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ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010 Ximena Páez Facultad Medicina ULA I. INTRODUCCIÓN II. PATOGENIA MOLECULAR III. ENF. NEURODEGENERATIVAS IV. FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Neurotóxicos Inflamación Neuroreparación Neurodegeneración Radicales libres Neuroprotección ? Demencia Proteínas Neurogénesis Muerte neuronal Envejecimiento Genes Biomarcadores X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 I. INTRODUCCIÓN 1. Neurodegeneración 2. Envejecimiento y Demencia 3. Enf. Neurodegenerativas 4. Muerte celular X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Enf. Neurodegenerativas • Historia Natural • Clasificaciones: actual y futura • Causas: Genes y ambiente • Mecanismos patogénicos X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD presintomático sintomático Función neuronal Clínica S.T .DeKosky, K. Marek Looking backward to move forward:early detectiojn of neurodegenerative disorders Science; 302: 830-34, 2003 Diagnóstico tardío X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Integridad neuronal 10-15 años Comienzo demencia Placas Ovillos Biomarcadores No síntomas R.J. Perrin et al. Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer’s Disease. Nature 461, 916-922, 2009 El SISTEMA NERVIOSO tiene una gran propiedad: REDUNDANCIA Los síntomas sólo aparecen cuando las neuronas residuales en un área dada caen por debajo de la reserva funcional Esto lleva tiempo… X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 “Cualquiera hace el diagnóstico en la enfermedad avanzada. Se necesita un verdadero médico para hacer un diagnóstico precoz” C.K. Meador Sobre medicina, médicos y pacientes. 2001 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Comienzo, curso y progresión * Inicio clínico tardío * Curso crónico * Progresión irremisible El paciente sabe cuándo aparecen los síntomas,pero esto NO significa el inicio de la enfermedad meses a años… X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 1996 1997 1997 1997 1999 1998 2000 http://www.csuci.edu/alzheimer/images/selfportraits.jpg Antes 1967 W. Utermohlen (1933-2006) Pintor americano diagnosticado con Alzheimer en 1995 muestra en sus autoretratos el inexorable progreso de la enfermedad!! X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS * Fase asintomática larga: años * Reto identificarla en su período preclínico Marcadores biológicos presintomáticos Nuevo este año 2010!! Nuevas herramientas diagnósticas –técnicas de imágenes- PET, SPECT, MRI etc. * Detección temprana crucial para que la terapéutica pase de SINTOMÁTICA a MODIFICADORA del curso de la enfermedad X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 HISTORIA NATURAL Mortalidad * No todas las Enf. ND son FATALES per se, excepto ALS * Ellas acortan la expectativa de vida por aumentar el riesgo de accidentes que cursan con alta mortalidad X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Enf. Neurodegenerativas Clasificación Clínico-Topográfica en vía de desaparecer? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 - Está basada en: Ubicación y Clínica - Hay superposición de muchas enfermedades X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 UBICACIÓN: • Corteza Corteza • Ganglios Basales Cerebelo • Tallo cerebral y Cerebelo • Médula espinal • SIN anormalidad Tallo estructural demostrable Médula espinal X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Sistema límbico Corteza Tallo Hipocampo Cerebelo X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 CLASIFICACIÓN CLÍNICA Corteza G. Basales - Alzheimer - Enf. Pick/ Demencia frontotemporal - Diffuse Lewy body disease - Corticobasal degeneration - Huntington (caudado) Parkinson (sustancia negra) - Idiopatica Post-infecciosa Toxica (Meperidina un análogo MTPT) Degeneración estriatonigra; Síndrome Shy Drager Parálisis supranuclear progresiva M. Espinal Cerebelo - Ataxias espinocerebelar S. Motor - ALS - Atrofía espinomuscular - Ataxia de Friedreich X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Corteza Cerebral por clínica - Demenciales Enf. Alzheimer (AD) - No demenciales X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Corteza, Enf. Demenciales Enf. de Alzheimer • Es es la demencia más frecuente • Pérdida de neuronas en corteza y otras áreas del cerebro que llevan a pérdida de función cognitiva como memoria y lenguaje X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Normal Alzheimer X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Normal Alzheimer X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Corteza temporal Normal Alzheimer X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Ganglios Basales Núcleo caudado Putamen Globo pálido Sustancia negra Núcleo subtalámico MOVIMIENTOS ANORMALES Enfermedad de Parkinson Enfermedad de Huntington http://www.alinenewton.com/images/basalganglia-2.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Putamen Caudado Tálamo G. Pálido lateral medial N. subtalámico Sustancia negra Ganglios basales X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Ganglios Basales por clínica Hipokinesias Parkinson (PD) Hiperkinesias Huntington (HD) http://www.bioon.com/bioline/neurosci/course/cbell6.gif X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Ganglios Basales, con hipokinesia temblor Enf. de Parkinson PD facies máscara “prisonero dentro de su propio cuerpo” Postura doblada codos y muñecas flexionados * Enfermedad progresiva: temblor, rigidez, movimientos lentos y expresión de máscara * Pérdida de neuronas DA en la Sustancia Negra temblor rigidez caderas y rodillas flexionadas pasitos arrastrados http://img.tfd.com/mosbycam/thumbs/500070-fx19.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Mesencéfalo Sustancia negra Sustancia negra Normal Parkinson X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Mesencéfalo Sustancia negra Sustancia negra Parkinson Normal X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Ganglios Basales, con hiperkinesia Enf. de Huntington HD * Heredada, con alteraciones motoras, psiquiátricas y cognitivas que se manifiesta en la edad madura * Hay pérdida de neuronas en el Cuerpo Estriado Nancy Wexler y un paciente HD Lago de Maracaibo, Venezuela http://www.cumc.columbia.edu/publications/in-vivo/ Vol3_Iss05_apr_04/img/p1-wexler.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Ganglios basales cuerpo estriado Normal Huntington X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Enf. Huntington Normal X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Médula espinal Esclerosis Lateral Amiotrófica ALS * Enfermedad fatal que paraliza todos los músculos voluntarios * Afecta selectivamente las motoneuronas en corteza, tallo y médula espinal X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Neurona motora Sup. Neurona motora Inf. ALS Motoneuronas Corteza Tallo Médula espinal http://memory.ucsf.edu/IMAGES/Education/education_als.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 ALS Raíces anteriores atróficas comparadas con las posteriores Normal ALS http://library.med.utah.edu/WebPath/jpeg5/CNS103.jpg http://yassermetwally.files.wordpress.com/2008/03/als6.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 OTRAS Enf. Neurodegenerativas Enf. crónicas, de causa desconocida, SIN aparentes anormalidades estructurales no siempre consideradas neurodegenerativas - Distonía de torsión - Síndrome de Tourette - Temblor esencial - Esquizofrenia X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Enf. Neurodegenerativas CLASIFICACIÓN MOLECULAR Presente y futuro X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 * Inmunohistoquímica: Ab http://upload.wikimedia.org/wikipedia/ commons/9/90/ABRA_beta-amyloid_40x.jpg a sinucleina Cuerpo Lewy Mayor sensibilidad y especificidad - Depósito de proteínas - Inclusiones - Reacciones gliales * Biología molecular http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/ images9/9-lb2.jpg Reacción glial http://www.cnservices.com/histology3.jpg - Microarreglo de ADN PCR Western blot Microdisección guiada por láser X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Permiten clasificar a las enfermedades según sus características moleculares Así entidades que ahora se consideran de diferentes categorías pueden colocarse juntas según un Defecto molecular común X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 PROTEÍNAS ANORMALES ß-amiloide - Alzheimer Tau - Alzheimer Sinucleína - Parkinson Degeneración estriatonegra Atrofía olivopontocerebelar Síndrome Shy-Drager Enf. Pick / Demencia frontotemporal Parálisis supranuclear progresiva FTDP-17 Repeticiones - Huntington Trinucleótidos Ataxia de Friedreich X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Categoría proteinopatías tauopatías Alzheimer http://www.sciencedaily.com/images/2008/06/ 080609170803-large.jpg Categoría de sinucleinopatías Parkinson Categoría de repeticiones de trinucleótidos http://www.nature.com/nrn/journal/ v2/n7/images/nrn0701_492a_f3.gif Huntington http://www.endocytosis.org/ImaginingTheBrain/ NeuroArt2007/Htt73NI.gif X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 “Tauopatías” Enf. de Alzheimer Enf. de Pick Parálisis progresiva supranueclar Degeneración corticobasal Enf. granos arginofílicos Tauopatias autosómicas dominantes Demencia Frontotemporal enlazada a cromosona 17 y Parkinsonismo X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Proteinopatía, Tauopatía Enf. de Alzheimer * Pérdida de neuronas en hipocampo, corteza y subcorticales * OvillosTangles proteína tau Diagnóstico definitivo post-mortem * Placas depósito de amiloide b Cambios!! X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Agosto, septiembre 2010!! Marcadores biológicos en LCR * Predicen AD Bajo b amiloide 1-42 Alta proteína tau total Elevada tau fosforilada 181P Arch Neurol 2010; 67:949-956 http://www.biotech-weblog.com/50226711/ protein_biomarkers_for_alzheimers_disease.php * Discrimina entre demencias Bajo b amiloide 42 en AD Bajo a sinucleina en demencia con cuerpos de Lewy American Neurological Association 135th Annual Meeting Septiembre 2010 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Marcadores biológicos en LCR * AD Bajo beta amiloide 1-42 Alta proteína tau total Ovillos Tau Nature 461, 916-922, 2009 Neuritas dañadas Ab42 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Biomarcadores http://www.nature.com/nature/journal/v461/n7266/images/nature08538-f1.2.jpg Nature 461, 916-922, 2009 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Placas de amiloide beta X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 “Sinucleinopatías” Enf. de Parkinson Degeneración estriatonegra Atrofía olivopontocerebelar Síndrome Shy-Drager X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Sinucleinopatía Enf. de Parkinson * Pérdida selectiva de neuronas DA en la sustancia negra mesencefálica * Cuerpos de Lewy Inclusiones de a sinucleina http://missinglink.ucsf.edu/lm/ids_104_neurodegenerative/Case2/Case2Images/LewyBody40x.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Cuerpos de Lewy alfa sinucleina Sustancia negra Neurona DA http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/images9/9-lb2s.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 “Enf. de Repeticiones de Trinucleótidos” Enfermedad de Huntington Ataxias espinocerebelar Ataxia de Friedreich X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Repet. de trinucleótidos Enf de Huntington * Pérdida neuronal en el cuerpo estriado Mutación repetición nucleótidos Codón CAG * Mutación en el gen que codifica huntingtin (Htt) Htt mutada tiene larga poliQ y forma inclusiones intracelulares Trinucléotidos repetidos añaden una tira de Gln a la proteína X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Repet. de trinucleótidos Enf de Huntington Gen Huntington Triplete El ADN del gen es traducido en una proteína anormal Gln HAP1: Proteína asociada a Htt HAP1 Huntingtina mutada (mHtt) La Htt mutada se pega más fuerte a HAP1 que la normal Esa interacción se cree contribuye con la muerte neuronal http://hopes.stanford.edu/n3581/hd-basics/hd-nutshell/basics-huntingtons-disease-text-and-audio X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Inclusiones de fragmentos de Htt en axones y dendritas en núcleo Inclusiones Intracitoplasmáticas de Htt mutada Enf de Huntington http://www.endocytosis.org/ImaginingTheBrain/NeuroArt2007/Htt73NI.gif X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Aunque no se sabe si esta clasificación molecular será la última, al menos promete ser: Menos ambigua, clínica y terapeúticamente más práctica X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 ¿Qué causa la neurodegeneración? ? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Neurodegeneración - Causa aun desconocida, pero hay avances - Mecanismos especulativos - No hay un sólo mecanismo - Resultan de varios pasos que implican eventos genéticos, epigenéticos y ambientales X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 En Neurodegeneración, gran pelea Genes vs. Ambiente X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Enf. Neurodegenerativas •Enf. FAMILIAR Genéticas Puras Casos raros •Enf. ESPORÁDICA Multifactorial La mayoría de casos X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Casos familiares Han sido invaluables para dilucidar las bases moleculares en los casos esporádicos Genes Estudios genéticos identificación genes y mutaciones http://www.nia.nih.gov/NR/rdonlyres/ 1460469B-C224-4259-9004-A6FAABB5F71D/10889/03_control_lg1.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Casos Familiares genéticos puros Rep. de tripletes CAG Enf. de Huntington Mutación: Gen de huntingtina (Htt) en brazo corto cromosoma 4 Gusella et al 1993 Cromosoma 4 Herencia autosómica dominante Un gen - una enfermedad! X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 http://ghr.nlm.nih.gov/dynamicImages/chromomap/HTT.jpeg Casos Familiares genéticos puros Rep. de tripletes CAG Enf. de Huntington mHtt agregada Huntingtina mutada (mHtt) ¿Qué hace Htt? ¿Cómo Htt mutada mata neuronas? http://images.wellcome.ac.uk/indexplus/ X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Casos Esporádicos Factores ambientales tóxicos, los primeros sospechosos en iniciar el proceso - Complejo PD-ALS in Guam por consumo de la planta Cycas circinalis - Parkinsonismo por MPTP, producto intermediario en la síntesis de meperidina http://www.da-academy.org/images/sago5.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Sin embargo, estudios epidemiológicos han fracasado en demostrar asociación con factores ambientales X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Casos Esporádicos Pueden resultar de combinación de factores genéticos y ambientales Ej., en familia con mutación puntual mitocondrial se desarrolla sordera, sólo si se exponen a aminoglicósidos X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Casos ESPORÁDICOS Proteinopatía Enf. de Alzheimer Alteración metabolismo de b amiloide que se deposita en placas Ab Mutaciones: APP precursor de b amiloide Presenilina 1 y 2 proteasa del complejo g secretasa http://www.abcam.com/ps/datasheet/images/11/ ab11132/beta-Amyloid-Primary-antibodies-ab11132-4.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Casos ESPORÁDICOS Sinucleinopatía: Enf. de Parkinson Se ha relacionado con tóxicos ambientales Inclusiones citoplasmáticas a sinucleína Mutaciones: a sinucleína proteína asociada Cuerpo de Lewy a membrana de la vesícula a sinucleina sináptica parkina ligasa E3 sistema Ub DJ1 chaperona http://missinglink.ucsf.edu/lm/ids_104_neurodegenerative/Case2/Case2Images/LewyBody40x.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Casos ESPORÁDICOS Esclerosis lateral amiotrófica ALS Afecta selectivamente a motoneuronas corteza, médula espinal Agregación de SOD1 mutante humana en modelo ALS en mosca control 1 día 28 días Mutación: Dismutasa superóxido SOD1 enzima antioxidante J. Biol. Chem. 2008, 283, 24972-24981 http://www.jbc.org/content/283/36/e99948/F1.medium.gif X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Genética & Ambiente en Enf. ND Factores Factores AMBIENTALES GENÉTICOS Pesticidas/herbicidas/ Mutaciones Factores RIESGO ENDÓGENO Función mitocondrial Act. Cel. Inflamat. Estrés oxidativo Reducción antioxidantes Disminución ATP Agregación proteínas Muerte celular ENFERMEDAD X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Conclusiones hasta ahora * * Neurodegeneración es un proceso complejo y aún no bien conocido La clasificación de las Enf. Neurodegenerativas basadas en sus características moleculares puede revelar mecanismos patogénicos comunes y abrir nuevos enfoques terapéuticos * Los estudios de enfermedades particulares permiten enfocar en profundidad diferentes aspectos de la biología de la neurodegeneración X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Medicina “translacional” Del mesón de laboratorio a la cama del paciente… X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 En el futuro próximo… The Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders DSMV DSMIV Science 302: 808-10, 2003 Integrar genética e investigación en neurosciencia Se esperaba para 2010…. X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 En el futuro próximo… DMS V para mayo 2013…. http://www.qlinks.ca/dsm-v-is X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Ojalá haya próximamente… Identificación y tratamiento precoz de pacientes al corregir desarreglos a nivel molecular que causan estas terribles enfermedades X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Mientras… Sean los genes, el ambiente o ambos las causas de neurodegeneración ¿Cómo se muere la neurona y cuáles son los mecanismos que la llevan a desaparecer? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 I. INTRODUCCIÓN 1. Neurodegeneración 2. Envejecimiento y Demencia 3. Enf. Neurodegenerativas 4. Muerte celular Sigue … X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010