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Reunión del Grupo de Demencias de la SEGG Barcelona, 23 de Octubre de 2009 Los Cuerpos de Lewy en la patogenia de la Enfermedad de Parkinson y la Demencia con cuerpos de Lewy Javier Ruiz-Martínez Servicio de Neurología Hospitla Donostia (Donostia-San Sebastián, Gipuzkoa) Halo - Filamentos laxos - Material granular denso - Estructuras vesiculares Cuerpo central - Filamentos empaquetados - Material granular Alfasinucleina anormal Otras: - Ubiquitina - Neurofilamento -Tubulina -…… Temas a tratar 1. Clasificaciones, terminología … 2. Espectro de una misma enfermedad 3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL) 4. Papel de los CL en la patogenia 5. Conclusiones Temas a tratar 1. Clasificaciones, terminología … 2. Espectro de una misma enfermedad 3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL) 4. Papel de los CL en la patogenia 5. Conclusiones Clasificación Proteina: Alfa-sinucleinopatías: - E. Parkinson (EP) - Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL) - Atrofia multisistema (AMS) Marcador neuropatológico: Enfermedades con cuerpos de Lewy: - E. Parkinson (EP) - Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL) - Fallo autonómico puro Sinucleinas Proteínas solubles, transportadas axonalmente - alfa: componente no amiloideo. 4q-21.3-q22 - beta: cerebro bovino. 5q35 - gamma: cáncer mama. 10q23 Sinucleinopatias Mutaciones en gen de alfa-sinucleína (SCNA) - A53T (Polymeuropoulos y cols. 1997) - A30P (Kruger y cols 1998) - E46K (Zarranz y cols. 2003): EP, EPD, DCL Multiplicaciones: - Duplicaciones y triplicaciones en 3 familias diferentes (Farrer y cols 2004) EP en duplicaciones EP y DCL en Triplicaciones Enfermedad con Cuerpos de Lewy Clasificación basada en la CLÍNICA 1. Enfermedad de Parkinson (EP) 2. Demencia con cuerpos de Lewy (DCL) 3. Fallo autonómico Puro (FAP) Enfermedad con Cuerpos de Lewy Clasificación basada en la DISTRIBUCIÓN TOPOGRÁFICA FORMAS DISTRIBUCIÓN 1. Tronco encefalo (EP) Mesencéfalo 2. Extendida a región mesolímbica EP + Cingular anterior 3. Forma generalizada difusa con afectación Cortical (DCLD) EP + amígdala, hipocampo, corteza entorrinal, neocortex, núcleos estriados. 4. EP incidental (subclínica) EP 5. Fallo autonómico con CL 6. Disfagia con CL 7. Forma cortical G. Autonómicos Bulbo (vago) y plexo mientérico Cortical exclusivamente Terminología Clínico Neuropatológico Demencia con cuerpos e Lewy (DCL) Demencia con cuerpos de lewy Difuso (DCLD) Enfermedad de Parkinson (EP) Forma de enfermedad de cuerpos de Lewy con afectación de tronco Temas a tratar 1. Clasificaciones, terminología … 2. Espectro de una misma enfermedad 3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL) 4. Papel de los CL en la patogenia 5. Conclusiones Espectro de una enfermedad EP • Asociación con EA, causa más frecuente de demencia en la EP (patología dual) Demencia asociada a EP DCL Demencia con cuerpos de Lewy (DCL) McKeith & cols. Neurology 2005;65:1-1 Secuencia temporal de síntomas • DCL se diagnostica cuando la demencia ocurre antes, o al mismo tiempo que el parkinsonismo (si está presente) • El término Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson debería usarse cuando la demencia acontece en el contexto de una EP bien establecida. • “ …..the existing 1-year rule between the onset of dementia and parkinsonism DLB continues to be recommended” Características de la demencia asociada a la EP y la DCL Demencia asociada a EP : DLB: Síntomas comunes: Síntomas comunes: Síntomas motores Alucinaciones visuales Declinar cognitivo Fluctuaciones cognitivas Síntomas motores Alucinaciones visuales Declinar cognitivo Fluctuaciones cognitivas La demencia aparece después de los síntomas motores La demencia ocurre antes de los síntomas motores ■ NP: cuerpos de Lewy ■ NP: cuerpos de Lewy Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37 McKeith et al Lancet Neurol 2004;3:19–28 EP y DCL ¿ Son una misma enfermedad ? - Síntomas comunes - Igual marcador Neuropatológíco ¿ Cual es la diferencia ? - Síntomas comunes con diferente momento de aparición - Igual marcador Neuropatológico pero diferente distribución Temas a tratar 1. Clasificaciones, terminología … 2. Espectro de una misma enfermedad 3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL) 4. Papel de los CL en la patogenia 5. Conclusiones Patogenia de la Enfermedad de Parkinson 1. Depósito de formas activas de hierro férrico - No se han observado estas formas de hierro en los CL corticales. 2. Estrés oxidativo: - Reducción de los niveles de glutation en la sustancia negra - Aumento de superóxido dismutasa (SOD1) - Aumento de productos resultantes de daño oxidativo 3. Disfunción mitocondrial: - Deficiencia selectiva (35%) de complejo I en sustancia negra, pero no en otras regiones - Puede aumentar la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las mitocondrias. - No se han demostrado mutaciones mitocondriales Patogenia de la Enfermedad de Parkinson 4. Autofagia: - Degeneración neuronal con autofagocitosis en neuronas de la sustancia negra en la EP 5. Apoptosis: - Visualización de células teñidas con el método de marcaje in situ del ADN fragmentado - Marcador de apoptosis, pero artefactos en muestras postmortem - Difícil valorar las posibles modificaciones de expresión de marcadores de la vía apoptótica Patogenia de la Enfermedad de Parkinson 5. Sistema Ubiquitin-proteasoma - Sistema de degradación de las proteína dañado en la EP - Mutaciones en el gen parkina y en el gen UCHL-1, cuyos productos están involucrados en la vía ubiquitina-protesoma de degradación de proteínas (alfasinucleína), causa de EP familiar (no claro en esporádica) - Alteraciones de unidades del proteasoma por alfasinucleína anormal Ubiquitina Proteasoma Patogenia ¿Aplicable a todas las formas de EP? EP de base genética Locus Cromosoma Gen Herencia Clínica Park 1 y 4 4q21 α-synuclein AD Inicio temprano y progresión lenta Park2 6q25.2-27 Parkin AR Inicio juvenil, progresión lenta y distonía focal Park3 2p13 Desconocido AD Inicio tardío Park5 4p14 UCHL1 AD Inicio tardío Park6 1p35 Pink1 AR Inicio temprano y progresión lenta Park7 1p36 DJ-1 AR Inicio juvenil, progresión lenta y distonía focal Park8 12q12 LRRK2/dardarin AD Inicio tardío, EP típica Park9 1p36 Desconocido AR Sd. de KuforRakeb Park10 1p32 Desconocido Susceptibilidad Inicio tardío Park11 2q36-37 GIGYF2 (2008) AD Inicio tardío Park13 2p13 Omi-htrA2 Susceptibilidad Inicio tardio (típico) EP de base genética: ¿ Una enfermedad diferente ? Mutaciones y multiplicaciones en gen de alfa-sinucleína (SCNA) - EP, DCL, DEP Mutaciones en el gen parkina y en el gen UCHL-1 - Sistema ubiquitin-proteasoma Variabilidad: 1. Cínica - Motora - No-motora 2. Neuropatología EP de base genética: ¿ Una enfermedad diferente ? • Clínica similar pero……. Inicio precoz de síntomas: Parkina Sintomatología no-motora diferente: dardarina LRRK2 non carriers (n=146) LRRK2 mutations carriers (n=44) Constipation 75 (51.4%) 15 (34.1%) 0.106 RBD 62 (42.5%) 5 (11.4%) <0.001 p value Non-motorsymptoms Ruiz-Martínez J &cols. 2009 Disautonomía: gammagrafía cardiaca con MIBG MIBG H/M ratio Early image LRRK2 non carriers (n=146) LRRK2 carriers (n=44) n=63 n=27 1.49 ± 1.75 ± 0.38 0.004 1.57 ± 0.38 <0.001 p value 0.28 Delayed image 1.32 ± 0.27 Disfunción olfatoria: B-SIT Frequency distribution Olfatory dysfuntion LRRK2 non carriers LRRK2 carriers 110 (75 %) 16 (36 %) p value Logistic model OR 95 % CI p value 8.3 3.5 - 19.4 <0.001 <0.001 No alteration 36 (25 %) 28 (64 %) Ruiz-Martínez J &cols. 2009 Neuropatología variable (dardarina) Igual sustrato patológico: Reducción neuronal y gliosis de s. nigra LRRK2/dardarina Mutación N Neuropatología Autores I1371V 1 CLs Giordana, 2007 A1441C 4 CL, ON, Ub Wszolek,2004.Zimprich,2004 alfasinucleina: CL T1699C 2 1 Ub CLs Wszolek,1997. Zimprich 2004, Khan, 2005 Parkina: No CL G2019S 3 8 3 1 CLs CLs CLs, LRRK2-posit No inclusiones Gilks, 2005 Ross, 2006 Giasson, 2006 Gaig, 2007 I2020T 4 No inclusiones Funyama, 2002 R1441G 1 No inclusiones Martí-Massó 2009 Presencia de CL: dardarina: con y sin CL Martí-Massó JF et al. Mov Disord 2009 Temas a tratar 1. Clasificaciones, terminología … 2. Espectro de una misma enfermedad 3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL) 4. Papel de los CL en la patogenia 5. Conclusiones Cuerpos de Lewy alfainucleína configuración anormal Engloban y neutralizan efectos citotóxicos de la alfasinucleína anormal Estrategia de la célula para aislar y eliminar la proteína anormal Diferente solubilidad. Mayor capacidad para formar agregados (Krishnan, 2003) CL perjudiciales e interfieren en función normal de la célula ¿Casualidad o causalidad? Cuerpos de Lewy y ALTERACIÓN COGNITIVA Causalidad: Casualidad: - Densidad de CL en c. parahipocámpica correlacionado con deterioro en DCL - Gran densidad de CL en ancianos cognitivamente intactos (Harding y Halliday 2001) (Colossimo y cols. 2003) - CL temporal y cingular correlaciona con deterioro en DCL y EP-demencia - Neuritas en CA2 no se asocian con gravedad de demencia ni de parkinsonismo (Harding y Halliday 2001) (Matilla y cols 2000) - Correlación entre cuerpos y neuritas de Lewy corticales y demencia en EP (Gomez- Tortosa 2000) (Hurting 2002) - Densidad de CL no se asocia necesariamente con duración o gravedad de enfermedad (McKeith 2000) Cuerpos de Lewy y ALTERACIONES NO COGNITIVAS Causalidad: - Alucinaciones relacionadas con CL temporales y amígdala (Harding 2002) Casualidad: No diferencias entre pacientes: - con y sin fluctuaciones - alucinaciones, ilusiones - caídas - parkinsonismo (Gomez- Tortosa 2000) No predice los síntomas no Extrapiramidales, ni la demencia (Parkkinen,2005) Nature Medicine 14, 504 - 506 (2008) Lewy body–like pathology in long-term embryonic nigral transplants in Parkinson's disease Jeffrey H Kordower, Yaping Chu, Robert A Hauser, Thomas B Freeman & C Warren Olanow - Necropsia a los 14 años de trasplante de células fetales (región ventral mesencefálica) - Agregados citoplasmáticos de alfasinucleina en las células implantadas, características de CL Nature Medicine 14, 501 - 503 (2008) Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson's disease suggest host-to-graft disease propagation Jia-Yi Li, Elisabet Englund, Janice L Holton, Denis Soulet, Peter Hagell, Andrew J Lees, Tammaryn Lashley, Niall P Quinn, Stig Rehncrona, Anders Björklund, Håkan Widner, Tamas Revesz, Olle Lindvall & Patrik Brundin - Necropsia a los 11 y 16 años de trasplante de células fetales - CL alfasinucleina (+) en las células implantadas. ¿ Un nuevo escenario ? - Los mecanismos responsables del proceso neurodegenerativo siguen presentes en fases avanzadas, y se extienden a otras estirpes celulares. La incapacidad del sistema ubiquitin-proteasoma, también afecta a las células implantadas - Neuronas implantadas en un microambiente “desfavorable”. Ej: Exposición a anfetaminas, MPTP, Rotenona (Vila 2000) - Mecanismo “prion-like”: Agregación y depósito de alfasinucleina en el huesped, es trasmitido a las células implantadas Neurology 2009;72:S2-S11 The Parkinson chimera Andrew J. Lees “Its presence in some of the long-surviving grafted neurons in fetal implants may provide important insights into its role in the disease process “. “Although the Lewy body seems to be closely linked with our notion of PD as a clinicopathologic nosological entity, its role in the pathogenesis of the disorder is still obscure and hotly debated”. Conclusiones 1. El espectro de la enfermedades con cuerpos de Lewy: - Ambos procesos son parte de la misma enfermedad, difiriendo en la evolución temporal y espacial 2. EP de base genética: - Clínica similar, pero Igual sustrato patológico, con variabilidad en presencia de CL 3. Papel no conocido de los CL en la patogenia de las enfermedades con CL - Perjudicial para la función normal, o estrategia frente a la alfasinucleina anómala 4. Presencia de C Lewy en células implantadas: Microambiente desfavorable que permite mantener el proceso degenerativo. Mecanismo “prion-like” ¿qué hago aquí? Sinucleinopatias Movement Disorders Vol. 23, No. 16, 2008, pp. 2303–2306 Transplanted DopaminergicNeurons Develop PD Pathologic Changes: A Second Case Report Jeffrey H. Kordower, Yaping Chu, Robert A. Hauser, C.Warren Olanow, MD, and Thomas B. Freeman Neurology 2009;72:S2-S11 The Parkinson chimera Andrew J. Lees, FRCP “Although the Lewy body seems to be closely linked with our notion of PD as a clinicopathologic nosological entity, its role in the pathogenesis of the disorder is still obscure and hotly debated”. “Its presence in some of the long-surviving grafted neurons in fetal implants may provide important insights into its role in the disease process “.