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Cáncer
CAPÍTULO
16
Cáncer
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Cáncer
Imagen de inicio de capítulo.
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Cráneo con cigarrillo. (VINCENT VAN
GOGH, 1885, MUSEO VAN GOGH,
AMSTERDAM/© ART RESOURCE, NY.)
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Cáncer
FIGURA 16-1 Invasión de tejido normal por un tumor en crecimiento.
Esta micrografía óptica de un corte de hígado humano muestra un melanosarcoma metastásico (en
rojo) que invade el tejido hepático normal. (MICROGRAFÍA DE ASTRID Y HANNS-FRIEDER MICHLER/SCIENCE
PHOTO LIBRARY/PHOTO RESEARCHERS, INC.)
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Cáncer
FIGURA 16-2 Incidencia de nuevos casos de cáncer y muertes en Estados Unidos (2000-2003).
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Cáncer
FIGURA 16-3 Propiedades de
crecimiento de las células
normales y las cancerosas.
Las células normales típicas
crecen en una caja de cultivo
hasta que cubren la superficie
con una monocapa (a y b). En
cambio, las células que se
transformaron por acción de
virus o sustancias
carcinógenas (o células
malignas que se cultivaron a
partir de tumores) crecen en
cúmulos de muchas capas o
focos (c y d). (B Y D: CORTESÍA DE
G. STEVEN MARTIN.)
(a)
(b)
(c)
(d)
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Cáncer
FIGURA 16-4 Efectos de la privación de suero en el crecimiento de las células normales y las
transformadas.
En tanto que el crecimiento de las células malignas continúa sin importar la presencia o ausencia de
factores de crecimiento exógenos, las células normales requieren estas sustancias en el medio para
continuar su crecimiento. El crecimiento de las células normales se nivela cuando los factores de
crecimiento se agotan.
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Cáncer
FIGURA 16-5 Cariotipo de una célula de una línea de cáncer mamario que muestra un complemento
cromosómico muy anormal.
Una célula diploide normal tendría 22 pares de autosomas y dos cromosomas sexuales. Los dos miembros de un par serían
idénticos y cada cromosoma tendría un solo color continuo (como en el cariotipo de una célula normal en la figura 12-18b
que utiliza la misma técnica de visualización espectral.) Los cromosomas de esta célula están muy alterados, como lo
demuestra la presencia de cromosomas adicionales y faltantes, así como cromosomas con más de un color. Estos
cromosomas multicolores reflejan la gran cantidad de translocaciones que ocurrieron en las generaciones celulares previas.
Una célula con puntos de revisión normales en el ciclo celular y vías apoptósicas normales nunca alcanzaría un complemento
cromosómico similar al observado aquí. (Cortesía de J. Davidson y Paul A.W. Edwards.)
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Cáncer
FIGURA 16-6 Incidencia cambiante de
cáncer en personas de ascendencia
japonesa después de la inmigración a
Hawai.
La incidencia de cáncer estomacal
declina, mientras que la de cáncer de
mama y colon aumenta. Sin embargo,
de los tres tipos de cáncer, sólo el de
colon ha alcanzado tasas equivalentes a
las de los hawaianos caucásicos en la
segunda generación. (TOMADA DE L. N.
KOLONEL ET AL., REIMPRESA CON
AUTORIZACIÓN DE NATURE REVS. CANCER 4:3,
2004; © COPYRIGHT 2004, MACMILLAN
MAGAZINES LTD.)
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Cáncer
(a)
(b)
FIGURA 16-7 Detección de células anormales (premalignas) en un extendido de Papanicolaou.
(a) Células epiteliales escamosas normales del cuello uterino. Las células tienen una morfología
uniforme con núcleo central y pequeño. (b) Células anormales de una tumoración in situ, un cáncer
preinvasivo del cuello uterino. Las células tienen formas heterogéneas y núcleos grandes. (MICROGRAFÍAS
DE © VU/CABISCO/VISUALS UNLIMITED.)
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Cáncer
(a)
(b)
FIGURA 16-8 Efectos contrastantes de las mutaciones en los genes supresores tumorales (a) y los
oncogenes (b).
Mientras que una mutación en una de las dos copias (alelos) de un oncogén puede ser suficiente para hacer
que la célula pierda el control del crecimiento, para inducir el mismo efecto deben eliminarse ambas copias de
un gen supresor tumoral. Como se explica un poco más adelante, los oncogenes surgen de protooncogenes
como efecto de mutaciones con ganancia de función, esto es, mutaciones que hacen que el producto del gen
tenga nuevas funciones que conducen a la transformación maligna. Por el contrario, los genes supresores
tumorales sufren mutaciones con pérdida de función o desactivación epigenética que los vuelven incapaces de
limitar el crecimiento celular.
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Cáncer
FIGURA 16-9 Activación
de un protooncogen a
un oncogen.
La activación puede
realizarse de varias
maneras, como se indica
en esta figura. En la vía a,
una mutación del gen
altera la estructura y
función de la proteína
codificada. En la vía b, la
amplificación del gen
produce una expresión
excesiva de éste. En la vía
c, un reordenamiento del
DNA pone un nuevo
segmento de DNA cerca o
junto al gen, lo que altera
su expresión o la
estructura de la proteína
codificada.
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Cáncer
(a)
(b)
FIGURA 16-10 Mutaciones en el gen RB que pueden conducir al retinoblastoma.
(a) En casos esporádicos (no familiares) de la enfermedad, un individuo comienza su vida con dos copias normales del gen RB en
el cigoto y el retinoblastoma se desarrolla sólo en los raros sujetos en los que una célula retiniana determinada acumula
mutaciones independientes en ambos alelos del gen. (b) En los casos familiares (hereditarios) de la enfermedad, una persona
comienza su vida con un alelo anormal del gen RB, casi siempre una deleción. Por lo tanto, todas las células de la retina tienen
por lo menos uno de sus genes RB sin función. Si el otro alelo RB en una célula retiniana se desactiva, las más de las veces como
resultado de una mutación puntual, esa célula da origen a un tumor retiniano.
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Cáncer
FIGURA 16-11 La función de pRB en el control
de la transcripción de genes necesarios para
la progresión del ciclo celular.
Durante la mayor parte de G1, la pRB no fosforilada se
une con la proteína E2F. El complejo E2F-pRB se une con
sitios reguladores en las regiones promotoras de
muchos genes referidos en la progresión del ciclo
celular y actúa como represor transcripcional que
bloquea la expresión génica. Es probable que la
represión implique la metilación de la lisina 9 o la
histona H3 que modula la configuración de la cromatina
(pág. 488). La activación de la cinasa dependiente de
ciclina (Cdk) conduce a la fosforilación de pRB, la cual ya
no puede unirse con la proteína E2F (paso 2). En la vía
representada aquí, la pérdida de la pRB unida convierte
a la E2F unida con DNA en un activador de la
transcripción, lo que conduce a la expresión de los
genes que se regulan (paso 3). El mRNA se traduce en
proteínas (paso 4) necesarias para la progresión de las
células de G1 a la fase S del ciclo celular (paso 5). Se han
identificado otras funciones de pRB pero no se
consideran aquí.
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Cáncer
FIGURA 16-12 La actividad de p53 es especialmente sensible a las mutaciones en su dominio de union a DNA.
La proteína p53 consta de varios dominios con diferentes funciones. Se muestra un modelo de cinta del
dominio de unión a DNA. Los seis aminoácidos que mutan con más frecuencia en las moléculas de p53 que han
sido debilitadas en varios tipos de cáncer en humanos se indican con nomenclatura de una sola letra (fig. 226). Estos residuos se encuentran en o cerca de la interfase proteína-DNA y tienen impacto directo en la unión
de la proteína con el DNA o alteran su conformación. (Véase Annu. Rev. Biochem. 77:557, 2008, que presenta
una explicación.) (REIMPRESA CON AUTORIZACIÓN DE Y. CHO, S. GORINA, P. D. JEFFREY, N. P. PAVLETICH, SCIENCE 265:352,
1994; © COPYRIGHT 1994, AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE.)
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(a)
Cáncer
(b)
(c)
FIGURA 16-13 Un modelo de la función de p53.
(a) La división celular normal no requiere la participación de p53. (b) Empero, si el DNA de una célula se daña como
resultado de la exposición a mutágenos, el nivel de p53 se eleva y actúa para detener la progresión de la célula por G1
o dirigir la célula hacia la apoptosis. (c) Si se desactivan ambas copias de TP53, la célula pierde la capacidad para
detener el ciclo celular o derivar la célula hacia la apoptosis después del daño del DNA. Como resultado, la célula
muere por falla de la mitosis o continúa su proliferación con anomalías genéticas, lo cual puede conducirla a la
formación de una neoplasia maligna. (TOMADA DE D. P. LANE. REIMPRESA CON AUTORIZACIÓN DE NATURE 358:15, 1992. ©
MACMILLAN MAGAZINES LTD. )
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Cáncer
FIGURA 16-14 Demostración experimental de la funcion de p53 en la supervivencia de las células
tratadas con agentes quimioterapicos.
Las células se cultivaron a partir de ratones que tenían dos alelos funcionales del gen que codifica p53 (fila superior),
un alelo funcional del gen (fila intermedia) o que carecían de un alelo funcional del gen (fila inferior). Cada uno de
estos cultivos se realizó en ausencia de un agente quimioterápico (primera columna) o en presencia de uno de tres
compuestos indicados en la parte superior de las otras tres columnas. Es evidente que los compuestos tuvieron un
efecto drástico en la detención del crecimiento y la inducción de la muerte celular (apoptosis) en las células normales,
mientras que las células que carecen de p53 continuaron su proliferación en presencia de estos compuestos. (TOMADA
DE SCOTT W. LOWE, H. E. RULEY, T. JACKS ET AL., CELL 74:959, 1993; CON AUTORIZACIÓN DE CELL PRESS.)
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Cáncer
FIGURA 16-15 Polipos premalignos en el
epitelio de un colon humano.
Fotografía de una porción de colon extirpado
de un sujeto con síndrome de Gardner que
muestra el patrón de formación de pólipos. Se
encontraron patrones similares en el colon de
personas con el trastorno hereditario de
poliposis adenomatosa familiar del colon.
(CORTESÍA DE RANDALL W. BURT.)
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Cáncer
FIGURA 16-16 El daño en el DNA inicia la
actividad de varias proteínas codificadas por
genes supresores tumorales y
protooncogenes.
En esta figura se advierte que el daño del DNA
causa roturas del DNA bicatenario (paso 1) que se
reparan por un complejo multiproteínico que
incluye BRCA1 y BRCA2 (paso 2a). Las mutaciones
en los genes que codifican estas proteínas pueden
bloquear el proceso de reparación (paso 2b). Si no
se repara el daño en el DNA, se activa un punto
de comprobación que conduce al incremento del
nivel de actividad de p53 (paso 3a). La proteína
p53 normal se inhibe por la interacción con la
proteína MDM2 (paso 3b). El p53 es un factor de
transcripción que activa la expresión de: 1) el gen
p21 (paso 4a), cuyo producto (p21) detiene el
ciclo celular, o 2) el gen BAX (paso 4b), cuyo
producto (Bax) conduce a la apoptosis. La
activación de p53 también puede fomentar el
envejecimiento celular, pero no se conoce la vía.
(REIMPRESA CON AUTORIZACIÓN DE J. BRUGAROLAS Y T.
JACKS. NATURE MED. 3:721, 1997; COPYRIGHT 1997
MACMILLAN MAGAZINES LTD.)
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Cáncer
FIGURA 16-17 Esquema que resume los tipos
de proteínas codificadas por los
protooncogenes.
Éstas incluyen factores de crecimiento (1),
receptores para factores de crecimiento (2),
proteína cinasas y las proteínas que las activan
(3), proteínas que regulan el ciclo celular (4),
proteínas que inhiben la apoptosis (5) y
proteínas de unión con DNA (6). No se
incluyen las proteínas que participan en
mitosis, invasión tisular y metástasis.
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Cáncer
FIGURA 16-18 Generalidades de varias vías
de señalización implicadas en la oncogenesis
que se explican en esta sección. Los
supresores tumorales y la supresión tumoral
se presentan en rojo, mientras que los
oncogenes y la estimulación tumoral están en
azul. Las flechas indican activación, las líneas
perpendiculares inhibición. Entre las proteínas
mostradas en esta figura, están factores de
transcripción (p53, Myc y E2F), un coactivador
o correpresor de la transcripción (pRB), una
cinasa de lípidos (PI3K) y fosfatasa de lípidos
(PTEN), una tirosina cinasa citoplásmica (Raf)
y su activador (Ras), una GTP-asa que activa la
proteína para Ras (NF1), una cinasa que
fomenta la supervivencia celular (PKB/ AKT),
una proteína que percibe las roturas en el
DNA (BRCA), subunidades de una cinasa
dependiente de ciclina (ciclina D1 y Cdk4), un
inhibidor de Cdk (p21), una proteína
antiapoptósica (Bcl-1), una ligasa de
ubiquitina (MDM2), una enzima que prolonga
el DNA (telomerasa) y una proteína que se
une con factores de crecimiento (p. ej., EGFR).
La línea punteada indica una acción directa
por activación de la expresión del gen MYC. La
figura muestra sólo cuatro de los procesos
que contribuyen a la oncogénesis, o sea la
apoptosis, vejez, proliferación e
inmortalización.
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FIGURA 16-18 Generalidades de varias vías
de señalización implicadas en la oncogenesis
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Cáncer
(b)
(a)
FIGURA 16-19 El paisaje genómico de los canceres colorrectales.
Estos mapas tridimensionales muestran los genes mutados con mayor frecuencia en los tumores colorrectales. Cada
proyección rojiza representa un gen diferente. Los cinco genes que están mutados en un alto porcentaje de tumores
están representados por proyecciones más altas conocidas como “montañas”, y reciben nombres específicos. Los cerca
de 50 otros genes mutados con frecuencia mucho menor constituyen las “colinas” más pequeñas del paisaje genómico.
Para mostrar el grado en que los tumores colorrectales de distintos pacientes comparten genes mutados comunes, en
esta ilustración se presentan los paisajes de mutación de dos tumores individuales (identificados como Mx38 y Mx32).
Los genes que presentaron mutación somática en los dos tumores individuales están indicados con puntos blancos.
Resulta evidente que hay muy pocas mutaciones compartidas entre los tumores de estas dos personas. En el ejemplo
mostrado, sólo los genes APC y TP53 están mutados en ambos casos de enfermedad. (Nota: las posiciones de los genes
en este paisaje bidimensional están ordenadas con loci de un extremo del cromosoma 1 en la parte inferior izquierda
del paisaje, proceden de cada uno de los autosomas en orden ascendente, hasta que al final llega a los loci del
cromosoma X en el borde derecho del paisaje.) (TOMADA DE LAURA D. WOOD ET AL., POR CORTESÍA DE BERT VOGELSTEIN,
SCIENCEN 318:1113, 2007; © COPYRIGHT 2007, AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE.)
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Cáncer
FIGURA 16-20 Perfil de expresión génica que
distingue dos tipos de leucemia.
Cada fila muestra el nivel de expresión de un solo
gen cuyo nombre aparece a la derecha de la fila.
Se indican los niveles de expresión de 50 genes
distintos. La clave de color se muestra en el fondo
de la figura e indica que el nivel más bajo de
expresión es el azul oscuro y el más alto el rojo
intenso. Cada columna representa los datos de
una muestra (paciente) diferente. Las columnas
de la izquierda muestran los perfiles de expresión
de personas con leucemia linfoblástica aguda
(ALL), mientras que las columnas de la derecha
señalan los perfiles de expresión de individuos
con leucemia mieloide aguda (AML) (indicadas
por las llaves en la parte superior). Resulta
evidente que los genes del cuadro superior se
expresan con un nivel mucho mayor en sujetos
con ALL, mientras que los genes del cuadro
inferior se expresan en un nivel mucho más alto
en pacientes con AML. (Los genes incluidos en la
figura se eligieron por estas diferencias en la
expresión entre ambas enfermedades.) (TOMADA
DE T. R. GOLUB ET AL., SCIENCE 286:534, 1999; ©
COPYRIGHT 1999 AMERICAN ASSOCIATION FOR THE
ADVANCEMENT OF SCIENCE.)
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Cáncer
(a)
(b)
FIGURA 16-21 Uso de los datos de una micromatriz de DNA para elegir el tratamiento.
Cada gráfica muestra el índice de supervivencia respecto del tiempo de pacientes con cáncer mamario que tenían buen o mal
pronóstico, de acuerdo con el nivel de expresión de 70 genes seleccionados. Las pacientes de a no mostraron evidencia visible de
que el cáncer se diseminara a los ganglios linfáticos cercanos al momento de la intervención quirúrgica. Como se indica en la
gráfica: 1) no todas estas personas sobrevivieron y 2) la probabilidad de supervivencia puede predecirse en gran medida por los
perfiles de expresión génica de sus tumores. Esto permite a los médicos tratar a las pacientes con mal pronóstico en forma más
agresiva en comparación con las mujeres con buen pronóstico. Las pacientes en b revelaron evidencia visible de diseminación de
células cancerosas a los ganglios linfáticos cercanos. Como se indica en la gráfica, la probabilidad de sobrevivir en este grupo
también puede predecirse con los datos de la expresión génica. En condiciones normales, todos los sujetos de este grupo
recibirían tratamiento muy agresivo, que tal vez no sea necesario para los que tienen buen pronóstico. (TOMADA DE M. J. VAN DE
VIJVER ET AL., NEW ENGL. J. MED. 347:2004-5, 2002. © 2002 MASSACHUSETTS MEDICAL SOCIETY.)
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Cáncer
FIGURA 16-22 Angiogénesis y crecimiento tumoral.
Pasos en la vascularización de un tumor primario. En el paso 1, el tumor prolifera para formar una pequeña
masa de células. Siempre que se mantenga avascular (sin vasos sanguíneos), el tumor permanece muy
pequeño (1 a 2 mm). En el paso 2, la masa tumoral produjo factores angiógenos que estimulan a las células
endoteliales de los vasos cercanos para crecer hacia las células tumorales. En el paso 3, el tumor se vascularizó
y ahora es capaz de un crecimiento ilimitado. (TOMADA DE B. R. ZETTER, CON AUTORIZACIÓN DE ANN. REV. MED., VOL.
49; © 1998, ANNUAL REVIEWS WWW. ANNUALREVIEWS.ORG.)
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Cáncer
VÍAS EXPERIMENTALES FIGURA 1
Micrografía electrónica de un virus de la leucemia del ratón Friend que se desprende por gemación de
la superficie de una célula leucémica cultivada. (POR CORTESÍA DE E. DE HARVEN.)
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Cáncer
VÍAS EXPERIMENTALES FIGURA 2
Incorporación de radiactividad de [3H]TTP en
un precipitado insoluble en ácido por la DNA
polimerasa del virus de la leucemia murina de
Rauscher en presencia y ausencia de
ribonucleasa. (Nota: el precursor TTP marcado
se convierte en TMP cuando se incorpora en el
DNA.) Curva 1, sin ribonucleasa agregada;
curva 2, preincubada sin ribonucleasa
agregada durante 20 min antes de añadir
[3H]TTP; curva 3, ribonucleasa adicionada a la
mezcla de reacción; curva 4, preincubada con
ribonucleasa antes de añadir [3H]TTP.
(REIMPRESA CON AUTORIZACIÓN DE D. BALTIMORE,
NATURE 226:1210, 1970. © 1970, MACMILLAN
MAGAZINES LTD.)
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Cáncer
VÍAS EXPERIMENTALES FIGURA 3
Micrografía electrónica de un corte a través de
un par de fibroblastos adyacentes que se
habían tratado con anticuerpos marcados con
ferritina contra la proteína pp60src. La
proteína se localiza (como lo muestran los
gránulos densos de ferritina) en la membrana
plasmática de la célula y se concentra sobre
todo en los sitios con uniones comunicantes.
(TOMADA DE MARK C. WILLINGHAM, GILBERT JAY E
IRA PASTAN, CELL 18:128, 1979, CON AUTORIZACIÓN
DE CELL PRESS.)
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