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ACTUALIZACIÓN EN EL
TRATAMIENTO HORMONAL DEL
CÁNCER DE PROSTATA
Instituto Nacional de
Oncologia y
Radiobiologia
ADENOCARCINOMA DE
PROSTATA
AGONISTAS .CASTRACION
QUIRURGICA
Dr Jorge Gonzalez
ADENOCARCINOMA
PROSTATA SUPRESION ANDROGENICA
1941: Publicación de Huggins y Hodges sobre orquectomía y CaP
1966: Huggins recibe el Premio Nobel por
descubrimientos concernientes al tratamiento hormonal del
CaP
1971: Schally y Guillemin aislan LHRH.
1973: Coy, Schally y cols.
sintetizan análogos de LHRH con potente actividad agonista
1977: Schally y Guillemin reciben el Premio Nobel por
descubrimientos concernientes a la producción de la hormona
1980: Labrie, Coy, Schally y cols.
son los primeros en usar agonistas LHRH en pacientes con
CaP
1989: La FDA aprueba el uso mensual de los análogos LHRH
ADENOCARCINOMA PROSTATA
VINCULACION HORMONAL
PREMIOS NOBEL
Dr. CHARLES HUGGINS
& DR. C. HODGES
1966
Hormono dependencia prostática
y castración hormonal
CANCER RES. 1941
ANDREW SCHALLY
& GUILLEMIN
1977
Síntesis de LH-RH
ADENOCARCINOMA PROSTATA
ANDROGENOS
TESTOSTERONA
TESTICULAR
(CELULAS DE LEYDYG)
DIHIDROEPIANDROSTERONA
ANDROSTENEDIONA
ADRENALES
(ZONA FASCICULATA RETICULARIS)
ADENOCARCINOMA PROSTATA
TRATAMIENTO HORMONAL
• QUIRURGICO
• FARMACOLOGICO
ADENOCARCINOMA PROSTATA
CASTRACION QUIRURGICA
• ORQUIECTOMIA SUBALBUJINEA (1942 )
• ORQUIECTOMIA TOTAL
EFECTO RAPIDO (8 Hr) Y DIRECTO ( > 85 % )
EVITA EL ABANDONO DE LA TERAPIA
IRREVERSIBLE
SINDROME DE CARENCIA ANDROGENICA
DISMINUCION DE LA LIBIDO DISFUNCION SEXUAL
AFECTA EL ESQUEMA CORPORAL
ADENOCARCINOMA PROSTATA
TRATAMIENTO HORMONAL
GRUPOS FARMACOLOGICOS
AGONISTAS LHRH
ANTIANDROGENOS
ESTROGENOS
INHIBIDORES DE LA 5 ALFA
REDUCTASA
LHRH ANTAGONISTAS
ADENOCARCINOMA PROSTATA
TRATAMIENTO HORMONAL
ESTRATEGIAS
• BLOQUEO HIPOFISIARIO
• MONOTERAPIA CON
ANTIANDROGENOS
• BLOQUEO ANDROGENICO
COMPLETO
• BLOQUEO ANDROGENICO
INTERMITENTE
ADENOCARCINOMA PROSTATA
CASTRACION MEDICAMENTOSA
OPCIONES
BLOQUEO HIPOFISIARIO
BLOQUEO ANDROGENICO COMPLETO
ADENOCARCINOMA PROSTATA
ANALOGOS LH RH
INTRODUCCION
LOS AGONISTAS LH RH SON UTILIZADOS
EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE
PROSTATA
PARA PRODUCIR UNA CASTRACION QUIMICA
PRODUCEN UNA ABLACION
ANDROGENICA
Análogos
INICIAL
CRONICO
Hipófisis
Aumento de la liberación de LH
Aumento de la gonadotropina
Aumento de la testosterona
Exacerbación
de los síntomas
Hipotálamo
Inhibe secreción de LHRH
Disminuye los niveles
de LH
Caída de la testosterona a
niveles de castración
Caída de la gonadotropina
ADENOCARCINOMA PROSTATA
AGONISTAS LH RH
EXACERBACION TUMORAL
Manifestaciones agudas:
decaimiento, debilidad, astenia.
Manifestaciones en enfermedad avanzada:
dolor esquelético, compresión medular, uremia, etc.
Para evitar exacerbación : Bloqueo Androgénico
Combinado: Antiandrógeno (15 días) y luego análogo
LHRH.
ADENOCARCINOMA PROSTATA
TRATAMIENTO HORMONAL
AGONISTAS LH RH
PREPARADOS DE DEPOSITO 28 días
 GOSERELINA
 LEUPORIDE
 TRIPTORELINA
3,6 mg
3,75 / 7,5 mg
3 meses
10,8 mg
11,25 mg
3,75 mg
ADENOCARCINOMA PROSTATA
ANALOGOS - INDICACIONES
“Los análogos se indican de forma
neoadyuvante o adyuvante en el
tratamiento primario del cáncer de
próstata y/o en estadíos localmente
avanzados o enfermedad metastásica,
continuo o intermitente”
ADENOCARCINOMA PROSTATA
CONTROVERSIAS
¿Los análogos se utilizan de forma
precoz o tardía,
continuo o intermitente ?
TRATAMIENTO HORMONAL
DEL CÁNCER DE PROSTATA
USO DE LOS
ANTIANDRÓGENOS EN EL
CÁNCER DE PROSTÁTA
AVANZADO
SERVICIO DE UROLOGÍA DEL
INSTITUTO DE ONCOLOGÍA Y
RADIOBIOLOGÍA DE CUBA
Dr. Antonio Bouzó López
ABRIL DEL 2007
TERAPIA HORMONAL
1. Primer escalón en el tratamiento de pacientes
con cáncer de próstata metastático recién
diagnosticados.
2. La ablación androgénica consigue una tasa de
respuestas del 60-80%, a nivel del tumor
primario y de las metástasis .
3. El mecanismo de acción se basa en el hecho
que la supresión androgénica desencadena el
fenómeno de apoptosis (muerte celular
programada).
Antiandrógeno
Antagonista androgénico Grupo de
fármacos que ejercen supresión hormonal
capaz de inhibir los efectos biológicos de
los andrógenos en los órganos diana.
Actúan bloqueando los receptores
androgénicos, compitiendo con los sitios
de unión en la superficie de las células,
obstruyendo la función de los andrógenos.
Usos de los antiandrógenos
A. Agentes antineoplásicos.
B. Hiperplasia benigna de próstata.
C. Acné.
D. Alopecia androgénica.
E. Hirsutismo.
F. Anticonceptivo masculino.
G. En hombres transexuales.
H. Para prevenir sofocos después de una
castración.
I. Tratamiento de la hipersexualidad.
Clasificación de los antiandrógenos
Esteroideos
Acetato de ciproterona
Acetato de Megestrol
No esteroideos
Flutamida
Nilutamida
Bicalutamida
Mecanismo de acción general de
los antiandrógenos no esteroideos
Bloqueo competitivo de la unión de la
dihidrotestosterona con el receptor
intracitoplasmático. En monoterapia
reducen los niveles intracelulares de los
andrógenos, pero pueden aumentar los
niveles séricos de testosterona, a causa
de un incremento compensatorio de la
LHRH.
Antiandrógenos
• ACETATO DE CIPROTERONA 50mg (Androcur)
• FLUTAMIDA 250mg (Eulexín)
• BICALUTAMIDA 50/150mg (Casodex)
ACETATO DE CIPROTERONA
MECANISMO DE ACCION: DEPENDE DE LA SUPRESION DE LA
PRODUCION DE TESTOSTERONA ASI COMO COMO DE UN
EFECTO ANTIANDROGENICO PERIFERICO.
DOSIS: 200-300 mg / 24 H.
EFECTOS ADVERSOS: CARDIOTOXICO (10 A 12 % MENOR QUE
EL DEEB) Y HEPATOTOXICO.
USO ACTUAL: ASOCIADO A LOS ANALOGOS DE LA LH-RH PARA
EVITAR LOS SOFOCOS
.
FLUTAMIDA 250 mg
MECANISMO DE ACCION: Se comporta como un profármaco siendo
su metabolito activo la 2- hidroxiflutamida que es un potente
antagonista competitivo de la dihidrotestosterona en el receptor
de andrógenos.
DOSIS: 250 mg (1 tableta) / 8h
USO ACTUAL
El efecto hipofisario de la flutamida se traduce en el aumento de la
secreción de LH. Por lo tanto, si bien el fármaco es un
antiandrógeno eficaz in vitro, el aumento de la testosterona
plasmática limita sus efectos in vivo. Por esta razón se
recomienda usar la flutamida para inhibir los andrógenos
suprarrenales en pacientes castrados o en aquellos que
reciben análogos LHRH en forma crónica.
BICALUTAMIDA 50 mg
MECANISMO DE ACCION
SE UNE A LOS RECEPTORES DE ANDROGENO SIN ACTIVAR LA EXPRESIÓN DE
LOS GENES INHIBIENDO EL ESTIMULO ANTIANDROGENICO.
DOSIS: 50 mg al DIA EN UNA SOLA TOMA
USO ACTUAL:
1.
2.
NEOADYUVANTE O ADYUVANTE A LA UTILIZACION DE AGONISTAS LH-RH
ADYUVANTE A LA CASTRACION QUIRURGICA
VENTAJA DE ESTE FARMACO:
1.
2.
3.
Menos reacciones adversas
Dosis única
Menos abandono del tratamiento
BICALUTAMIDA 150 mg
MECANISMO DE ACCION: SE UNE A LOS RECEPTORES DE ANDROGENO SIN
ACTIVAR LA EXPRESIÓN DE LOS GENES INHIBIENDO EL ESTIMULO
ANTIANDROGENICO.
DOSIS: 150 mg al DIA EN UNA SOLA TOMA
USO ACTUAL:
1.
2.
3.
MONOTERAPIA EN CASOS NO METASTASICOS LOCALMENTE AVANZADOS
COMO ANTIANDROGENO DE SEGUNDA LINEA (150mg)
AYUVANTE A LA RADIOTERAPIA EN LOS LOCALMENTE AVANZADOS
VENTAJA DE ESTE FARMACO:
1.
2.
3.
4.
Dosis única
Menos reacciones adversas
Menos abandono del tratamiento
Conservar la potencia sexual
Bicalutamida 150 mg (Casodex)
conserva la masa ósea
Hallazgos del estudio US0004
Bicalutamida 150 mg
Cambio
medio en
DMO lumbar
desde nivel
basal (%)
3.0
2.0
1.0
0.0
-1.0
-2.0
-3.0
-4.0
-5.0
-6.0
Castración
24
BMD, densidad mineral ósea
*diferencia estadísticamente
significativa entre los grupos p<0.0001
48*
72*
96*
Seguimiento (semanas)
Sieber et al 2004
Bicalutamida 150 mg (Casodex) permite a los hombres
retener su interés sexual y su capacidad física
Hallazgos de los estudios 306/307
• Un análisis combinado de los estudios 306/307 reveló
que, comparado con la castración, Bicalutamida 150mg
se asoció con significativamente mejor
– Interés sexual (p=0.029)
– Capacidad física (p=0.046)
• También se reportó que la vitalidad estaba a favor de
Bicalutamida 150 mg
Iversen et al 2000
“… La calidad de vida es un tema de
suprema importancia cuando se consideran
varias opciones de tratamiento hormonal”
TRATAMIENTO HORMONAL
DEL CÁNCER DE PROSTATA
TRATAMIENTO
HORMONAL EN EL
CÁNCER DE
PRÓSTATA
Dr. Adolfo García García
ESTUDIOS BASICOS
APE
USTR
TR
BIOPSIA
GANMAGRAFIA
Porque un 20%-30% no responden
o desarrollan resistencia la terapia
hormonal.
 Se
cree relacionado a la
predominancia o desarrollo de clonos
celulares andrógenos independientes
que continúan creciendo y finalmente
se sobreponen .
POSIBILIDADES DE TRATAMIENTOS
EN EL CÁNCER PROSTÁTICO
 Espera
vigilada o Monitoreo activo.
 Prostatectomía Radical.
 Radioterapia.
 Hormonoterapia.
 Quimioterapia.
 Experimental
Muerte por cáncer de próstata tras la
atención estándar: amplitud para
mejorar
Mortalidad 60
a los 10
años
50
(%)
40
43
34
30
22
20
15
14
10
10
0
RT1
RP2
EO2
Enfermedad localizada
PR, prostatectomía radical
RT, radioterapia
EO, espera y observación
RT3
RP4
EO5
Enfermedad localmente avanzada
1Roach
III et al 2000; 2Bill-Axelson et al 2005
3Pilepich et al 2005; 4Messing et al 1999
5Johansson et al 1997
TRATAMIENTO NEOADYUVANTE A LA
PROSTATECTOMÍA RADICAL.
Medicamentos.

Análogos LHRH por tres meses.
Ventajas.
Disminuye el volumen prostático 35%.
 Disminuye el tumor 50%.
 Disminuye los niveles de APE 96%.
 Bajo márgenes positivas 31%.

DIFICULTADES.
 Fibrosis
 Se
periprostática.
pierde orientación en la disección
de las bandeletas.
RECOMENDACIONES
 No
utilizar de rutina.
 Hay grupos que aún trabajan en
estos
aspectos
en
T3
y
T4.Resultados
similares
sin
deprivación androgénica.
 No se ha definido su papel en el
cáncer
de
próstata
localmente
avanzado.
 No utilizar en T1 y T2.
TRATAMIENTO NEOADYUVANTE
A LA RADIOTERAPIA.
Estudio (GOSERELINA).

.



471 pacientes T 2-4 NoMo (2 meses y durante la
R.T.)
RESULTADO
Sobrevida libre de enfermedad 33% control 21%.
Sobrevida libre de fallo bioquímico 24% control
10%.
Impacto en la sobreviva 70% control 52%.
TRATAMIENTO ADYUVANTE A LA
PROSTATECTOMÍA RADICAL.




INDICACIONES.
Cuando hay riesgo de recurrencia. Ej. T3M0.
PT3 y márgenes positiva.
APE en ascenso.
VENTAJA.
En la sobrevida a 5 años, comparado con
adyuvancia a corto tiempo, desapareciendo esta
diferencia después de los 10 años.
LA ABLACIÓN HORMONAL ADYUVANTE
MEJORA SIGNIFICATIVAMENTE A LOS
PACIENTES CON N+.
ECOG 7887 (EST 3886): 11.9 años de seguimiento
100
PACIENTES %
LA ABLACION
HORMONAL ADYUVANTE
INCREMENTA
SOBREVIDA 2.6 AÑOS
CONTRA RP SOLA.
80
60
40
ABLACION HORMONAL ADYUVANTE N 47
ABLACION HORMONAL DIFERIDA
N 51
20
0
0
2
4
6
8
10
12
Tiempo de seguimiento (años)
HR 0.54; of 95% CI 0.99, 0.30; p=0.04
*70%recibieron GOSERELINA,
28% recibieron orquiectomía y 2% rehusan el tratamiento.
Messing et al 2006
BICALUTAMIDA adyuvante a RP:
supervivencia global
7.4 años como media de seguimiento en enfermedad localmente
avanzada
Sobrevida % 100
80
60
HR 1.09 (95% CI 0.85, 1.39; p=0.51)
40
20
Casodex 150 mg + RP
RP
0
0
4
6
fallecidos (años)
8
10
Data on file
TRATAMIENTO ADYUVANTE A LA
RADIOTERAPIA
 415
pacientes T1-4 NoMo.
 Goserelina.
 Mejora sobrevida 78% control 62%.
 A los 5 años fallo regional o local
1.7% control 16.4%.
 Sobrevida al fallo bioquímico 89%
control 43%.
LA BICALUTAMIDA PROVEE SUPERVIENCIA
COMPARABLE CON EL GOSERELINA (RT
ADYUVANTE)
EPC programa 1,2
Sobrevida
(%)
RTOG 85-313
100
100
80
80
60
60
HR 0.65 (p=0.03)
HR 0.77 (p=0.001)
40
40
20
20
BICALUTAMIDA + RT
RT sola
0
GOSERELINA + RT
RT sola
0
0
2
4
6
8
Fallecidos (años)
10
0
2
4
6
8
10
Seguimiento (años)
1McLeod
12
et al 2006
& Tyrrell 2006
3Pilepich et al 2005
2See
BICALUTAMIDA adyuvante a la RT
mejora significativamente la sobrevida
Enfermedad localmente avanzada a la mediana de seguimiento a
los 7.4 años
Favorece a BICALUTAMIDA más
cuidado estándar
Favorece al cuidado estándar
solo
RT
RR 0.65 (p=0.03)
PR
RR 1.09 (p=0.51)
EO
RR 0.81 (p=0.06)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
1.75
2.00
McLeod et al 2006
CONCLUSIONES.



Pacientes de alto riesgo, la deprivación
androgénica antes y durante la RT aumenta la
sobrevida.
El
CaP
localmente
avanzado
mejora
la
supervivencia global con tratamiento adyuvante
2-3 años.
T2c y T3 No Gleason 2-6
con Tratamiento
neoadyuvante por corto tiempo favorece la
supervivencia.
BLOQUEO ANDROGÉNICO
MÁXIMO.
INDICACIONES.

Para comenzar la deprivación androgénica en pacientes con
metástasis óseas o enfermedad localmente avanzada.

Pacientes castrados que comienza a elevarse el APE. Respuesta
20-30%.
VENTAJAS.

No hay argumentos que soporten el uso de rutina del BAM en
pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada.
Justificación del BAC
Andrógenos
ACTH
Glándula Adrenal
LHRH Hipotálamo
ZOLADEXTM
(goserelina)
Otros
tejidos
blanco
Hipófisis
DHT
DHT
Testículo
Receptor
de andrógenos
Célula prostática
LH
Testosterona
LH(RH), Hormona liberadora
de la hormona luteinizante;
ACTH, hormona
adrenocorticotrópica; DHT,
circulante
dihidrotestosterona
Control de retroalimentación negativa
EJEMPLO DE LA SUPRESIÓN ANDROGÉNICA
SOLA Y EL BAM.
 8000
pacientes en 27 estudios con
supresión androgénica sola o BAM.
 Seguimiento
 Diferencia
1.8%.
.
durante 10 años.
absoluta
en la sobrevida
BLOQUEO ANDROGÉNICO
PERIFÉRICO O MÍNIMO.




Combinación de Finasteride mas antiandrógeno
no esteroideo.
Finasteride reduce DHT intraprostática
inhibición de la 5 alfa reductasa.
Antiandrógeno. se une
receptor androgénico.
Resultado.
Testosterona
función sexual y QoL.
competitivamente
normal.
por
al
Aceptable
TERAPIA INTERMITENTE
Ventajas
 Retrasar
la aparición de
andrógeno independientes.
 Preservar
 Reduce
clones
la Calidad de vida.
el costo del tratamiento.
MOMENTO DEL EMPLEO DE LA
DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA.
CONTROVERSIAL
-Ventajas del tratamiento inmediato.Disminución de la progresión de la enfermedad.
Retraso en la aparición de las complicaciones.
Mejoría en la sobrevida.
Momento del empleo de la
deprivación androgénica.

continuación.
Reduce la carga tumoral, permitiendo actuar las
defensas del huésped.
Permite seleccionar los pacientes andrógenos
resistentes, los que se pueden beneficiar
tempranamente con otras variantes de
tratamiento.
INDICACIONES DE LA TERAPIA
HORMONAL
CASTRACIÓN

M1 sintomáticos.

M1 asintomático.

N1.

Localmente avanzado Mo.
INDICACIONES DE LA TERAPIA
HORMONAL.
Antiandrógenos.

Administración por corto tiempo.

Para controlar el aumento inicial de testosterona que se produce
con la introducción de análogos en enfermedad metastásica.
Antiandrógeno no esteroideo (Bicalutamida 150 mg)

Monoterapia alternativa a la castración en pacientes con CaP
localmente avanzado.
CAUSAS DE PROGRESIÓN BAJO
TRATAMIENTO ENDOCRINO
1.
La testosterona en el plasma no
alcanza niveles de castración con el
uso de agonistas.
2.
Estimulación paradójica por un
antiandrógeno de los receptores
androgénicos mutados.
3.
Presencia de endocrino
independencia.
NO EXISTE NADA INCURABLE,
SOLO COSAS PARA LAS QUE EL
HOMBRE TODAVIA NO HA
ENCONTRADO LA CURACION.
TRATAMIENTO HORMONAL
DEL CÁNCER DE PROSTATA
Tratamiento Hormonal
Efectos colaterales
Dra. Beatriz Cuendias Abreu
Efectos colaterales
Orquiectomía
• Corto plazo : Disminución de la líbido
Impotencia
Sofocos
• Largo plazo : Disminución de masa
muscular
Osteoporosis
Efectos colaterales
Agonistas de la LH RH (Goserelina)
• Atrofia testicular : Disminución de la líbido,
impotencia, sofocos
• Disminución de masa muscular y osteoporosis
• Disminución de la atención, memoria y
funciones ejecutivas
Efectos Colaterales
Estrógenos
•
•
•
•
•
Secuelas cardiovasculares
Disminución de la líbido
Impotencia
Letargia
Ginecomastia
Efectos colaterales
Antiandrógenos
•
•
•
•
Ginecomastia
Disfunción hepática
Diarreas
Impotencia
BAC con CASODEX 50 mg es bien
tolerado*
Incidencia de diarrea (%)
30
p<0.001
Retiros debido a diarrea (%)
7
26%
6.1%
6
25
5
20
4
15
12%
10
3
2
5
1
0
0
CASODEX 50 mg + agonista LHRH (n=401)
Flutamida + agonista LHRH (n=407)
0.5%
*Adaptado
de Schellhammer et al 1997
Ginecomastia
Debida a los altos niveles de estrógenos
circulantes en el tratamiento con antiandrógenos
y estrógenos.
Tratamiento
• Antagonistas de estrógenos (Tamoxifeno)
• Inhibidores de la aromatasa (Anastrazole)
• Radioterapia
Sofocos
Secundarios a períodos de liberación de
péptidos opioides endógenos en el
hipotálamo.
Tratamiento
• Gestágenos
• Antiandrógenos esteroideos (Acetato de
Ciproterona)
Efectos adversos farmacológicos de
‘Zoladex’ (goserelina) versus orquiectomía
Disminución
de la libido
Disminución
en la erección
sofocos
Hinchazón en
mama
‘Zoladex’ (goserelina) 3.6 mg
orquiectomía
Sencibilidad en
mama)
0
20
40
60
80
100
% pacientes
Kaisary et al 1991
Anemia. Diagnóstico diferencial
• Metástasis ósea.
• Deprivación androgénica.
• Insuficiencia renal por uropatía
obstructiva.
• Pérdida aguda de sangre (hematuria).
Anemia.
Deprivación androgénica.
• Debida a disminución de la
inmunorreactividad de la eritropoyetina.
• Se presenta con agonistas de la LH RH
• Puede ser prevenida o aminorada con
antiandrógenos.
Efectos sobre el hueso
•
•
•
•
Funciones de los andrógenos
Balance positivo de nitrógeno y aumento de
depósitos protéicos.
Aumento de la masa muscular esquelética.
Balance positivo para potasio, calcio y fosfatos.
Estimulación del crecimiento y recambio óseo
normal.
Efectos de la deprivación
• Pérdida del 3 al 5% de la densidad ósea
por año después de comenzado el
tratamiento.
• Aparición de osteopenia y osteoporosis.
• Riesgo incrementado de complicaciones
óseas.
Osteopenia y osteoporosis.
Diagnóstico
1. Osteosonometría del calcáneo
2. DEXA (Dual Energy X ray Absortiometry)
3. Tomografía.
Valores de referencia
normal
1
osteopenia
entre -1 y -2.5
osteoporosis menor de -2.5
Osteopenia. Tratamiento
• Práctica de ejercicios físicos.
• Administración incrementada de calcio y
vitamina D.
• Abandono del hábito de fumar.
• Reducción del consumo de alcohol y
cafeína.
Osteoporosis. Tratamiento
•
•
•
•
•
Bifosfonatos (Acido Zoledrónico).
Calcitonina.
Hormona paratiroidea.
Calcio y Vitamina D.
Estrógenos.
Eventos relacionados con el
esqueleto (ERE)
•
•
•
•
•
Dolor óseo.
Hipercalcemia.
Anemia.
Fracturas patológicas.
Compresión medular.
ERE. Tratamiento
•
•
•
•
•
•
•
Analgésicos
Bifosfonatos
Bloqueos neurológicos
Radioterapia
Terapia sistémica con Radioisótopos
Cirugía Ortopédica
Quimioterapia
TRATAMIENTO HORMONAL
DEL CÁNCER DE PROSTATA
CÁNCER PROSTÁTICO
HORMONO REFRACTARIO
Dr. Héctor Peña de la Moneda
Andrógenos
Células
Madres Prostáticas
Células
Madres
Prostáticas
Diferenciación Celular y Proliferación de Células Madres
Andrógeno dependientes
Bloqueo Androgénico
Cese de la diferenciación de células
madres
Progresión a la Andrógeno
independencia
Mecanismos que retardan el
“escape hormonal”
• Uso de un bloqueador de la
Prolactina (Bromocriptina)
• Tratamiento hormonal intermitente
• Retirada del antiandrógeno
Cuadro Clínico
I.
II.
Toma ósea
- Dolor
- Compresión medular
- Fracturas patológicas
- Trastornos hematológicos
Metástasis viscerales: menos del 10%
de los pacientes
Cuadro Clínico
III. Trastornos hematológicos
- Anemia debida a:
1. Enfermedad Crónica
2. Invasión de la médula ósea
3. Pérdida de sangre secundaria a:
a) Microangiopatias
b) Anemia hemolítica con cogulopatía de consumo (CID)
4. Combinación de tratamientos previos:
a) Tratamiento radiante a la médula ósea
b) Uso sistémico de radiofármacos
c) Deprivación androgénica prolongada
d) Quimioterapia sistémica
IV. Uropatía Obstructiva
Medición de la respuesta a los
Agentes Sistémicos
1. Antígeno prostático específico (APE)
APE se correlaciona con progresión de la
enfermedad
APE reducción de la masa tumoral
La respuesta del APE no se relaciona siempre
con incremento de sobrevida o mejoría de la
calidad de vida
Un 10% de los CPHR no incrementan el
antígeno (Tumores indiferenciados y
diferenciación neuroendocrina)
Medición de la respuesta a los
Agentes Sistémicos (Cont)
2. Calidad de vida
a) Reducción del dolor
b) Mejoría del estado general
3. Incremento de la sobrevida. Es el objetivo
fundamental para cualquier tratamiento
para el cáncer
Tipos de CP con relación a su respuesta a
la manipulación hormonal secundaria
Cáncer AI-HS
¿Retirar Antiandrógeno?
Tratamiento Hormonal Secundario
1.
Dietil: Respuesta + 62-79%
Tiempo medio de progresión 6 a 7.5 meses
2.
Inhibidores de P450
a) Aminoglutetimida. Respuesta + 32%
b) Ketoconazol. Respuesta + 4-13%
3.
Corticoides
NO RESPUESTA
CÁNCER AI-HI (CPHR)
Concepto de CPHR
Es cuando el paciente con tratamiento hormonal
presenta progresión bioquímica, clínica o
ganmagráfica, con niveles de testosterona de 3
a 5 ng/ml y no respuesta al retiro del
antiandrógeno
Conocimientos en que se basa el
tratamiento del CPHR
1. El crecimiento de muchos tumores
sólidos dependen de la angiogénesis
2. La formación de los tumores es el
resultado de:
a) Proliferación celular incrementada
b) Muerte celular disminuida (apoptosis)
c) Combinación de ambas
CPHR
Quimioterapia
Citotóxica
Inmunoterapia
Quimioterapia Citotóxica
1. Agentes Alquilantes
a) Ciclofosfamida como agente simple
Respuesta + 20%
Mejoría subjetiva 60%
Sobrevida 12 meses
b) Ciclofosfamida + Etopóxido
Respuesta objetiva 35%
c) Ciclofosfamida + Fosfato de Estramustina
Respuesta objetiva 44%
Quimioterapia Citotóxica
2. Antraciclinas
a) Doxorubicin
Respuesta radiológica 15%
b) Mitoxantrone + Prednisona
Alivio del dolor 29%
c) Mitoxantrone + Hidrocortisona
Disminución del APE 38%
Quimioterapia Citotóxica
3. Taxanes
a) Docetaxel (Taxotere) – Inhibidor del
gen antiapoptótico bcl2
Respuesta + al APE 46%
Supervivencia 19.3 meses
Disminución de la enfermedad medible 38%
Inmunoterapia
1.
2.
Provenge. Vacuna de células dendríticas autólogas y
proteína de fusión PAP/GM-CSF
Disminución del APE 50%
Inhibidores de los factores de crecimiento
a) Suramín: Bloquea la unión del FCE al receptor
Efectos tóxicos: Trastornos de la piel y
neuromusculares
b) Thalidomida y Angiostatín: Inhiben el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas
c) Bevacizumab: Anticuerpo monoclonal que actúa
sobre el FCEV bloqueando la interacción entre este
factor y su receptor
d) hR3: Anticuerpo monoclonal que bloquea el FCE
destruyendo sus células
TRATAMIENTO HORMONAL
DEL CÁNCER DE PROSTATA
Resultados
Consulta Especializada para Cáncer
Prostático
Hospital Clínico quirúrgico Hermanos
Ameijeiras 2007
Características generales
• Iniciada en Enero de 2003.
• Pacientes procedentes de cualquier parte
del país.
• Tratamientos previos diversos de acuerdo
a los criterios de sus médicos de
asistencia.
Grupos de pacientes
• Con tratamiento hormonal de primera
línea
• Con tratamiento hormonal neoadyuvante y
adyuvante a la radioterapia.
Tratamiento Hormonal Inicial
• 93 pacientes
• Edad promedio: 68.3 años
• Tiempo de seguimiento: 41.3 meses
Edad al Diagnóstico
Grupos etarios
número
porciento
< 50
4
4.3%
51 - 65
28
30.1%
66 - 80
57
61.3%
> 80
4
4.3%
Estadío al diagnóstico
Estadío
Número
Porciento
Localizado
14
15.1
Localmente
avanzado
Metastásico
23
24.7
53
57
Desconocido
3
3.2
Tipo histológico al Diagnóstico
70.00%
60.00%
50.00%
40.00%
30.00%
20.00%
10.00%
0.00%
bd
md
id
d
Variante de tratamiento inicial
60.00%
50.00%
40.00%
30.00%
20.00%
10.00%
0.00%
Orquiectomía
BAM
Análogo
Antiandrógeno
Dietil
Orquiectomía
Tiempo hasta la Recaída
Tiempo
Número
Porciento
1 a 12 meses
7
15.6 %
13 a 24 meses
6
13.4 %
25 a 36 meses
5
11.1 %
Más de 36
meses
Sin Recaída
3
6.6 %
20
44.5 %
Desconocido
4
8.8 %
BAM
Tiempo hasta la Recaída
Tiempo
Número
Porciento
1 a 12 meses
6
18.2 %
13 a 24 meses
3
9.1 %
25 a 36 meses
5
15.1 %
Más de 36
Meses
Sin Recaída
3
9.1 %
15
45.4 %
Desconocido
1
3%
• Hormonorresistentes 12 (13%)
• Tiempo hasta la hormonorresistencia 47.5
meses
• Fallecidos hormonorresistentes 5
(41.6%)
• Total de Fallecidos 11 (12%)
• Sobrevida 47 meses
Radioterapia - Tumor localizado
• Total: 28 pacientes
• Edad promedio: 67.7 años
• Tiempo de seguimiento: 52.3 meses
Tipo Histológico al Diagnóstico
45.00%
40.00%
35.00%
30.00%
25.00%
20.00%
15.00%
10.00%
5.00%
0.00%
bd
md
id
d
Tiempo de Tratamiento
Neoadyuvante
Tiempo
Número
Porciento
3 meses
11
39.3%
6 meses
5
17.9%
Mantenido
3
10.7%
Total con
Tratamiento
Sin Tratamiento
19
67.9%
9
32.1%
Tipo de Tratamiento Neoadyuvante
70.00%
60.00%
50.00%
40.00%
30.00%
20.00%
10.00%
0.00%
Análogo
BAM
Dietil
Orquiectomía
Recaída Bioquímica
Con
Recaída
Sin
Recaída
Tiempo
Con
15
Tratamiento (78.9%)
Neoadyuvante
4
(21.1%)
19
meses
Sin
5
Tratamiento (55.6%)
Neoadyuvante
4
(44.4%)
41
meses
Tipo de Tratamiento Adyuvante
70.00%
60.00%
50.00%
40.00%
30.00%
20.00%
10.00%
0.00%
Antiandrógeno
Orquiectomía
BAM
Dietil
Sin Tto
Radioterapia
Tumor Localmente Avanzado y
Metastásico
• Total: 46 pacientes
• Edad promedio: 64.1 años
• Tiempo de seguimiento: 59.6 meses
Tipo Histológico al Diagnóstico
70.00%
60.00%
50.00%
40.00%
30.00%
20.00%
10.00%
0.00%
bd
md
id
d
Tiempo de Tratamiento
Neoadyuvante
Tiempo
Número
Porciento
3 meses
15
32.6%
6 meses
5
10.8%
Mantenido
17
37%
Total con
Tratamiento
Sin Tratamiento
37
80.4%
9
19.6%
Tipo de Tratamiento Neoadyuvante
50.00%
45.00%
40.00%
35.00%
30.00%
25.00%
20.00%
15.00%
10.00%
5.00%
0.00%
Análogo
BAM
Dietil
Recaída Bioquímica
Con
Recaída
Sin
Recaída
Tiempo
Con
18
Tratamiento (48.7%)
Neoadyuvante
19
(51.3%)
29.9
meses
Sin
8
Tratamiento (88.9%)
Neoadyuvante
1
(10.1%)
48.1
meses
Recaída Bioquímica
Tratamiento Mantenido / Neoadyuvante
Con
Recaída
Sin
Recaída
Tiempo
Con
Tratamiento
Mantenido
5
(31.2%)
11
(68.8%)
42.6
meses
Con
Tratamiento
Neoadyuvante
13
(62%)
8
(38%)
24
meses
Tipo de Tratamiento Adyuvante
25.00%
20.00%
15.00%
10.00%
5.00%
0.00%
Antiandrógeno
Orquiectomía
BAM
Dietil
Análogo
Sin Tto
TRATAMIENTO HORMONAL
DEL CÁNCER DE PROSTATA
Casos Clínicos
CASO No 1
Paciente masculino de 60 años de edad de la raza negra
con diagnóstico de ADC de próstata indiferenciado
Gleason 9, APE 44 ng/ml, dolores óseos y
ganmagrafía ósea positiva.
Conducta:
_ BAM continuo (Análogo + Antiandrógeno)
_ Orquiectomía
_ Análogo
_ BAM intermitente (Análogo + Antiandrógeno)
_ Orquiectomía + Antiandrógeno
_ Antiandrógeno
CASO No 2
Paciente masculino de 76 años de edad con
diagnóstico de ADC de próstata indiferenciado
Gleason 8, virgen de tratamiento. Presenta APE
30 ng/ml, y metástasis múltiples a nivel de la
columna vertebral sintomáticas.
Conducta:
_ Orquiectomía + Antiandrógeno
_ Bloqueo con análogo
_ BMA + radioterapia (próstata)
_ Orquiectomía + bifosfonatos
CASO No3
Hombre de 60 años de edad con adenocarcinoma
de próstata, Gleason 6, APE 30 ng/ml,
ganmagrafía ósea negativa y adenomegalias
pélvicas por TAC abdominal
Conducta:
_ Tratamiento hormonal con agonista
_ Orquiectomía
_ Tratamiento hormonal neoadyuvante y
adyuvante a la radioterapia
_ Antiandrógeno (Bicalutamida 50mg)
_ BAM
_ Antiandrógeno (Bicalutamida 150mg)
CASO No 4
Paciente de 69 años de edad con diagnóstico de
adenocarcinoma de próstata moderadamente
diferenciado, Gleason 5, APE 50 ng/ml. Presenta
síntomas de compresión medular, sin tratamiento
hormonal previo.
Conducta:
_ BAM
_ Tratamiento con antiandrógeno
_ Descompresión medular quirúrgica
_ Orquiectomía + Antiandrógeno
_ Radioterapia
_ Tratamiento esteroideo
CASO No 5
Hombre de 70 años de edad, con adenocarcinoma
de próstata, Gleason 8, diferenciación
neuroendocrina de carcinoide, APE 12, GG ósea
positiva con lesiones en L4 y L5. Después de
realizar orquiectomía y uso de antiandrógeno
mantiene progresión de la enfermedad.
Conducta:
_ Suspender tratamiento antiandrogénico y
administrar dietiletilbestrol
_ Suspender tratamiento antiandrogénico y hacer
quimioterapia con docetaxel y anticuerpo
monoclonal hR3
CASO No 6
Paciente 54 años de edad que se le diagnostica
por adenomegalia supraclavicular, un
adenocarcinoma prostático, Gleason 7 que se
corrobora por biopsia prostática, APE 15 ng/ml y
ganmagrafía ósea negativa.
Conducta:
_ BAM
_ Radioterapia en próstata con tratamiento
hormonal mantenido
_ Antiandrógeno (Bicalutamida 150mg)
CASO No 7
Paciente masculino de 60 años de edad con antecedentes
de padre fallecido por ADC de próstata. Se le
diagnostica ADC de próstata, Gleason 7, APE 18 ng/ml y
GG ósea negativa. Se decide ablación androgénica
neoadyuvante a la radioterapia.
Conducta:
_ Vigilancia
_ BAM continuo
_ Bicalutamida 150mg
_ Flutamida 750mg diario
CASO No 8
Paciente de 68 años. Hace 5 años diagnóstico
ADC prostático Gleason 7, con APE 25ng/ml.
Tratado con agonista. Presentó recaída
bioquímica recibiendo dietiletilbestrol 3 mg/día.
Ahora APE 50 ng/ml, síntomas urinarios bajos y
testosterona 5 ng/ml.
¿Qué hacer?
_ Suspender tratamiento hormonal
_ Mitoxantrone + Hidrocortisona
_ Docetaxel + Fosfato de Estramustina
_ Docetaxel + Ac monoclonal inhibidor del FCE
MUCHAS GRACIAS