triamcinolona (Trigón depot®) (17-22). La concentración de trigón depot necesaria no es bien conocida con un rango amplio entre 1 y 25 mg/0,1 ml. Se desconocen asimismo sus niveles terapéuticos habiendo observado resultados favorables con la administración de dosis superiores a 4 mg (23), y no encontrando toxicidad con la administración de dosis de 20 mg (a diferencia de la prednisona, para la cual se ha descrito toxicidad con su uso intravítreo). La duración del efecto de la triamcinolona intravítrea en pacientes no vitrectomizados es de 6 a 9 meses para una dosis de 20 mg (24) y de 2 a 4 meses para una dosis de 4 mg (25). El efecto es más limitado en pacientes vitrectomizados y lensectomizados (26,27). La triamcinolona comercializada en España (recordemos: Trigon Depot®; 40 mg/ml, Bristol-Myers Squibb SL, New Cork, NY, USA) no es de uso específicamente ocular. Entre sus excipientes destaca el alcohol bencílico a una concentración de 9 mg/ml y se postula que este disolvente es la causa de la endoftalmitis aséptica que aparece tras la inyección de la triamcinolona (28). Existen distintas técnicas para eliminar el vehículo en el que se encuentra suspendido el acetónido de triamcinolona, en especial el alcohol bencílico: técnicas no filtrantes (sedimentación y centrifugación) y las filtrantes que usan dos tipos de filtros: Millipore Filter (Millex-GS 0,22 micrasm pore size) Millipore Co. Cork, Ireland y el Pall Filter (Versapor membrana 5 micrasm pore size) Pall corporation, MI, USA. Dispositivos de liberación intraocular sostenida En los últimos años se han introducido dispositivos de liberación de corticoides intraoculares con resultados esperanzadores en pacientes con uveítis refractarias a dosis bajas de corticoides o con tratamientos inmunosupresores asociados. Estos sistemas de cesión controlada permiten la liberación de la sustancia activa durante un período de 53 tiempo prolongado. Encontramos: implantes intraoculares, dispositivos eslcerales, los liposomas, las micro y las nanopartículas. Implantes intraoculares El primer implante no biodegradable aprobado por la FDA para el uso humano contenía ganciclovir (Vitrasert®, Bausch and Lomb) y ha sido utilizado para el tratamiento de retinitis por citomegalovirus observándose una importante eficacia y unos niveles más altos que los obtenidos vía endovenosa (29). El primer corticoide utilizado en un dispositivo de liberación sostenida fue la dexametasona. Actualmente se está utilizando el acetónido de fluocinolona (Retisert®, Bausch&Lomb, Rochester, NY, USA), aprobado por la FDA en 2005 e indicado en algunas uveítis del segmento posterior. Contiene 0,59 mg del corticoide sintético y tiene una duración aproximada de 30 meses. Actualmente se están llevando a cabo 4 ensayos clínicos para evaluar la eficacia en el manejo del edema macular y seguridad del implante (30). Estos dos implantes no son biodegradables por lo que es necesaria su retirada al final del tratamiento. Posurdex® (Allergan Inc, Irving, CA) es un dispositivo intraocular biodegradable que contiene dexametasona y que actualemente está en ensayos en fase II para su uso en la patología del segmento posterior (edema macular) (31). Surodex® (Allergan Inc, Irving, CA) dispositivo de cámara anterior que está siendo evaluado como tratamiento antiinflamatorio en niños y adultos tras la facoemulsificación (32). Implantes esclerales Son dispositivos menos invasivos que las inyecciones intraoculares. Existen dos tipos: biodegradables (poli-DL-láctico, PLA) y no biodegradables (acetato de etilvinilo, EVA). Con ambos se han obtenido niveles terapéuticos de sustancia activa en vítreo y retina y han sido propuestos como posibles sistemas eficaces de administración de fármacos. Liposomas, micropartículas y nanopartículas (31) Se trata de polímeros biodegradables que se administran mediante inyección y desaparecen gradualmente. Los liposomas hasta ahora estudiados contenían ganciclovir y oligonucleótidos, pero no corticoides. Las suspensiones coloidales de micropartículas (tamaño mayor a un micrómetro) y nanopartículas (menor a un micrómetro) poliméricas constituyen los sistemas que en la actualidad representan un mayor grado de innovación y versatilidad. Los polímeros utilizados para su fabricación son los derivados del ácido láctico-glicólico. Se administran mediante inyecciones intraoculares con agujas cuyo diámetro varía en función del tamaño de las mismas. Entre 54 las micropartículas, se han desarrollado las microesferas, para uso oftalmológico, de 5-fluoracilo y ácido retinoico (para el tratamiento de la vitreorretinopatía proliferativa), de dexametasona (para la prevención de uveítis después de procedimientos quirúrgicos), de aciclovir y ganciclovir (para el tratamiento de la necrosis retiniana aguda y de la retinitis por citomegalovirus respectivamente). Administración sistémica Administración oral Es la forma habitual de tratamiento de las uveítis posteriores, panuveítis y uveítis intermedias bilaterales. La prednisona es el fármaco generalmente empleado, aunque se puede utilizar una dosis equivalente de cualquier otro corticoide (33). Se pauta una dosis única diaria administrada por las mañanas. Se comienza con una dosis equivalente a 1 mg/kg/día de prednisona, y se mantiene esta dosis 1 mes o hasta el control de la inflamación. Posteriormente se lleva a cabo un descenso gradual de 10 mg/día cada 1-2 semanas hasta 40 mg/día, después de 5 mg/día cada 1-2 semanas hasta 20 mg/día, posteriormente 2,5 mg/día cada 1-2 semanas hasta llegar a 10 mg/día y finalmente reducimos 1-2,5 mg/día cada 1-4 semanas hasta suspender el corticoide o llegar a la dosis mínima necesaria para el control de la enfermedad. Es muy importante seguir una pauta de descenso adecuada ya que, por un lado, un descenso demasiado rápido puede producir un rebote de la inflamación y, por otro lado, hemos suprimido el eje hipotálamohipófiso-suprarrenal (34). En caso de que al bajar los corticoides se reactive la inflamación, debemos volver a la dosis inicial y mantenerla durante un mes o hasta que remita la inflamación, después volvemos a comenzar el descenso hasta llegar a la dosis de corticoide inmediatamente superior a aquella en la que tuvo lugar la reactivación. Cuando es necesaria una administración crónica de corticoides, ésta debe de ser la dosis mínima efectiva. Algunos autores recomiendan pasar a una pauta en días alternos que reduce los efectos secundarios, sin embargo esta opción ha demostrado ser menos eficaz. Si es necesaria una dosis superior a 10 mg/día de forma mantenida, debemos valorar la adición de un fármaco inmunosupresor para conseguir reducir la dosis de corticoide. En determinadas formas de uveítis, como pueden ser por ejemplo determinadas uveítis infecciosas, no nos interesa el efecto inmunosupresor del corticoide pero sí su efecto antiinflamatorio, una vez iniciada la terapia antiinfecciosa específica. En estos casos suele ser suficiente comenzar con dosis de 0,5 mg/día y también suele ser un poco más rápida la pauta de descenso. Al corticoide oral se le asocia siempre calcio (500 mg/12h), vitamina D (400 UI/12h), para intentar minimizar la desmineralización ósea inducida por el tratamiento, y un protector gástrico si existen factores de riesgo de úlcera gástrica. 5. Corticoides Administración intravenosa No es una vía habitual en uveítis, sólo recurrimos a ella en el caso de tener que pautar bolos o pulsos de corticoides intravenosos porque la enfermedad a tratar así lo requiera y, ocasionalmente, cuando existe intolerancia oral o en periodos preoperatorios en los que el paciente no tiene ingesta oral. Por esta vía el fármaco más utilizado es la metilprednisolona. Los pulsos de corticoides intravenosos los utilizamos para el control inmediato de determinadas formas de inflamación ocular que amenazan seriamente la visión (neuritis óptica, enfermedad de Vogt-koyanagi-Harada...) (35). Generalmente empleamos metilprednisolona en dosis de 500-1.000 mg/día tres días consecutivos, después de los cuales se pasa a la pauta de prednisona oral habitual. Al igual que con el tratamiento vía oral, es necesario asociar calcio, vitamina D y un protector gástrico. Para la administración de un bolo de corticoides intravenosos es preciso ingresar al paciente en un hospital de día con cuidados de enfermería. Se debe hacer una analítica de control con determinación de iones Na+ y K+ antes de iniciar el tratamiento y un ECG ya que la inyección intravenosa rápida de corticoides puede causar arritmias, infarto de miocardio, colapso cardiovascular o infección severa. La administración debe ser lenta, en 60-90 minutos (nunca menos de 30 minutos). Hay que controlar la tensión arterial antes y después de la inyección del bolo y tener especial cuidado en diabéticos. EFECTOS SECUNDARIOS En uveítis, los corticoides se utilizan por su efecto antiinflamatorio e inmunosupresor, por lo que cualquier otro efecto será considerado como un efecto secundario. Éstos son numerosos e importantes y, aunque la mayoría son reversibles, debemos conocerlos con el fin de evitarlos y/o minimizarlos en la medida de lo posible (tabla 4). En primer lugar debemos tener en cuenta que los corticoides suprimen la respuesta inflamatoria de una forma inespecífica independientemente de cuál sea la naturaleza del estímulo que la desencadena. Así la causa etiológica puede seguir actuando en un clima de «tranquilidad», lo que convierte al corticoide en un «arma de doble filo». Por eso es muy importante descartar causa infecciosa o que, si existe, esté adecuadamente cubierta antes de iniciar el tratamiento con corticoides. Endocrinológicos — Hiperglucemia. Los corticoides modifican el metabolismo de los hidratos de carbono, activan la gluconeogénesis e inhiben la utilización de glucosa en tejidos periféricos, por lo que tienden a producir hiperglucemias. La diabetes inducida por corticoides es rara, habitualmente de escasa 5. Corticoides 55 Tabla 4. Efectos secundarios de la terapia corticoidea Fluidos y electrolitos Retención de sodio, pérdida de potasio Retención de líquidos, alcalosis hipopotasémica Coma hiperosmolar Musculoesqueléticos Debilidad muscular, miopatía corticoidea Osteoporosis, ruptura tendones Necrosis aséptica de la cabeza femoral y humeral Gastrointestinales Náuseas, aumento del apetito Úlcera gastroduodenal, perforación intestinal Pancreatitis Dermatológicos Aumento de sudoración, mala cicatrización, atrofia cutánea, fragilidad capilar (equimosis), alopecia… Neurológicos Convulsiones, cefalea Hiperexcitabilidad Psicosis, psicolabilidad Endocrinológicos Irregularidades menstruales, fenotipo cushingoide, Retraso en el crecimiento, hirsutismo, diabetes Alteraciones en el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal Oftalmológicos Catarata, glaucoma, retinopatía serosa central Activación herpética corneal (tópica), Miopatía (ptosis, midriasis media, alt en acomodación) Otros HTA, Aumento de peso, Tromboembolismos Aumento del riesgo de infecciones entidad y reversible al suspender la terapia. Los pacientes con historia familiar positiva o cifras de glucemia en límites altos deben ser especialmente vigilados. Una diabetes previa no es contraindicación para el inicio del tratamiento, pero el paciente debe ser monitorizado estrechamente y adaptar las necesidades de insulina a la nueva situación. — Fenotipo cushingoide. Alteran la distribución de la grasa, con mayor acúmulo en la mitad superior del tronco y en la cara «cara de luna llena», obesidad troncular y «joroba de búfalo». El aumento de apetito contribuye a la ganancia ponderal. — Alteran la función gonadal por un doble mecanismo: inhibiendo la secreción de gonadotropina y por un efecto directo en ovarios y testículos. En varones disminuye la testosterona en sangre y disminuye el número de espermatozoides, no retornando a valores normales hasta unos meses después de suspendido el tratamiento. En mujeres los corticoides inhiben la producción de estrógenos y la secreción de LH, pudiendo aparecer trastornos en el ciclo ovárico. — La supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal depende del régimen de administración (dosis, tiempo, pauta…) y del tipo de corticoide (mayor con corticoides de vida media larga). La recuperación hipotálamo-hipofisariaadrenal es también dosis y tiempo dependiente, presentando importantes variaciones individuales (6-12 meses). Las crisis addisonianas o cuadros de insuficiencia adrenal aguda son muy raras, pero pueden ser extremadamente graves: intensa deshidratación e hipotensión arterial que pueden conducir al shock y coma. Ante situaciones de stress (cirugía, enfermedad aguda, traumatismo grave...) conviene adoptar una actitud prudente y administrar 100-200 mg/día de cortisona en dos tomas mientras se mantenga dicha situación. El paciente debe conocer también este riesgo. todo a nivel de vértebras y costillas. Se produce de forma rápida en los primeros meses, llegando a perderse hasta un 20% del hueso trabecular en el primer año. No está claro que exista una dosis por debajo de la cual el uso de corticoides esté libre de efectos sobre el hueso (36). Para intentar minimizar este efecto debemos asociar calcio (500 mg/12h) + vitamina D (400UI/12h) en todos los pacientes tratados con corticoides. — Retraso del crecimiento. Un tratamiento corticoideo aplicado durante las etapas de mayor velocidad de crecimiento (antes de los 2 años y durante la pubertad) puede causar una talla baja irreversible (retrasan la maduración de las epífisis y retardan el crecimiento de los huesos largos). La terapia en administración matutina en días alternos minimiza este efecto secundario. — La necrosis aséptica del hueso, fundamentalmente de cabeza femoral no está bien documentada su incidencia ni aclarada su fisiopatología, pero se acepta la influencia de los corticoides en su desarrollo. Puede afectar a pacientes sin otros signos de pérdida ósea. — La miopatía cortisónica se manifiesta gradualmente y, a menudo, requiere semanas o meses para desarrollarse. Afecta fundamentalmente a la musculatura proximal, especialmente la cintura pélvica, escapular y cuello, aunque los músculos distales también pueden llegar a afectarse. La actividad física parece contrarrestar el balance nitrogenado negativo inducido por los corticoides, por lo que es conveniente aconsejar la realización de ejercicio físico a estos pacientes. Suele ser necesario reducir la dosis de corticoide. Existe una forma aguda, muy poco frecuente que cursa con debilidad muscular generalizada, afectando también a musculatura respiratoria. Neurológicos Musculoesqueléticos — La osteoporosis es secundaria a una desmineralización ósea que afecta especialemente al hueso trabecular, con el consiguiente riesgo de fracturas patológicas sobre — La administración de corticoides produce en muchos pacientes un estado larvado de subexcitación, con sensación de bienestar, que suele pasar desapercibido tanto para el médico como para el paciente. 56 — No existe una forma típica de psicosis cortisónica, se caracteriza por su polimorfismo, carácter fluctuante y variabilidad interindividual. Se han descrito cuadros depresivos, maníacos o psicosis delirantes agudas. El pronóstico es bueno, ya que ceden con la retirada del fármaco y sólo en algunos casos requieren tranquilizantes hasta que la situación mental se normaliza. La presencia de enfermedad mental no es contraindicación para el uso de corticoides ya que no tiene por qué exacerbarse con el tratamiento. 5. Corticoides — Catarata. — HTO y glaucoma. — Queratitis infecciosa. — Retraso en la epitelización y cicatrización corneal, además de favorecer la acción de las colagenasas, facilitando la lisis corneal y escleral. — Coroidorretinopatía serosa central. — Miopatía: • Ptosis • Midriasis media • Alteraciones de la acomodación Gastrointestinales — Existe gran controversia sobre el efecto ulcerógeno de los corticoides. Aumentan el riesgo de desarrollar úlcera en pacientes a los que se administra simultáneamente AINES y no hay contraindicación para indicar el tratamiento en pacientes con antecedentes ulcerosos aunque deben seguir profilaxis con antagonistas H2. Si el brote ulceroso está en actividad debe evitarse la administración de corticoides por la inhibición sobre la cicatrización que producen estos agentes. — Mayor incidencia de pancreatitis y perforaciones digestivas en pacientes en tratamiento corticoideo. Las perforaciones situadas especialmente a nivel intestinal y casi exclusivamente en pacientes con factores de riesgo sobreañadidos (diverticulosis...). HTA Favorecen la retención de sodio y agua (a través de su efecto mineralocorticoide fundamentalmente), con tendencia a la HTA también favorecida por la acción de los corticoides a nivel de la renina y de la enzima convertidota de la angiotensina (37). Siempre debemos monitorizar la TA y las cifras de colesterol y triglicéridos en pacientes tratados con corticoides. Si se desarrolla HTA no suele ser necesario reducir la dosis para su control ya que responde bien a los antihipertensivos. Riesgo de infecciones Los corticoides disminuyen la resistencia del huésped a los gérmenes (inhibición de la migración leucocitaria, alteración de inmunidad celular...) facilitando las infecciones bacterianas, víricas, fúngicas y parasitarias. También debemos tener presente que los corticoides (por su efecto antiinflamatorio) pueden atenuar la clínica del proceso infeccioso, además de invalidar el resultado de algunas pruebas (recuento leucocitario, Mantoux), con lo que pueden dificultar el diagnóstico de la infección. La posible reactivación de una tuberculosis latente es poco probable, pero este riesgo aumenta considerablemente en pacientes con compromiso previo de su inmunidad o sometidos a terapias conjuntas con otros inmunosupresores. Todo paciente en tratamiento con corticoides sistémicos debe ser monitorizado. Antes de iniciar el tratamiento debe realizarse una analítica basal (incluyendo: hemograma, glucemia, iones), una determinación de la tensión arterial y un test de Mantoux. Trimestralmente deben realizarse controles de tensión arterial y analíticas (especialmente control de la glucemia). Una vez el año el paciente debe realizar un estudio lipídico y una evaluación de la densidad ósea. Además de los efectos secundarios inherentes a los corticoides, que acabamos de comentar, debemos saber y tener en cuenta aquellos efectos no deseados dependientes de la vía de administración. Alteraciones dermatológicas Administración tópica Pueden aparecer diferentes alteraciones dermatológicas como atrofia cutánea, equimosis y hematomas (fragilidad capilar), erupción acneiforme (sobre todo en cara, pecho y espalda), hirsutismo, alopecia, estrías y retraso en la cicatrización de las heridas. Alteraciones oftalmológicas Son más frecuentes en la administración tópica y periocular, pero pueden aparecer también en la administración sistémica. Aunque hablaremos más detenidamente de cada uno de ellos más adelante, citamos aquí los principales: La vía tópica es la más segura y con la que todos los oftalmólogos estamos familiarizados, sabemos que los efectos secundarios a nivel sistémico son prácticamente nulos, pero no debemos olvidar nunca los múltiples y frecuentes daños locales que pueden causar. — Catarata. Suele ser subcapsular posterior (fig. 1), no guarda relación con la edad del paciente y sí con la dosis y la duración del tratamiento, suele aparecer en tratamiento largos, de más de 3-6 meses de duración. La formación de catarata tras el uso de corticoides parece ser multifactorial, entre los factores implicados están: alteraciones en el metabolismo del cristalino, anomalías en las microbombas 5. Corticoides Fig. 1: Catarata cortisónica, subcapsular posterior. celulares y el estrés oxidativo. Es más frecuente su desarrollo si ya existía cierto grado de catarata previo al inicio de tratamiento, también en niños y pacientes diabéticos. — HTO y glaucoma. El aumento de la presión intraocular (PIO) es relativamente frecuente, aunque no suele aparecer antes de las 2-4 semanas de tratamiento. En tratamientos de más de 2 semanas es muy importante el control de la PIO. Sabemos que algunos pacientes con uveítis son extremadamente sensibles pudiendo desencadenar un glaucoma cortisónico con dramáticas subidas de la PIO incluso con pautas muy bajas de corticoides. La retirada del tratamiento generalmente conlleva una normalización de la PIO en 2-4 semanas. Si es preciso continuar con tratamiento esteroideo deberá asociarse tratamiento hipotensor, siendo ocasionalmente necesaria la cirugía filtrante. — Interferencia con la cicatrización. Este efecto parece ser dosis-dependiente y es raro con dosis bajas o períodos limitados (38). Retraso en la epitelización y cicatrización corneal, además de favorecer la acción de las colagenasas, facilitando la lisis corneal y escleral. — Suceptibilidad mayor a infecciones (herpes, hongos...): Queratitis infecciosa. Es frecuente la reactivación de una queratitis herpética en pacientes tratados con corticoides (fig. 2), también favorecen el desarrollo de infecciones corneales por otros gérmenes, especialmente por hongos. — Coroidorretinopatía serosa central. — Miopatía esteroidea. Los corticoides pueden favorecer la aparición de ptosis palpebrales, midriasis media y alteraciones de la acomodación. Administración periocular La inyección periocular, además de los efectos locales propios de la administración tópica, especialmente glaucoma y catarata, presenta también efectos secundarios debidos exclusivamente al modo de administración. Entre ellos hemorragias peribulbares y/o retrobulbares y lógicamente el riesgo de punción y/o inyección intraocular. Repetidas 57 Fig. 2: Reactivación herpes corneal tras tratamiento con corticoides. inyecciones pueden a su vez producir cambios orbitarios como atrofia de la grasa, proptosis y fibrosis de los músculos extraoculares, ocasionalmente con diplopia. Recientemente se ha descrito la aparición de un quiste subtenoniano secundario a la inyección subtenoniana de triamcinolona (39). En niños puede requerir anestesia general con los potenciales efectos secundarios inherentes a ella. Administración intraocular En cuanto a la administración intravítrea, las complicaciones encontradas pueden ser atribuibles al procedimiento de la inyección o al material inyectado. Las complicaciones directamente relacionadas con la inyección incluyen: hemorragia conjuntival, hemorragia vítrea, hemorragia coroidea y desprendimiento de retina. Entre las complicaciones asociadas al material inyectado, ya sea el corticoide o el vehículo utilizado, destacamos: la elevación de la presión intraocular, la catarata, la endoftalmitis séptica, la endoftalmitis aséptica y la pseudoendoftalmitis. — Glaucoma. Jonas et al (40) en un estudio realizado con 305 ojos sometidos a una inyección intravítrea de 20 mg de triamcinolona vieron que aproximadamente un 40% presentaba HTO secundaria apareciendo el aumento de tensión entre la primera semana y el 2.º mes postinyección. Otros estudios han mostrado una incidencia de aumento de la PIO entre 25-41%, utilizando 4 mg de triamcinolona, y que sólo requirieron tratamiento médico para su control (41). Parece que la inflamación intraocular y la menor edad (42) propician los picos tensionales tras la inyección de triamcinolona, especulándose que podría deberse a un compromiso en el drenaje angular secundario a la inflamación crónica. El tratamiento del aumento de la PIO se realiza satisfactoriamente, en la mayoría de los casos, mediante el uso de hipotensores tópicos convencionales, requiriendo sólo en ciertos casos el uso de cirugía (43). — Catarata. Se ha relacionado la HTO tras la inyección de triamcinolona con el desarrollo de catarata, por lo 58 que la catarata también sería más frecuente en casos de uveítis y en jóvenes que en pacientes tratados por otras causas (DMAE, edema macular diabético...). — La endoftalmitis séptica aguda constituye una de las complicaciones más graves. El riesgo es superior al que presenta la inyección de otros fármacos intraoculares y puede ser debido al efecto inmunosupresor local que presenta el corticoide. Otro factor de riesgo que se ha sugerido es la incarceración de vítreo a través de la pars plana en el lugar de inoculación que se comportaría como vía de entrada de microorganismos al espacio intraocular (44). Moshfeghi et al (45) calcularon que la probabilidad de desarrollar una endoftalmitis séptica en pacientes diabéticos es de 0,87%. El cuadro se presenta a los 7,5 días (frente al día y medio de presentación la vitritis inflamatoria). El tratamiento de estos pacientes es similar al de los pacientes con infección tras cirugía ocular (protocolo establecido por el Endophthalmitis Vitrectomy Study, EVS). — La endoftalmitis aséptica es una reacción tóxica a los vehículos en los que está suspendido el fármaco (46,47) (en España el alcohol bencílico). Roth et al (44) apreciaron un 6,7% de endoftalmitis aséptica tras la inyección de triamcinolona en 104 pacientes. El 71% de los que desarrollaron el cuadro eran pseudofáquicos o estaban vitrectomizados, además, la triamcinolona no fue depurada de sus vehículos. Su eliminación mediante centrifugación o decantación ha permitido reducir su incidencia. Consiste en un cuadro de panuveítis (fig. 3) de rápida instauración (1-2 días postinyección) y se trata mediante esteroides tópicos y midriáticos. — La pseudoendoftalmitis se produce por una dispersión de los cristales de triamcinolona acetónido en vítreo (fig. 4) y cámara anterior, donde puede dar lugar a la formación de un pseuhipopion (fig. 5). La incidencia de este cuadro se estima entre un 0,2-1,6% en las distintas series (48,49). La comunicación entre las distintas cámaras intraoculares predispone claramente a la aparición de este cuadro (vitrectomizados, pseudofáquicos, capsulotomía YAG previa). No es necesario el uso de antibióticos intravítreos pero si una estrecha observación. El tratamiento ideal para las patologías que afectan al segmento posterior apuntaría hacia una formulación con la que se consiguiera, en una aplicación única, la liberación inicial de una cantidad del fármaco igual a la dosis de choque, seguida de una liberación lenta y gradual de la sustancia activa durante un período de tiempo determinado y prolongado. Esta es la ventaja que aportan los sistemas de liberación sostenida actualmente en desarrollo y estudio. Limitaríamos así el uso repetido de inyecciones peri e intraoculares y la necesidad de mediación vía sistémica. Si los sistemas utilizados son biodegradables aportan la ventaja de desaparecer del lugar de acción una vez ejercido el efecto. Este hecho resulta sumamente provechoso ya que no requiere la retirada final del mismo. Una de las preguntas que nos formulamos a menudo es si los efectos deseados compensan los posibles efectos secundarios, sin existir una respuesta clara y sencilla. Es 5. Corticoides Fig. 3: Endoftalmitis aséptica un día después de la inyección intravítrea de triamcinolona. Fig. 4: Pseudoendoftalmitis. Dispersión de cristales de triamcinolona en la cámara vítrea. Fig. 5: Pseudohipopión. Cristales de triamcinolona en la cámara anterior. 5. Corticoides necesario individualizar cada caso, informando y explicando todos los detalles. Los pacientes que necesitan una terapia antiinflamatoria e inmunosupresora a largo plazo tienen, lógicamente, un elevado riesgo de efectos secundarios y es en ellos donde debemos asociar la terapia esteroidea con otros agentes inmunosupresores que nos permitan minimizar las dosis de corticoides (o sustituirlos completamente) sin dejar de controlar la enfermedad. La aparición de nuevos fármacos inmunomudoladores y terapias biológicas suponen un novedoso e importante cambio en la estrategia terapéutica de las uveítis que se comentará en los capítulos siguientes. BIBLIOGRAFÍA 1. Gordon D. 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