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HPN: Hemoglobinuria paroxística nocturna. ALBERTO MONTAVA DEL ARCO HPN: Definición La Hemoglobinuria paroxística nocturna o enfermedad de Marchiafava-Michelli es una enfermedad consecuencia de la expansión clonal no maligna de una o varias células progenitoras hematológicas que han adquirido una mutación somática en el gen PIG-A. La mutación se localiza en el cromosoma X (Xp22) y está implicada en la síntesis de Glicosilfosfatidilinositol (GPI) indispensable para el anclaje de ciertas proteínas en la membrana celular, de las que dos (CD55 y CD59), están relacionadas con la acción del complemento plasmático. La mutación está a nivel de la célula madre pluripotente. HPN: Definición y epidemiología. Es una enfermedad: rara, clonal y adquirida. La prevalencia está comprendida entre 7,8 y 15,9 casos/millón al año. En las dos series publicadas con mayor número de pacientes, la mediana de edad de presentación fue de 33 años (rango 6-82) y 42 años (rango 16-75) y no parece que hayan diferencias importantes entre sexos pero se aprecia un discreto predominio en las mujeres. No es del todo infrecuente que se presente en la infancia ni en la adolescencia. HPN: Fisiopatología Existen dos proteínas clave en la fisiopatología de la HPN: CD55 (DAF): Inhibe la actividad de las enzimas C3 y C5 convertasas. La disminución del CD55 implica un incremento de C3b cuando se activa el complemento. CD59 (MIRL): Evita la incorporación del C9 al complejo C5b-8, con lo que se evita la formación del complejo de ataque a la membrana, inhibiendo la fase tardía de la cascada del complemento. HPN: Fisiopatología Complemento El complemento es un conjunto de proteínas plasmáticas que actúan secuencialmente y cuyas funciones efectoras son el reclutamiento de células proinflamatorias, opsonización y lisis de los agentes patógenos. Existen tres vías de activación del sistema del complemento: la vía clásica, la vía alternativa y la vía de las lectinas. Las tres vías se diferencian en el mecanismo iniciador de la respuesta pero convergen en la formación de una enzima central del sistema denominada C3 convertasa. HPN: Fisiopatología Complemento Los procesos que tienen lugar en la activación del complemento son reacciones proteolíticas (fase temprana) con la generación de péptidos proinflamatorios y opsoninas, y de ensamblaje molecular (fase tardía) con la formación del complejo de ataque a la membrana. El complejo de ataque de membrana (C5b-9) es el que tiene actividad lítica. HPN: Complemento HPN: Patogénesis La mutación del gen PIG-A es condición necesaria para desarrollar la HPN. Pero se necesita una expansión de la clona o clonas mutada lo cual suele coincidir con un fallo de la hemopoyesis normal. El clon HPN no presenta una ventaja intrínseca de crecimiento. HPN: Clínica Es una enfermedad muy variable en cuanto a su expresión clínica y en la severidad entre unos pacientes y otros. Las principales manifestaciones clínicas son: Anemia hemolítica. Insuficiencia medular. Trombosis. HPN: Anemia hemolítica Todos los pacientes presentan hemólisis intravascular por la acción del complemento sobre los hematíes desprovistos de CD55 y CD59. Es crónica. Presenta crisis de agudización paroxística, que se manifiestan con orinas oscuras y suele ser durante el sueño (nocturnas). Síndrome anémico con clínica de fatiga crónica más o menos invalidante. HPN: Anemia hemolítica La intensidad de la hemólisis depende de: El tamaño de la clona. El grado de alteración de las células. Existen células parcialmente deficientes de GPI (células tipo II) y células totalmente desprovistas de GPI (células tipo III). El grado de activación del complemento. HPN: Insuficiencia medular Asociación frecuente a la disminución de la hemopoyesis normal: citopenias, pancitopenia o anemia aplásica. La HPN y la Aplasia medular están frecuentemente relacionadas. Un 20% de pacientes con aplasia medular presentan un clon HPN. Pacientes con HPN pueden desarrollar aplasia medular. En todas las aplasias medulares debe descartarse HPN. Aumenta el riesgo de infecciones si neutropenia y hemorragias si trombocitopenia. HPN: Trombosis Es una causa importante de mortalidad y morbilidad. Suelen corresponder al territorio venoso. Son recurrentes y se localizan en territorios poco habituales: Venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari), esplénicas, cerebrales, mesentéricas. portales, renales y vena cava inferior. Aumento también de trombosis arteriales. HPN: Trombosis La HPN es un estado trombofílico. Se desconoce el mecanismo patogénico del estado de hipercoagulabilidad: activación plaquetar, microparticulas circulantes en sangre periférica (leucocitos, plaquetas, hematíes), activación de la fibrinolísis y activación del factor tisular. La decisión de anticoagular a los pacientes con HPN ha de ser individualizada estratificando el riesgo. No hay estudios prospectivos. Síndrome de Budd-Chiari HPN: Clínica Hemoglobinuria Anemia crónica Esplenomegalia Fatiga incapacitante Dolor abdominal Disfagia Espasmo esofágico Dolor esternal Disfunción eréctil Hemorragias HTP Abortos y TVP en el embarazo Cefalea Fallo renal Menor calidad de vida HPN: Embarazo Un tercio de los embarazos no presentan complicaciones. Es frecuente que el embarazo no llegue a término. Hay un aumento significativo de la mortalidad materna. Las complicaciones son de origen trombótico. Se recomienda anticoagular a las pacientes durante embarazo y puerperio con HBPM. HPN: Diagnóstico Sospechar HPN!!! Ante clínica compatible: Citopenias. Hemólisis: LDH alta, haptoglobina baja, reticulocitos altos, bilirrubina libre elevada. Coombs directo negativo. FAG disminuida (Fosfatasa alcalina granulocítica). HPN: Diagnóstico Test históricos: Medición de la sensibilidad de los eritrocitos frente a la actividad del complemento en medio ácido. Test de Ham y test de la sacarosa. Falta de sensibilidad. Sólo se refiere a eritrocitos. HPN: Diagnóstico Citometría de flujo: De elección Sensible Específico Eritrocitos Plaquetas Neutrófilos Monocitos Discrimina: Células normales Células tipo II Células tipo III HPN: Citometría de flujo La Citometría utiliza anticuerpos específicos contra antígenos normalmente anclados por la GPI en la membrana de las células hematopoyéticas. Demostrar la deficiencia de al menos dos moléculas dependientes del GPI en dos líneas celulares diferentes. Diagnóstico si >5% de células afectadas. Se estudian neutrófilos, monocitos y eritrocitos. Permite cuantificar el tamaño de la/s clona/s. Permite controlar la evolución de la HPN. HPN: Citometría de flujo Anti-CD55 y anti-CD59 sobre eritrocitos de pacientes no trasfundidos. Anti-CD14 sobre monocitos. Anti-CD16, anti-CD66 y anti-CD24 sobre LPMN. Se estudia siempre en monocitos y LPMN (células con vida media normal y son independientes de las trasfusiones). Predictivo: Relación entre el porcentaje de LPMN y riesgo de trombosis en HPN. HPN: Evolución La media de supervivencia es de 10 – 15 años. Evolución muy heterogénea, hay pacientes que fallecen a los pocos meses del diagnóstico y otros de larga evolución que acaban negativizando el test de HAM. Las crisis hemolíticas marcan la evolución de la enfermedad. Se desencadenan ante situaciones de estrés (infecciones, cirugías, esfuerzo físico, vacunaciones). Suelen precisar trasfusiones. HPN: Evolución Las trombosis representan la mayor causa de mortalidad de esta enfermedad (35%), seguido de las hemorragias secundaria a trombopenia. Destacan también los procesos infecciosos. En la HPN puede observarse una transformación maligna del proceso en SMD. Relación infrecuente con Leucemia mieloide aguda. La LMA aparece hasta en un 5% de pacientes con aplasia medular. HPN: Tratamiento El tratamiento clásico de la HPN hasta la aparición del trasplante alogénico de médula ósea era sintomático y tenía poca repercusión sobre la evolución de la enfermedad. Este tratamiento depende de la gravedad y del cuadro clínico predominante. Transfusiones, corticoides, andrógenos, suplementos de hierro y folato, EPO, inmunosupresores, esplenectomía, anticoagulantes, trasplante alogénico. HPN: Tratamiento Transfusiones: Mejora la hemólisis al inhibir la eritropoyesis normal. Corticoides: Atenúan las crisis agudas hemolíticas, reduciendo la severidad y la duración de las mismas. Pulsos de corticoides se han mostrado eficaces en las primeras 24 horas. Su uso es empírico aunque parece que inhibe la actividad del complemento de la vía alternativa y disminuye la inflamación, que estimula a su vez la activación del complemento. HPN: Tratamiento Andrógenos: Solos o con los corticoides. Rapidez de acción. Efectos secundarios importantes: toxicidad hepática (colestasis y peliosis), virilización, hipertrofia prostática. Suplementos de hierro y folato: La hemoglobinuria y la hemosidenuria provocan ferropenia. Debe tratarse el déficit de hierro a pesar de poder exacerbar una crisis hemolítica. Se recomienda suplemento diario con 5mg de folatos para compensar su gasto por aumento de la eritropoyesis. EPO: Suplementar si déficit. Estrecho control. HPN: Tratamiento Inmunosupresores: Indicado en la aplasia medular grave. Esplenectomía: No se recomienda. Anticoagulantes: Decisión individualizada. Considerar: edad, comorbilidad, raza, tamaño del clon HPN, trombopenia, actividad física del paciente y adhesión al tratamiento. Se aconseja realizar profilaxis primaria en pacientes HPN si hay más del 50% de los LPMN deficientes de las proteínas dependientes del GPI y no tienen otra contraindicación clínica. Los antiagregantes no han demostrado su eficacia. HPN: Tratamiento Trasplante de médula ósea: Tratamiento curativo. La terapia mieloablativa puede erradicar el clon patológico. Tratamiento de muy alto riesgo. Indicado en: insuficiencia/aplasia medular y en pacientes con complicaciones mayores (enfermedad tromboembólica recurrente que compromete el pronóstico vital, anemia transfusión dependiente). Valorar edad, disponibilidad de donante, fecha de diagnóstico, comorbilidad. HPN: Eculizumab HPN: Eculizumab Es un anticuerpo monoclonal que actúa específicamente contra la proteína C5 del complemento. En este punto, impide su escisión en C5a y C5b e impide la formación de C5b-9. Preserva los componentes de la fase inicial del complemento que son fundamentales para la opsonización de microorganismos y el aclaramiento inmunocomplejos. La seguridad y eficacia del eculizumab está respaldada por ensayos clínicos: estudio C04001 (TRIUMPH) y estudio C04-002 (SHEPHERD). HPN: Eculizumab El estudio C04-001 (TRIUMPH). Aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 26 semanas de duración. Se estudiaron 87 pacientes con HPN que habían recibido al menos 4 transfusiones en el último año, con confirmación mediante citometría de flujo de por lo menos un 10% de células HPN y con un recuento de plaquetas de, como mínimo, 100.000. Las variables de eficacia fueron: estabilización de hemoglobina y necesidad transfusional. HPN: Eculizumab La fatiga y la calidad de vida fueron variables secundarias relevantes. La hemólisis se monitorizó principalmente mediante la medición de la concentración sérica de LDH, y la proporción de eritrocitos HPN se controló mediante mediciones por citometría de flujo. Los pacientes tratados con eculizumab presentaron una hemólisis significativamente menor. Estabilización de la hemoglobina. Menor necesidad de transfusiones de hematíes en comparación con los pacientes tratados con placebo. HPN: Eculizumab La mediana de concentrados de hematíes transfundidos durante el tratamiento en el grupo placebo fue de 10unidades y ninguna en los pacientes tratados con eculizumab. El 49% (21 de 43) de los pacientes estabilizaron los niveles de hemoglobina y el 51% alcanzaron la independencia transfusional en comparación del 0% del grupo placebo. Los pacientes notificaron menor fatiga y mayor calidad de vida. Debido al tamaño de la muestra y la duración del estudio, no pudieron determinarse los efectos de eculizumab sobre episodios trombóticos. HPN: Eculizumab El estudio C04-002 (SHEPHERD). Estudio no controlado sobre 97 pacientes. Los pacientes habían recibido al menos una transfusión en los 24 meses anteriores y tenían al menos unos valores mínimos de 30.000 plaquetas. Recibieron eculizumab durante un período de 52 semanas. Se demostró una reducción en la hemólisis intravascular medida por la concentración sérica de LDH, ésta, se mantuvo durante el período del tratamiento y permitió evitar un mayor número de transfusiones. Así como una menor fatiga. HPN: Eculizumab De los 195 pacientes procedentes de los estudios TRIUMPH, SHEPHERD y otros estudios iniciales, los pacientes con HPN tratados con eculizumab se incluyeron en un estudio de extensión a largo plazo (E05-001). Todos los pacientes experimentaron una reducción de la hemólisis intravascular a lo largo de todo el tiempo del tratamiento que duró de 10 a 54 meses. Se observaron menos episodios trombóticos con el tratamiento con eculizumab que durante el mismo período de tiempo previo al tratamiento. HPN: Eculizumab Presenta buena tolerancia. Los efectos adversos que se observaron con mayor frecuencia en los ensayos clínicos fueron: cefaleas, infecciones nasofaríngeas, infecciones de vías respiratorias altas, ITU, fiebre, observándose también reactivaciones del VHS. Debido a su mecanismo de acción, el eculizumab aumenta la susceptibilidad del paciente a las infecciones por meningococos (Neisseria meningitidis). Para reducir el riesgo de infección, todos los pacientes deberán vacunarse al menos 2 semanas antes de recibir la primera dosis de eculizumab. La Agencia Europea para la Evaluación de los Medicamentos (EMEA) ha autorizado la comercialización de este medicamento en junio de 2007.