Download ¿Hay un rol para la terapia de reemplazo hormonal

¿Tiene hoy algún rol la terapia hormonal
de reemplazo en la paciente tratada por
cáncer ginecológico?
Dr. Pedro M. Politi
II Cátedra Farmacología, Facultad de Medicina, UBA
Equipo Interdisciplinario de Oncología,
Buenos Aires
Primer Congreso Chileno de Ginecología Oncológica
Valdivia, Chile. Noviembre 2007
Terapia hormonal de reemplazo, post-cáncer ginecológico
Situación clínica relevante
Evidencia relativamente limitada
Hipótesis mecanística – biológicamente validada en mama y
endometrio
Impacto de la visión y opinión médica sobre TRH en general
Escenarios definidos
Post- cáncer mamario
Post- carcinoma endometrial
Post- cáncer ovárico
Post- cáncer cervical
Otros
Terapia hormonal de reemplazo, post-cáncer ginecológico
Quién puede recibirla?*
Quién presenta riesgo elevado de eventos adversos por TRH?*
Quién tiene potencial de beneficio por motivos adicionales al
alivio de síntomas menopáusicos?*
Enfoque: Según la fortaleza de la evidencia.
Prioridad para ensayos clínicos controlados, aleatorizados.
Estudios observacionales: Inferencias limitadas
*Mendelson & Karas. N Engl J Med 2007; 356: 2639-41
Terapia hormonal de reemplazo, post-cáncer ginecológico
Escenarios definidos
Post- ca mamario
Post- ca endometrial
Post- ca ovárico
Post-ca cervical y otros
TRH*
Contraindicada
Controversia
Insuf. Evidencia
Insuf. Evidencia
TRH**
Riesgo mínimo
Riesgo mínimo
Sin datos
Sin datos
p/ contraindic
Evidencia: mayormente, ensayos observacionales: caso-control
*Biglia N. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 2006;46(4):191-6
**Creasman WT. Curr Opin Oncol. 2005 Sep;17(5):493-9
Terapia hormonal de reemplazo, post-cáncer ginecológico
Problema clínico real e importante. Intensa controversia.
Beneficio sintomático en tuforadas y atrofia vaginal
Beneficio en prevención de fracturas osteoporóticas
Riesgos y beneficios sobre aparato cardiovascular
Riesgo tromboembólico
Riesgo de carcinogénesis endometrial
Riesgo de carcinogénesis mamaria
Mayor densidad radiológica mamaria
Escasos ensayos prospectivos, aleatorizados
Resultados con TRH en el ensayo WHI
N 16.608 postmenopáusicas 50-79 años, útero intacto
EEC 0.625 + MAP 2.5 mg. Vs placebo. Seguimiento : 5.2 años
Edad mediana: 63 años; sintomáticas: 10%
Enfermedad coronaria
HR
1.29
IC 95
1.02-1.63
N
Exceso*
286 7
Cáncer mamario
1.26
1.00-1.59
290
8
Accidente cerebrovascular
Embolia pulmonar
Cáncer colo-rectal
Cáncer endometrial
Fractura de cadera
Mortalidad total
1.41
2.13
0.63
0.83
0.66
0.98
1.07-1.85
1.39-3.25
0.43-0.92
0.47-1.47
0.45-0.98
0.82-1.18
212
101
112
47
106
449
8
8
-6
-5
* Exceso absoluto de eventos por 10.000 mujeres/ año
WHI. JAMA 2002; 288: 321-333
Ensayos clínicos controlados - TRH vs placebo
Críticas*
Ensayo N
Edad R exp Seg
Notas
WHI 16.608 63
EP; E 5 E en histerectomizadas, term a 7a
HERS 2,763 67
EP
4.1 Con enferm coronaria. Con útero
ERAS
309 65
EP; E 3.5 Enf coronaria documentada
Sin efecto en eventos o angiografías
Inicio TRH: a > 55 años en 89% ptes
Potencial de enfermedad cardiovascular subclínica al inicio de WHI
Poder estadístico para detectar potencial de reducción en eventos
cardiovasculares y otros?
HERS: Sin dif IAM, muerte CV. Mayor TEV: RR 2.89. Mejor lípidos
WHI. JAMA 2004; 291: 1701-12
HERS. JAMA 1998; 280: 605-13
ERAS. NEJM 2000; 343: 522-9
* IMS Position Statement, 2004
Perspectiva: TRH post-tratamiento de
cáncer mamario o cáncer endometrial
Ensayos clínicos aleatorizados versus placebo
Todos, interrumpidos antes de incorporar N planeado
Cáncer tratado
N Pacientes
Seguimiento med
TAM adyuvante
RR Recaída
N casos
HABITS
Estocolmo
GOG 137
Mama
434
2.1 a
21%
3.3
1.5-7.4
26 vs 3
Mama
378
4.1 a
52%
0.82
0.35-1.9
11 vs 13
Endometrio
1236
35.7 m
1.27
0.92-1.77
9 vs 8
TRH post-tratamiento de cáncer
y otros ensayos aleatorizados de referencia
Barakat. GOG 137.
J Clin Oncol 2006; 24: 587-592
Holmberg. HABITS.
Lancet 2004; 363: 453-5
Von Schoultz. Estocolmo.
J Natl Cancer Inst 2005; 97: 533-5
WHI.
JAMA 2002; 288: 321-333
TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial precoz
Ensayo GOG 137
Criterios de inclusión
Cáncer endometrial estadíos I y II
Paciente recuperada de cirugía completa
Dentro de 20 días de cirugía
Con “indicación” de TRH: tuforadas, atrofia vaginal, riesgo
cardiovascular u osteoporótico
Función hepática normal
Mamografía normal, o biopsia negativa de lesión mamográfica
Consentimiento informado, escrito
Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592
TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial estadíos I y II
Ensayo GOG 137
Prospectivo, aleatorizado, versus placebo
Estrógenos conjugados 0.625 mg (duplicable por tuforadas)
Endpoints: recaída (sobrevida libre de progresión) y sobrevida
1236 pacientes post-histerectomía + muestreo ganglionar
Distribución balanceada de factores de riesgo entre ramas
Estrógeno solo (o placebo) por 3 años; seguimiento por 5 a.
Incorporación se redujo al interrumpirse ensayo WHI en 2002
Ensayo cerrado prematuramente
Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592
TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial precoz
Ensayo GOG 137
Criterios de inclusión
Cáncer endometrial estadíos I y II
Paciente recuperada de cirugía completa
Dentro de 20 días de cirugía
Con “indicación” de TRH: tuforadas, atrofia vaginal, riesgo
cardiovascular u osteoporótico
Función hepática normal
Mamografía normal, o biopsia negativa de lesión mamográfica
Consentimiento informado, escrito
Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592
TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial precoz
Ensayo GOG 137
Criterios de exclusión
Antecedente personal de cáncer (excepto cutáneo no-melanoma)
Función hepática anormal o hepatopatía aguda
Antecedente de tromboembolismo
Terapia de reemplazo hormonal
Consideraciones estadísticas
Diseño: ensayo de no-inferioridad
Poder de 90% para detectar diferencia de 50% en recaída
Error tipo I: 0.10
Baja tasa de recaída estimada en estadío IA
Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592
TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial estadíos I y II
Ensayo GOG 137
Edad mediana al diagnóstico
Menores de 40 a (%)
Estadío IA (%)
IB
IC
IIA
IIB
Grado 3
TAH
Invasión miometrio > 50%
RT post-op
Placebo
n = 618
57
8.1
38.7
49.1
6.8
2.8
2.6
7.8
87.9
8.8
8.1
TRH
n = 618
57
7.0
37.7
49.5
7.8
3.6
1.3
7.3
88.3
9.4
11.2
Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592
TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial estadíos I y II
Ensayo GOG 137
Placebo
TRH
n = 618
n = 618
Adherencia al tratamiento
50.1%
41.1%
Discontinuaron tratamiento a 6m 3.3% 15.5%
a 2 años
9.7%
45.6%
Viva sin enfermedad, %
95.6
94.3
Viva con recaída
1.3
1.5
Muertes
3.1
4.2
Ca endometrio (n)
0.6 (4)
0.8 (5)
Enf coronaria
0.6
0.8
Embolia pulmonar (n)
0.0 (0)
0.3 (2)
Otras y desconocidas
1.8
2.6
Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592
TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial estadíos I y II
Ensayo GOG 137
Tasa de sobrevida a 3 años:
96.5%
Tasa de sobrevida libre de progresión a 3 años: 94.8%
Riesgo relativo de recaída o muerte, TRH vs placebo:
1.27 (IC 80%: 0.916-1.77)
Identificaron correctamente qué tratamiento habían recibido:
77.1% de 323 pac en TRH; 62% de 306 pac en placebo
Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592
TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial estadíos I y II
Ensayo GOG 137. Sobrevida libre de progresión por estadío
Progression-free (PF) survival by clinical/surgical stage
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Barakat. J Clin Oncol 2006; 24: 587-592
TRH post-quirúrgica en cáncer endometrial estadíos I y II
Ensayo GOG 137. Sobrevida global por estadío
Barakat.
J Oncol;
Clin24:587-592
Oncol 262006; 24: 587-592
J Clin
Copyright © American Barakat,
Society of Clinical
R. R.Oncology
et al.
TRH y riesgo de cáncer mamario
según fármaco utilizado
Resultados del Estudio del Millón de Mujeres
Estudio observacional. 1.084.110 mujeres en G. Bretaña, edad
50-64, enroladas entre 1996 y 2001
Información sobre uso de TRH e historia clínica
La mitad de las mujeres usaron TRH.
Cáncer de mama, incidencia 9.364, muertes 637 a 2.6 y 4.1 años
Riesgo relativo
incidencia
muerte x Ca mama
Usuarias actuales
1.66 (1.58-1.75)
1.22 (1.00-1.48)
Ex- usuarias
1.01 (0.94-1.09)
1.05 (0.82-1.34)
Estrógeno solo
1.30 (1.21-1.40)
E+P
2.00 (1.88-2.12)
Tibolona
1.45 (1.25-1.68)
TRH y riesgo de cáncer mamario
según fármaco utilizado
Resultados del Estudio del Millón de Mujeres
Escasa diferencia en resultados según:
Tipo de estrógeno o progestínico
Dosis
Esquema continuo o secuencial
Estrógeno solo – similar RR para oral, transdermal, o implante:
1.32, 1.24 y 1.65
En usuarias actuales, riesgo de cáncer mamario aumenta con
años de uso. Con 10 años de TRH,
Estrógeno solo:
5 casos extra por 1.000 usuarias
E + P:
19 casos extra/ 1.000
Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-27
TRH y riesgo de cáncer mamario
según fármaco utilizado
Limitaciones del Estudio del Millón de Mujeres
Estudio observacional – no un ensayo controlado
Mujeres voluntarias en programa de screening en UK
Perfil temporal de incidencia de cáncer mamario:
Aparece en primeros años; desaparece en 1-5 años post uso
Trombogénesis: riesgo dependiente de la edad
Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-27
TRH y cáncer ovárico
Esquema y duración de exposición
Sub-estudio del Ensayo de Cohorte Dieta y Salud, de NIHAARP
N 97.638 mujeres, 50-71.
214 Ca ovárico incidental
E solo por < 10 a
E solo por >10 a
No asociado con Ca ovario
RR 1.89 (1.22-2.95)
Histerectomizadas 19.000 RR 1.70 (0.87-3.31)
Con útero
> 5a EP secuencial
3.09 (1.68-5.68)
EP continuo
1.82 (1.03-3.23)
•Lacey. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1397-1405
TRH y cáncer ovárico
Rol de tipo y duración de TRH
Sub-estudio de ensayo de screening para cáncer mamario:
Breast Cancer Detection Demonstration Project (cohortes)
N: 44.241 mujeres, edad mediana 56.6
Uso de E solo
RR
1.6
Uso por 10-19 años
1.8
Uso > 20 años
3.2
Incremento de riesgo en 7% por año de uso
Uso E + P
RR
•Lacey. JAMA 2002; 288: 334-41.
1.1
Hormonas y cáncer ovárico
Análisis combinado de ensayos caso-control
• 12 ensayos USA*
Reducción de riesgo: embarazo, lactancia, anticonceptivos
Diferente impacto en mujeres mayores
• 4 ensayos europeos**
Usó TRH alguna vez
• Ensayo sueco***
Ca ovario
1470
8%
655
Controles
3271
4.7%
OR
1.71
3899
–ERT
1.43
–Secuencial TRH
1.54
–Combinada
1.02
* Whittemore. Cancer 1993; 71 (2S): 558-65 ** Negri. Int J Cancer 1999; 80:
848-51. *** Riman. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 497-504
TRH, cáncer ovárico y farmacogenómica
Estudio caso-control, Clínica Mayo.
Cáncer epitelial esporádico
Casos 503; controles 609
Estudio de polimorfismo genético, correlación con epidemiol.
SNPs en 4 genes
involucrados en metabolismo de estrógenos:
CYP1A1, CYP1B1, COMT, SULT1A1
correlacionan con riesgo de cáncer ovárico.
Mecanismo propuesto: formación de aductos con ADN
•Seller. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 2536- 43
Fármacos y suplementos dietarios en perspectiva
Moduladores del receptor estrogénico
Raloxifeno – ensayo STAR* vs tamoxifeno, quimioprevenc.
N 19.747; 58ª
RRs: mama invasivo 1.02; no-inv 1.40; endom 0.62; TEV 0.70
fracturas, cardiovasc y muertes: igual
Diversas formulaciones de TRH: parche, E conjugados
Fitoestrógenos:
isoflavonas
soja
Terapia dirigida solamente a reducir tuforadas – Venlafaxina
*Vogel. JAMA. 2006; 295:2727-41
Terapia dirigida solamente a reducir tuforadas: Venlafaxina
• Superior a placebo, en pacientes con cáncer de mama
N 221 Venlaf 37.5, 75 y 150 mg x 4 semanas (titular dosis)
Reducción de tuforadas: dosis-dependiente
Xerostomía, hiporexia, constipación
Loprinzi. Lancet 2000; 356: 2025-26
• Modestamente inferior a MAP
MAP 400 mg IM x 1 vs Venlafaxina 37.5, luego 75mg /d.
N 109 por rama. Seis semanas
Reducción tuforadas
79% vs 55%
Reducción en 50%
74%
46%
Menor toxicidad con MAP
Loprinzi. J Clin Oncol. 2006; 24: 1409-14
Fitoestrógenos: isoflavonas
Extraídos del trébol. Status regulatorio: suplemento dietario
Amplio uso con intención de mitigar tuforadas menopáusicas
Escasa o nula evidencia clínica que soporte su empleo
Ensayo clínico aleatorizado, versus placebo, por 12 semanas
Dos suplementos dietarios comerciales :
Promensil (82 mg isoflavonas/d); Rimostil (57 mg/d)
252 mujeres postmenopáusicas recientes (3.3 + 4.5 años)
Con 8 episodios de tuforadas diarias, en promedio
Excluidas: vegetarianas, consumo de soja > 1 vez semanal,
Medicamentos que interfieran con absorción de isoflavonas
Sin diferencia en tuforadas, otros síntomas, o efectos adversos.
Ensayo Isoflavone Clover Extract. Tice. JAMA 2003; 290: 207-14
Fitoestrógenos: Soja
Ensayo aleatorizado: extracto de soja en comp, versus placebo.
En pacientes que completaron tratamiento por cáncer mamario.
Diseño a doble ciego, cruzado. Dos segmentos de 4 semanas.
Evaluación con encuesta y diario. N: 177
155 y 149 proveyeron datos utilizables
Sin evidencia de beneficio respecto de placebo
Preferencia de las pacientes al finalizar: 33% soja,
37% placebo, 31% ninguno
Quella. J Clin Oncol. 2000 18: 1068-74.
Fitoestrógenos y SILs cervicales - preliminar
Relación con lesiones cervicales premalignas. Hawaii
Caso-control. N 122 con SILs; 183 citol normal
Historia clínica, anamnesis nutricional, tests HPV
Quintiles según ingesta de fitoestrógenos
Medición en plasma:
Isoflavonoides - genisteína, gliciteína, daidzeina, O-dmangolensina, y equol
Flavonoides- hesperetina, naringenina
Lignanos (enterodiol y enterolactone).
Análisis multivariado con factores de riesgo conocidos.
Asociación positiva con lignanos. OR 6.5 y 2.7
Fuentes dietarias: ajo, cebollas, pomelo
Hernandez. Nutr Cancer 2004; 49: 109-24
Terapia hormonal de reemplazo
Quién puede recibirla?
Impacto de la edad al inicio de TRH: precoz vs tradía
WHI E+P aumento eventos cardiovasculares *
WHI E en histerectomizadas: sin incremento. Potencial
reducción en 50-59?. Interrumpido a 7 años **
Sub-estudio WHI-coronario CACS, 50-59; N 1064 ***
Quién presenta riesgo elevado de eventos adversos por TRH?
Quién tiene potencial de beneficio por motivos adicionales al
alivio de síntomas menopáusicos?
* Manson. N Engl J Med 2003; 349; 523-34
** Anderson. JAMA 2004;291:1701-1712
*** Manson. N Engl J Med 2007; 356:2591-2602
Terapia hormonal de reemplazo
Esteroides sexuales tienen efectos complejos, sobre múltiples
tejidos y mecanismos.
Hipótesis “del timing”
Ensayo ELITE: Early versus Late Intervention Trial with Estradiol
No debería ser considerada una estrategia para prevenir
enfermedad cardiovascular en mujeres;
hay otras estrategias probadas, que son sub-utilizadas en
mujeres
Mendelson & Karas. N Engl J Med 2007; 356: 2639-41
Terapia hormonal de reemplazo luego de cáncer
Revisiones sistemáticas de la literatura. Todos reconocen
limitaciones metodológicas en estudios analizados, pero…
“Con excepción de meningioma, cáncer mamario y endometrial,
no hay evidencia que TRH aumente el riesgo de recaída”*
Biglia. Maturitas 2004; 48: 333-46
“Parece haber escaso riesgo – si hay alguno – en dar TRH a
mujeres que han tenido cáncer mamario o endometrial.
No hay datos que sugieran que la TRH está contraindicada en
mujeres que han sido tratadas por cáncer cervical u ovárico”
Creasman. Curr Opin Oncol 2005; 17: 493-9.
“Una historia previa de adenocarcinoma cervical, en cambio,
prohibe el uso de TRH” Levqur. J Reprod Med 2004: 49: 837-48.
Terapia hormonal de reemplazo luego de cáncer
ginecológico
Hipótesis biológicas
• Conocida hormono-dependencia en cáncer mamario y
endometrial
• Cáncer cervical
Modelo murino transgénico de carcinogénesis cervical HPV-16
Dependencia de estrógeno *
Estrógenos “se ligan a secuencias específicas … en regiones
regulatorias transcripcionales del ADN del HPV” **
* Brake & Lambert. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 2490-5
** Moodley. Int J Gynecol Cancer 2003; 13: 103-10
TRH post-tratamiento de cáncer endometrial
“La decisión de usar TRH en estas pacientes
debería ser individualizada,
sobre la base del potencial riesgo y beneficio
para la paciente”
Opinión del Comité de Práctica,
American College of Obst and Gynecology
Int J Gynaecol Obstet 73:283-284, 2001
Recomendaciones actualizadas. Internat Menopause Soc
•TRH, parte de una estrategia general de estilo de vida (dieta,
ejercicio, tabaco, alcohol)
•Informar y aconsejar sobre riesgos y beneficios en términos
simples. Preferentemente, brindar números absolutos.
• No recomendar TRH sin clara indicación para su uso
• Titular hasta la mínima dosis efectiva
• Decisiones sobre duración de tratamiento, según evaluación y
balance informado, ponderado.
En general, E + P en mujeres con útero
E vaginales por atrofia urogenital no requieren P
Mujeres con ooforectomía bilateral pueden beneficiarse
con suplemento androgénico
Climacteric 10: 181- 194; 2007
Terapia hormonal de reemplazo, post-cáncer ginecológico
Escenarios definidos
Post- ca mamario
Post- ca endometrial
Post- ca ovárico
Post-ca cervical y otros
TRH*
Contraindicada
Controversia
Insuf. Evidencia
Insuf. Evidencia
Post-sarcoma EE (ESS)
Contraindicada***
TRH**
Riesgo mínimo
Riesgo mínimo
Sin datos
Sin datos
p/ contraindic
Evidencia: mayormente, ensayos observacionales: caso-control
*Biglia N. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 2006;46(4):191-6
**Creasman WT. Curr Opin Oncol. 2005 Sep;17(5):493-9
***IMS. Climacteric 2001; 4: 181-93
“ La opinión es un péndulo”
Schopenhauer
“En Dios creemos.
Todos los demás, por favor, muestren los datos”
En contacto…
[email protected]
[email protected]
www.cancerteam.com.ar