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IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA “Dr. Julio Cesar Reina” Cali – Colombia 15-17 Abril 2010 SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE Nelson Orta Servicio de Nefrología Pediátrica Hospital de Niños - Univ. de Carabobo Valencia - Venezuela SINDROME NEFROTICO CARACTERISTICAS FUNDAMENTALES (ISKDC) 1. Proteinuria masiva: > 40 mgs /hora/m² (Adultos: > 3,5 grsI24 h) 1. 2. 3. Hipoalbuminemia: Hiperlipidemia Edema < 2,5 gr/dl SINDROME NEFROTICO -Incidencia: 1 - 2 casos / 100.000 hab. -Prevalencia: < 16 años: 15 c / 100.000 hab. -Edad más frecuente: 2 - 8 años Max. Incidencia: 3-5 años -Sexo: Masc. 2 : Fem. 1 Orta N, Lopez M, Moriyon JC et al: Pediatric Nephrology 2002 EPIDEMIOLOGIA DE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA * INCIDENCIA DE PATOLOGIAS (14 centros / n = 4.018) N° DE CASOS % 1. INFECCION URINARIA 1.278 32 2. TRASTORNOS METABOLICOS ( Hipercalciuria, Hiperuricosuria, etc.. ) 1.140 28 3. GLOMERULOPATIAS 381 9 4. UROLITIASIS 275 7 5. ACIDOSIS TUBULAR RENAL 224 6 6. SINDROME NEFROTICO 179 5 7. HEMATURIA PRIMARIA 152 4 8. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA 111 3 9. ENURESIS 80 2 -Orta N. y col. Arch Ven Ped (2001) •Orta N , Lopez M, Moriyon J et al Pediatric Nephrol 2002 SINDROME NEFROTICO CLASIFICACION • POR ETIOLOGIA: - Primario: > 80% de los casos en niños - Secundario ( + frec en adultos) • POR EDAD DE APARICION: - SN 1er año Primario: Ej. tipo finlandés Asoc a infec. intrauterinas Otros - SN infantil: Más frecuente de 2-8 años SINDROME NEFROTICO CLASIFICACION • DE ACUERDO CON LA RESPUESTA ESTEROIDEA: - Corticosensible - Corticodependiente - Corticosensible con recaídas frecuentes - Corticoresistente: -Temprano -Tardío • DE ACUERDO CON HISTOPATOLOGIA: - Lesiones glomerulares mínimas - Alteraciones mesangiales - Glomerulo Esclerosis focal y segmentaria - GN Membranosa - GN Membrano-proliferativa -ISKDC. J Pediat 1965 - Orta N y col. Arch Ven P y Ped (1978) -Habib R y col (Varios estudios) - Niaudet P: Ped Nephrol . Ed Avner et al 2009 ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA* SINDROME NEFROTICO CORTICOSENSIBLE CORTICORESISTENTE 80 % 16 % REMISION PROLONGADA CORTICODEPENDIENTE 12 % 77 % * Orta N, Moriyon J Lopez M y col. Ped Nephrol (2002) S. N. PRIMER AÑO DE LA VIDA 4% CON RECAIDAS FRECUENTES 11 % ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA ENFERMEDAD RENAL CRONICA NUMERO TOTAL DE CASOS = 66 casos ERC / 1 año 1. GLOMERULOPATIAS = PRIMARIAS SECUNDARIAS 25 15 10 (38%) 2. UROPATIAS = 20 (30%) (70 % Reflujo VU) 3. ENFERMEDADES HEREDO FAMILIARES 8 (12%) 4. HIPOPLASIA / DISPLASIA RENAL 8 (12%) 5. CAUSAS DESCONOCIDAS 5 (8%) TOTAL 66 (100%) -Orta N, López M, Moriyón J. Ped Nephrol (2002) (66 casos) -Orta N, Ariza, M, Lopez M, Coronel V y col: Arch Ven P Ped 2007 -Ariza M , Orta N y col. Rev Nefrolog Ven. 2008 (278 Trasplantes Ren) ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA - CAUSAS NUMERO % 1 Glomerulopatías 102 38 2 Uropatías 96 36 3 Hipoplasia / Displasia Renal 30 11 4 Enf. Heredo Familiares 14 5 5 Enf. Sistémicas 8 3 6 Nefritis Túbulo Instersticial 7 3 7 Enf. Metabólicas 6 2 8 Otras 5 2 268 100 - TOTAL -Orta N y col Trasplante Renal en Niños en Venezuela . Experiencia de 25 años (Arch Ven Ped 2007 y Rev Nefrología Ven 2008) (www.pediatria.org) CKD: REGISTRIES IN LATIN AMERICA: Puerto Rico Coordinators: NELSON ORTA. MD (Venezuela) CLOTILDE GARCIA. MD (Brazil) ANGELA DE LUCCHI. MD (Chile Registro Latinoamericano de Trasplante Renal Pediatrico 2004-2008 (RELATREP) Brazil Argentina Chile Puerto Rico Mexico Venezuela Cuba Costa Rica Colombia Nicaragua Peru Paraguay Ecuador Guatemala Honduras RELATREP: Pediatric Transplantation 2010 (In press) & Arch Latinoameric Nef Ped 2010 (En prensa) PRIMARY DIAGNOSIS Cong/Hered 5% Vascular Other 6% 5% Uropathy 27% Hypodysplasia 11% Unknown FSGS 12% 19% Glomerulopathy 24% PATOGENESIS • Factores de permeabilidad circulantes • Activación y sensibilización de linfocitos • Linfocinas • Inmunidad Humoral (inmunoglobulinas,complemento) Araya C…. Garin E et al . Pediatric Nephrology 21: 603-610 (2006) PATOGENIA En la patogénesis del SNI están involucrados diferentes mecanismos inmunológicos: Alteración de LT / LB linfocitarias Alteración en la producción de citokinas Alteración en la regulación de múltiples genes que están estrechamente comprometidos en la respuesta de células T y sub-poblaciones Proteinuria y sus consecuencias …. Ar. Aferente Ar. Eferente Angiotensina II Proteínas Proteinuria EFECTOS TÓXICOS DE LA ALBÚMINA - La albúmina activa las vías de proliferación y de apoptosis - In vitro: Aumenta la producción de radicales libres, estimula el factor nuclear kB y subsecuente transcripción de citocinas y otros mediadores inflamatorios - In vitro: induce expresión de RANTES, MCP-1, fraktalkina, osteopontina, IL-8 y TGF beta. Plaq Acumulación de fibrina y plaquetas Angiotensina II Proteínas del Complemento Endotelina 1, MCP 1, RANTES Mo Mac MBG Activación de NK-kb Y FB Fe2+ + H2O2 --> Fe3+ + OH- + HO -Proliferación epitelial capsular -Proliferación mesangial -Atrofia tubular -Fibrosis intersticial -Incremento de apotosis -Falla renal NEFROPATIAS PROTEINURICAS * NEFROPATIAS PROTEINURICAS PERDIDA DE PEDICELOS ESPECTRO CONTINUO DE LESION: - Vacuolización - Formación de seudo quistes - Desprendimiento del podocito de la memb basal - Pérdida del podocito * Kim YH: Kid Int (2001) 60:957-68 - MAPEO Y ANÁLISIS DEL GENOMA: S. Nefrótico: Gen NLG1 en el cromosoma 19q13.1 (Regulación de la función de la nefrina) •Niaudet P. Genetics Forms of NS. Ped Nephrol. 19. (2004) •Hinkes BW. NPHS3 in idiopath N S. Ped Nephrol 23 ( 2008) SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE • GEN MUTADO: NPHS2 en el cromosoma 1q25-q31, expresado únicamente a los podocitos y el producto del mismo es la podocina. • * Kriz W et al Kid Int (1998) 54:687-97 Herencia autosómica recesiva Resistencia a esteroides y evolución a ERC Kawachi H et al. Nephrology 11 (2006) SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE • LESION MAS FRECUENTE EN NIÑOS: Glomeruloesclerosis segmentaria y focal Gen mutado: 19q13: codifica una proteína intracelular- actinina 4 lesion progresiva - ERC -Pollak MR. Semin Nephrol. 23 (2003) Aucella F et al. Ped Neph. 21 (2006) GENÉTICA MOLECULAR DEL SN • Tanto el S Nefrótico corticoresistente como las formas familiares de la GESF forman un solo espectro de la enfermedad de los podocitos • Mutaciones tanto en genes alelos de la Nefrina (HPHS1), como el de la Podocina (NPHS2) han sido encontrados tanto en pacientes con SN congénito como formas familiares de GESF -Aucella F et al. Ped Nephrology. 21 (2006) -Pedraza N, Ceballos O Cano F. Rev Chil Ped. 79:4 (2008) PubMed U.S. National Library of Medicine National Institutes of Health Search: ("2007"[Publication Date] : "2010"[Publication Date]) AND (nephrotic syndrome) Results: 1 to 20 of 1296 RESUMEN: Genes SN Finnish / DMS NPHS1 Nephrin AR FSGS NPHS2 Podocin AR FSGS ACTN4 Alpha actinin 4 AD FSGS TRPC6 transient receptor potential cation channel homolog of 6 AD FSGS CD2AP CD2 associated protein AR/AD DMS NPHS3 / PLCE1 Phospholipase C epsilon 1 AR Denys Drash (DMS) / Frasier (FSGS) WT1 Wilms tumor suppressor protein AD ASPECTOS CLÍNICOS - La proteinuria es un evento común en casi todas las nefropatías crónicas. - En la población general, la cuantía de la proteinuria se asocia a la incidencia de ERC terminal Seguimiento 1983-2001 (18 años) Pacientes:101.689 - Iseki y cols. Kidney Int (2003) 63 - Murakami M et al “Proteinuria screening in children” Kid Int (2005) 67 • En la población general la proteinuria es un factor de predicción de ERC terminal Cruces de proteinuria ▲ ≥3+ ○ ◊ ● 2+ 1+ +/negativa Período de estudio: abril 1983 a Diciembre 2000 Pacientes:101.689 Iseki y cols. Kidney Int 63 (2003) SINDROME NEFROTICO • Objetivo central en el tratamiento: CONTROL DE LA PROTEINURIA S Nefrótico: TRATAMIENTO 1. MEDIDAS GENERALES: • • • • • Dieta y restricción hidrosalina Reposo relativo Diuréticos Infusión de Albúmina ? Antibioticoterapia 2. TRATAMIENTO ESPECIFICO: ? TRATAMIENTO SNCR • AGENTES INMUNOSUPRESORES: Esteroides VO / IV y…. Azatioprina Levamisole Ciclofosfamida Clorambucil Cyclosporina A Mizoribina Medicinas Alternativas: Micofenolatos Tacrolimus Otros: Rituximab (MAC) Bol Ped Asturias 2006. 46: 192-9 TRATAMIENTO (asociado) SNCR • AGENTES NO INMUNOSUPRESORES Inhibidores de la Enzima Convertidora Bloqueadores de Receptores de Angiotensina II Aceite de pescado/ Antioxidantes Plasmaféresis SINDROME NEFROTICO TERAPIA ESTEROIDEA CONVENCIONAL: RESISTENCIA • TERAPIA CON BOLUS DE SOLUMEDROL • AGENTES ALQUILANTES • Cy A • BLOQUEANTES ECA • BLOQUEANTES DE RECEPTORES DE AII • COMBINACION DE AGENTES • MICOFENOLATOS / TACROLIMUS/ RITUXIMAB (?) Zilleruelo G., Management of Cortico Resistant NS. Ped Seminar. U Miami. 2006 METHYLPREDNISOLONA IV *A) López M et al Ped Neph (1998) 12 :C77-26.02 A) 10 pac con GESF; terapia por 0,75 - 7,2 años (X 3,2 años) Metylpred IV, esteroides en días alternos y agentes alquilantes (9/10). R: 7/10 remisión prolongada y creatinina normal; 2/10 remisión parcial, FR normal y 1 + en ERC: Efectos colaterales multiples *B) Peralta C, Orta N, Coronel V y col. Arch Latinoam Nef Ped 2008 S Nefrología Ped, Valencia. Venezuela B) 20 pacientes con GESF tratados por 0,75-8 años (prom. 2,1 a) con Methylprednisolona IV y esteroides en días alternos. (Protoc de Mendoza modificado) Resultados: 13/20 mostraron remisión y creatinina normal, 5/20 respuesta parcial, 2/23 no respuesta. 3 c progresión a ERC y la mayoría: Efectos colaterales múltiples MICOFENOLATOS MECANISMOS DE ACCION • Suprimen la formación de anticuerpos por linfocitos B • Inhibe glicosilación de glucoproteínas linfocíticas para formación de moléculas de adhesión en superficie celular DOSIS: 600 mg – 1200mg/m²/ día BID • • • • EFECTOS TOXICOS T. hematológica ? T. gastrointestinal ? No tumorogénico No mutagénico ACIDO MICOFENÓLICO (MPA) MECANISMO DE ACCIÓN Célula presentadora de antígeno IL2 Primera señal Tercera señal IL2 IL15 Segunda señal CD3 Célula T Tirosinquinasa DAG Ca intracelular Tirosinquinasa PKC Fos MPA Calcineurina NFAT Ciclo celular Inducción de los genes de las Citoquinas y otros genes de activación de las células T Síntesis de nucleótidos de novo BRIGGS W et al. “SUCCESSFUL MYCOPHENOLATO IN GLOMERULAR DISEASE”. AM J KID DIS (1998) 31:2; 213-217 • 8 pacientes con SN corticoresistente (LGM = 3, GESF = 1, Membranosa = 4) • Micofenolato: 750 mgs -1gr BID monoterapia ó combinado con prednisona 2mg/kg/ interd/ 6 meses • Se observó sustancial reducción de proteinuria y estabilización de niveles de creatinina sérica. Montané B et al, “Novel therapy of FGS with mycophenolate and angiotensin blockade”. Pediatr Nephrol (2003) 18: 772-777 • 9 Pacientes con SN con GESF, Corticoresistente • Micofenolato M 250-500 mg/m²/dia y Bloq de A II • Previamente: Bolus de Methylpred/sem por 8 sem, sin respuesta • Proteinuria disminuyó en 72% después de 6 m con M - ARA II. • 3 pacientes mantuvieron remisión por 6 m y 6 remisión parcial • Hubo disminución significativa de Colesterol y Trigliceridos MMF therapy for children with Steroid Resistant Nephrotic Syndrome Zhihui L et al Pediatric Nephrol 25: 5 May 2010 • 24 pacientes. 18 M, 6 Fem , < 2 a • Tto Previo Prednisone (8 sem): CR • MMF 25-30 mgs / k/ d 6 -12 meses • Resultados: 15 Completa Remisión 6 Remision Parcial 3 No respuesta Orta N y col:“Micofenolato M en Sindrome Nefrotico CorticoResistente”. Servicio de Nefrología Pediátrica. Valencia. Venezuela XV Congress of Int Ped Neph Assoc (IPNA) NY 2010 • -Estudio prospectivo: 42 niños, E: 3.2 +/- 4.4 a (SN Resistente a Pred) -Histopatologia: 9 GESF, 20 Mesang P, 12 LGM+Prolif mesang,1 Memb -Tratamiento: Micofenolato 600 mgs/m2/dia BID 2- 14 meses Resultados: Remision Completa, 27 (64 %): (22-)LGM / GNM , 2 GESF Remision Parcial. 9 (22%) : (8 GN Mesang 1 GESF Total remision C/P: 86%. No respuesta 6 (14 %): (4 GESF, 1 Memb N, 1 GNMesang) -26 pacientes completaron 18 meses seguimiento: 18 (69%) en remision y 8 tuvieron recaida completa o parcial. MICOFENOLATOS PARECEN EFECTIVOS PARA MANTENER REMISION CON POCOS EFECTOS COLATERALES. INTERVENCION TERAPEUTICA con MF • MICOFENOLATO: 600mg/m²/ día/ en 2 dosis Dosis máxima: 2gr/día • PREDNISONA: 2mg/kg/ día. Dósis máxima 75mg/día • TERAPIA COADYUVANTE: Losartan: 0,8 mg/kg/día Vitamina E Omega 3 TACROLIMUS • Antibiótico macrólido • Inhibición “selectiva” de LT CD4 helper • > Potencia en la supresión de citoquinas • “Probablemente más potente en suprimir el factor de permeabilidad, responsable de la GEFS” Tacrolimus therapy in pediatric patients with treatment-resistant nephrotic syndrome Nº pacientes: 16 (13 GEFS, 1 LCM, 2 IgA) Dosis : 0.18 mg/kg/día + Prednisona RESULTADOS: Remisión completa: 13/16 (81%) Remisión parcial: 2/16 (12.5%) Sin respuesta: 1/16 ( 6.25%) Recaídas: 3/13 (23%) Progresión ERCT: 0 Loeffler K et al Pediatr Nephrol (2004) 19:281-287 Tacrolimus in SRNS in children Gulati S et al. Nephrol Dial &Transp 23: 3 (2008) • 22 pacientes SNCR, E: 7-3 +/- 5.9 años • Tacrolimus: 0.10 mgs/K/d (Nivel s 5-10) + Pred (reduccion progresiva). Histologia: 9 LGM, 11 GESF, 2 GNMesP Resultados: 3 Tac suspendido 16 Remision Completa (84%) 2 Remision Parcial (10 %) 1 No Remision Funcion Renal Normal : 290 +/- 126 X: Rem 63 +/- 44 dias TACROLIMUS EN SNCR Lara E, Orta N, Coronel V. Serv de Nef Ped. Valencia - Venezuela 2010 (Protocolo en Progreso) -Pacientes 12 SNCR. 7.1 +/- 4 a -TAC 0.10 mgs /K/ dia (niveles 5-10) -Prednisona: Esq piramidal -Resultados.. (seg 3-16 meses) - 9 Rem Completa (75 %) - 2 Rem Parcial (16 %) - 1 No respuesta (8 %) X: Remision: En 150 dias EVOLUCIÓN DE PROTEINURIA CON TACROLIMUS RITUXIMAB EN S NEFROTICO • Rituximab: Anticuerpo quimerico Monoclonal que inhibe A CD20 (linf B) (Reduce proliferación y diferenciacion celular). • Haffner D & Fischer DC. Rituximab in NS. Facts and perspectives. Ped Nephrol 24 (2009) - 6 estudios: (5: 1 pac y 1: 9 pac) Total 10 pac con SNCR. Rx 375 mgs /m2/ semanal Remisión: 8/10 (antes de 8 meses de tto) -No efectos colaterales. • Bruchfeld A et al. Rituximab for Steroid dependant or resistant Min Change nephropathy. Nephrology Reviews 2:2e (2010) Total 9 pacientes adultos ( 5 C Dep y 4 C Resist): 500 mgs ( 2 dosis): Remision: 7 pacientes Remision completa, 1 parcial , 1 no respuesta ( 33 % recaida) • Rituximab en el tratamiento de las Enfermedades Glomerulares G Fernandez Fresnedo y col. Temas Monograficos. Nephroplus 2009 2(3) 24-33 SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE CONCLUSIONES • • • Está ligado a condición genética, mecanismos inmunológicos y efectos deletéreos por la proteinuria El tratamiento actual consiste en el uso de inmunomoduladores, Ej: Bolus de methylprednisolona: efectividad aislados o en combinación con otros agentes, pero con efectos colaterales importantes. • • • El SNCR corresponde aprox a 16% de los casos en pacientes pediátricos La CyA es más recomendada en casos de corticodependencia Los Micofenolatos han mostrado efectividad, menos efectos colaterales y aprox 30 % de recaidas al suspender El Tacrolimos muestra buena efectividad y aprox 20 % de recaidas • • Rituximab esta aún en fase de evaluacion clinica Se preconiza asociar bloqueantes ECA y de receptores AII, Omega 3 y antioxidantes en todas las terapias Servicio de Nefrología Pediátrica Valencia - Venezuela [email protected]