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Jornadas 2011. Actualización en Atención Farmacéutica al paciente con patologías víricas Revisión Guidelines actuales de tratamiento para la Hepatitis C Mercè Ardèvol Hospital Germans Trias i Pujol Badalona- Barcelona Madrid, 11-13 de Mayo de 2011 Infectious Diseases Socety of America, and the American College of Gastroenterology Grany MG, et al. Hepatology,April 2009:1335-1374 Journal of Hepatology 2011, vol.xxx Prevalencia VHC En España: 1,6-2,6%. De 500 a 750 mil personas. ↑con edad >30años. Transf, UDVP, hospitalizacion World Health Organization. Wkly Epid Rec .1999;74:425-427. World Health Organization. Hepatitis C: Global Prevalence: Update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16. Prevalencia en grupos especiales • Usuarios de drogas por vía parenteral o intranasal: – Las tasas más altas de infección las presentan los UDVP (42 - 98%) – Tasas particularmente elevadas en los infectados por VIH • Población penitenciaria: – La prevalencia en los centros penitenciarios españoles alcanza hasta un 48% Distribución global genotipos del VHC World Health Organization.Hepatitis C;2010 Genotipos del VHC • El VHC presenta elevada heterogeneidad a nivel genómico: • 6 genotipos • Más de 80 subtipos • Los genotipos son clínicamente relevantes para: • • • • El diagnóstico de la infección por VHC La historia natural de la enfermedad La elección del régimen de tratamiento La respuesta al tratamiento Genotipos del VHC en España Aumento progresivo de la presencia de los subtipos 1a y 4 Prevalencia de genotipos del virus VHC en España según 3.015 muestras procedentes de portadores no seleccionados G1: 70-75% Respuesta: 1a < 1b Echevarría JM, et al. Follow-up of the prevalence of hepatitis C virus genotypes in Spain during a nine-year period (1996-2004). Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24(1):20-5. Historia Natural VHC Infección aguda VHC Resolución espontánea 10% to 50% Hepatitis crónica C 50% - 90% Cirrosis 5% - 25% Estable 75% - 95% Estable 97% - 99%/ año CHC o Decompensación 1% - 3%/ año Thomas DL, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:383-398 Strader DB, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8:324-328. Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S1-S2. Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S35-S46. Liang TJ, et al. Ann Intern Med. 2000;132:296-305. Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112:463-472. Factores relacionados progresión • Factores del huésped para cronicidad • Edad >40 años. • Sexo masculino • Obesidad. Resistencia a la insulina • Coinfección VHB, VIH. • Consumo de alcohol. Tabaquismo • Contaminantes ambientales • Consumo de cannabis Factores basales predictivos de respuesta Negativos Positivos Genotipo 2 y 3 Baja carga viral Genotipo 1 y 4 Alta carga viral IL28B- TT IL28B - CC Varones Mujeres Mayor edad Menor edad Fibrosis F1-F2 Bajo peso Caucásicos, Asiáticos Fibrosis F3-F4 Consumo Alcohol Afroamericanos Coinfección VIH, VHB Resistencia a la insulina Variaciones genéticas en IL28B predicen el aclaramiento viral en el tratamiento del VHC Thomas et al. Nature 2009;461 (7265):798-801 Distribución poblacional. Polimorfismo IL28B Factores pronósticos •Factores del virus • Cantidad de virus en el momento de la infección. RNA-VHC • Genotipo del VHC ( 1, 2, 3, 4) • Cuasiespecies a la que pertenece el VHC ( a, b, c....) • Evolución de la enfermedad • Grado de necrosis hepatocelular. Fibrosis • Enzimas hepáticas, sin valor pronostico de aparición de fibrosis EASL. Journal Hepatology. 2011. Factores pronósticos • Factores genéticos del huésped • Polimorfismo IL28B, localizado en el cromosoma 19. Este gen codifica una variante del IFN lamda, ejerciendo funciones similares a las del IFN-. • Tener el genotipo homocigoto para el alelo CC duplica la probabilidad de RVS en comparación con el genotipo TT. • Se podría aplicar en la toma de decisiones clínicas. • Valor no absoluto ya que hasta un 40% de los individuos con genotipo desfavorable alcanzó una RVS. EASL. Journal Hepatology. 2011. Utilidad pruebas diagnósticas Método Detección Confirmación Evaluación respuesta ttº ALT Antic. (EIA) Cualitatitivo ARN-VHC* Cuantitatitivo ARN-VHC** Genotipo *TMA: Amplificación isotérmica mediada por transcripción **RT-PCR: Rreacción en cadena de la polimerasa en tiempo real Predecir respuesta y duración ttº Objetivos del tratamiento • El objetivo principal es erradicar la infección del VHC y conseguir RVS, definido como RNA-VHC indetectable en suero por PCR (<50UI/ml) 24 semanas después de finalizado el ttº. • Otros objetivo secundarios son: – Respuesta histológica, definida como ausencia de progresión a fibrosis. – Enlentecimiento de la progresión a cirrosis. Evitar la descompensación hepática. Prevenir el CHC. EASL. Journal Hepatology. 2011. Resultados del tratamiento VHC: RVP* global 1998 2008 2004 66% 70 60 50 41% 40 30 20 10 0 13% 6% IFN 24 semanas1 IFN 48 semanas1 IFN+RBV 48 semanas1,2 IFN-PEG+RBV 48 semanas3 1.-McHutchison J, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485 2.- Poynard T, et al. Lancet 1998; 352: 1426 3. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250 Respuesta virológica persistente (%) con interferón pegilado y ribavirina 100 84 82 76 80 63 60 56 54 42 46 52 40 20 0 Manns. Lancet 2001 PEG-IFN2b 1.5 g/kg + RBV 800 mg Fried. N Engl J Med 2002 Hadziyannis. Ann Intern Med 2004 PegIFN2a 180 g + RBV 1-1.200 mg PegIFN2a 180 g + RBV 800-1.200 mg global genotipo 1 genotipo no 1 RVS según duración del tratamiento, dosis de RBV, genotipo y ARN-VHC basal 24sdosis stándar 24s dosis bajas 48s dosis bajas 100 100 80 65 60 42 41 40 52 55 52 47 41 36 29 26 16 20 Patients (%) Patients (%) 80 84 81 79 80 48s dosis stánda 85 83 88 77 84 80 74 82 60 40 20 0 0 N =101 118 250 271 Todos Pacientes 51 71 60 85 50 47 190 186 Bajo HCV RNA Alto HCV RNA Genotipo 1 N = 96 144 99 153 Todos Patientes 34 47 33 48 Bajo HCV RNA 62 97 66 105 Alto HCV RNA Genotipo 2/3 Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355. PegIFN alfa 2a / alfa 2b IFN Parámetro Forma y Tamaño del Polietilenglicol NA PEG- IFN -2b PEG- IFN -2a Linear Ramificado 12kDa 40kDa Tipo de enlace del PEG al IFN NA Uretano Amida Vida media de absorción, h2-5 2.3 4.6 50 Volumen de distribución, L1,2 31–98 40-80* 6–14† Índice Pico-Valle6 Infinito 1/100 1/1.5-2.0 Vida media de eliminación, h1,3,4,7 2–5 » 40 77 11,800–16,170 1,540 80 Depuración, mL/h1-3 1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567. 3. PEG-Intron™. PDR ®. 56th ed. 2002. 4. ROFERON®-A. PDR ®. 56th ed. 2002. 5. Reddy KR Ann Pharmacother. 2000;34:915-923. 6. Hoffmann-La Roche. PEGASYS® Monograph. 7. INTRON® A. PDR ®. 56th ed. 2002. Estudios comparativos del ttº Peg IFN alfa 2a vs 2b • • Sin diferencias significativas entre las estrategias evaluadas (1) • La evidencia actual sugiere que PegIFN alfa 2a se asocia a una mayor RVS que PegIFN alfa 2b. La escasez de datos sobre acontecimientos adversos limita la posibilidad de recomendar de manera firme un PegIFN u otro( 4). • A pesar de la eficacia, actualmente no hay pruebas concluyentes de que un PegIFN sea preferible al otro como primera terapia. Mostró algún beneficio para el PegIFN alfa 2a, sobre todo en pacientes con G1(2,3). 1.- McHutchison JG, et al. Neu Engl J Med 2009;361:580-593 2.- Rumi MG, et al. Gastroenterology 2010;138:108-115 3. Ascione A, et al. Gastroenterólogo 2010;138:116-122 4.- Tahany A, et al. Hepatology 2010:51(4):1176-1184 Evaluación pre-tratamiento 1. Evaluación enfermedad hepática (hemograma y bioquímica) 2. Determinación RNA-VHC cuantitativa y genotipo 3. Valorar otras causas de enfermedad hepática (VIH, VHB, comorbilidad, alcoholismo, enfermedades autoinmnes, esteratosis, enfermedad tiroidea) 4. Evaluación enfermedad hepática severa: grado B o C de Child-Pugh, I.Forns, elastografía (Fibroscan, grado fibrosis) 5. Polimorfismo ILB28 Contraindicaciones al tratamiento • Depresión no controlada, psicosis o epilepsia • Enfermedades autoinmunes no controladas • Child-Pugh B7 o superior • Embarazo • Insuficiencia cardíaca, HTA y diabetes descontrolada, • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica • Hb <13g/dl en hombres o < 12g/dl en mujeres, neutrófilos <1500/mm3, plaquetas <90,000/mm3 EASL. Journal Hepatology. 2011. Recomendaciones tratamiento VHC. EASL Genotipo 1- 4 - 6 PegIFN dose (semanal) RBV dosis (dia) PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b 180 µg 1.5 µg/kg 15mg/kg 15mg/kg Duracion prevista 48-72 semanas 48-72 semanas Genotipo 2 - 3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b 180 µg 1.5 µg/kg 800 mg 15mg/kg 800 mg 15mg/kg 24-48* semanas 24-48-72 24-48* semanas 24-48-72 PegIFN dosis (semanal) RBV dosis (dia) Si factores baja respuesta* Duración prevista En VIH/VHC *CV ↑, > edad, > peso, Insulina resistente, fibrosis severa o cirrosis, s. metabólicos EASL. Journal Hepatology. 2011. Monitorización. Respuesta Virológica PegIFN alfa and RBV 7 Respuesta nula HCV RNA (log10 IU/mL) 6 5 Respuesta parcial 4 Descenso de 2 log 3 Recaída Breakthrougt 2 1 Undetectable RVR 0 -8 -4 -2 0 4 RVT 8 12 RVT 16 20 24 32 40 48 RVS 52 60 72 Semanas después del inicio de la terapia RVR, respuesta viral rápida; RVT, respuesta viral temprana (precoz) RVT, respuesta viral tardía; RVS, respuesta viral sostenida Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Respuesta virológica al tratamiento RVS RVR, respuesta viral rápida; EVR, respuesta viral temprana; DVR, respuesta viral tardía; SVR, respuesta viral sostenida EASL. Journal Hepatology. 2011. Que pacientes deben ser tratados? • Todos los pacientes naive con infección VHC y enfermedad compensada. • El tratamiento debería iniciarse lo antes posible en los pacientes con fibrosis avanzada (F3 y F4). • En pacientes con enfermedad más severa, la indicación del tratamiento será individual. EASL. Journal Hepatology. 2011. Monitorización y seguridad del tratamiento • En cada visita deben ser evaluados los EA: • Generales: • • • • • Hematológicos y bioquímicos: • • • • Síndrome gripal, astenia, fatiga Depresión, irritabilidad, alteraciones del sueño Reacciones dermatológicas Disnea Anemia, neutropenia y trombocitopenia Fluctuaciones ALT TSH y tiroxina ( cada 12 semanas) Periodicidad: En las semanas, 2, 4 y luego cada 4-8 semanas. Tratamiento: reducción de dosis o suspensión • Dosis de PegIFN : • Reducir: si síntomas depresivos severos o Neutrofilos <750/mm3 o plaquetas <50.000/mm3 • Suspender: Neutrófilos <500/mm3 o plaquetas <25.000/mm3 • Dosis de RBV (200mg/d): • Si Hg <10g/dl, reducir 200mg/d y si <8,5g/dl suspender RBV • Suspender tratamiento: • Si activación hepatitis o sepsis severa Duración de tratamiento según respuesta ARN-VHC. G-1 EASL. Journal Hepatology. 2011. Duración de tratamiento según respuesta ARN-VHC. G-2 y 3 EASL. Journal Hepatology. 2011. Factores predictivos de respuesta Tiempo de aclaramiento del RNA-VHC Semana: 4, 12 Adherencia >80%/80%/80% Dosis Ribavirina Resultados RVS según la adherencia 100% 90%89% 90% 80% 70% 60% RVS 50% 63% 52% 40% 51% Adherencia No adherencia 34% 30% 20% 10% 0% Global Genotipo 1 Genotipo 2/3 MC Hutchison JG; Gastroenterology 2002 Efectos adversos del tratamiento Efectos adversos del tratamiento con interferón alfa y ribavirina Interferón pegilado Síndrome seudogripal Leucopenia Trombocitopenia Depresión Hipo/hipertirodismo Irritabilidad Pérdida de concentración y memoria Astenia Dolores musculares Cefaleas Náuseas y vómitos Irritación cutánea Febrícula Pérdida de peso Insomnio Hipocausia Tinnitus Alopecia Ribavirina Anemia hemolítica Astenia Hiperuricemia Prurito Exantema Sinusitis Teratogenia Medidas para mejorar RVS • Máxima adherencia, aumento del 10-15% en la RVS. • Atención de apoyo y manejo de los efectos adversos • Corrección de los cofactores antes de iniciar tratamiento • Peso (obesidad), Consumo alcohol, depresión, esistencia insulínica • Terapia de apoyo • Factores estimulantes • FEE. Iniciar si Hb <10g/dl y mantener siempre que no >12g/dl • G-CSF. Si neutros < 750-500/mm3. Insuficiente evidencia. • Agentes estimulantes de los agonistas receptores de la trombopoetina. Precisa aún ser considerado • Antidepresivos y/o ansiolíticos *Manns MP, e al. Gut 2006:55:1350-1359 Retratamiento en pacientes no respondedores • Los pacientes que recibieron dosis inadecuadas de Peg-IFN y/o RBV y con respuesta en la semana 24 pueden beneficiarse de repetir el tratamiento ajustando dosis y/o tiempo. • Los pacientes con genotipo distinto del 1 y no respondedores con IFN con o sin RBV, pueden ser candidatos a repetir el tratamiento con Peg-IFN y RBV, sin otra opción posible. • Mantener un tratamiento con dosis bajas de Peg-IFN no es recomendado. • Los pacientes con G1 y tratados con Peg-IFN y RBVy sin RVS, pueden ser considerados al re-tratamiento con triple terapia. EASL. Journal Hepatology. 2011. Importancia de enfermedad hepática en VIH/VHC 100 • D:A:D estudio (N = 23.441) 90 – Tiempo: 3.5 años 80 – VHC positivo: 22.5% – VHB actico: 6.8% – Con ttº ARV: 88.7% • Mortalidad media en 3,5 años – Total: 1.246 (5.3%) – Edad media: 44 años Deaths (%) • Características basales – Diagnóstico SIDA: 26.4% N = 1.246 70 60 50 40 31 30 20 15 11 10 0 AIDS Liver-Related Diseases CVD Weber R, et al. Arch Intern Med. 2006;166:1632-1641. Los pacientes coinfectados responden peor al tratamiento con PegIFN y RBV 100 VHC/VIH+ VHC/VIH84 80 62 60 63 52 40 40 29 20 0 Torriani. N Engl J Med 2004; 351:438-50 Pegasys 180 g + RBV 800 mg Hadziyannis. Ann Intern Med 2004;140:346-55 Pegasys 180 g + RBV 800-1.200 mg global genotipo 1 genotipo 2 y 3 RVS por ITT, con o sin coinfección por VIH. 90 P = 0.02 80 80 70 P = 0.02 60 % P = 0.01 52,4 P = 0.03 46,4 50 43,6 P = NS 39,5 40 HCV-HIV HCV 33,3 29,8 30 24,1 P = NS 20 20 P = NS 13,8 9,19 10 6,7 5,9 0 0 Adherence All patients (n = 157) (n) = 79 78 No adherence All patients (n = 157) 57 63 22 15 Adherence No adherence Genotype 1 or 4 (n = 101) 29 43 17 Adherence No adherence Genotype 2 or 3 ( n = 56) 12 28 20 5 3 Solà R et al; AIDS Res & Hum Retrov 2005 Recomendaciones en VIH-VHC • No debe iniciarse el tratamiento de ambos virus de forma simultánea, para evitar confundir toxicidades. • En el paciente sin ttº previo frente a ambas infecciones: • Iniciar el tratamiento del VHC en aquellos pacientes con buena situación inmunológica (CD4 >500cél/mm3). • En pacientes con CD4 entre 350-500/mm3 , generalmente se iniciará primero el TAR, aunque esta decisión debe individualizarse EASL Journal of Hepatology. 2011. Tratamiento VHC-VIH • • • • • En los pacientes coinfectados la progresión de la enfermedad hepática se acelera, en particular cuando el recuento de CD4 es bajo. La indicación del tratamiento es la misma que para los pacientes monoinfectados. Dosis de PegIFN igual que los pacientes sin coinfección, pero la dosis de RBV según el peso en todos los genotipos. Puede ser necesario alargar el ttº en los pacientes con G-1 a 72 semanas y a 48 semanas en el G 2-3 Evitar zidovudina y didanosina, cambiar el ART antes de iniciar el tratamiento Tratamiento en pacientes con comorbilidad • • • • • Pacientes en hemodiálisis – Peg-IFN en monoterapia. Considerar individualmente el ttº con RBV Transplante renal – Ttº VHC antes, por riesgo de rechazo agudo del transplante Abuso de alcohol y/o drogas – Decisión de forma individual. Tratamiento de desintoxicación previo Tratamiento con metadona – Si tratamiento de mantenimiento estable. La RVS algo inferior. Hemoglobinopatías – No contraindicado, monitorizar los EA hematológicos Nuevos fármacos en desarrollo Salmeron J, et al. Gastroenterol Hepatol.2011;34(Espec Congr 1):58-65 Nuevos fármacos en desarrollo Estudio SPRINT-1. P: IFN alfa 2b, R: ribavirina; B: boceprevir Salmeron J, et al. Gastroenterol Hepatol.2011;34(Espec Congr 1):58-65 Efectos adversos. Telaprevir -Boceprevir Salmeron J, et al. Gastroenterol Hepatol.2011;34(Espec Congr 1):58-65 Nueva etapa en el tratamiento VHC Esta nueva etapa en el tratamiento del VHC es muy compleja Precisa una formación específica en el área de hepatología Mayor especialización para conseguir un manejo adecuado de los pacientes. Equipo multidisciplinar formado para el manejo de efectos adversos y atención especializada. Salmeron J, et al. Gastroenterol Hepatol.2011;34(Espec Congr 1):58-65 Atención especializada. Multidisciplinar Farmacéutico Hospital Enfermera Psicólogo o Psiquiatra Médico Otros Dermatología Endocrino Papel del farmacéutico en el equipo multidisciplinar • Oportunidad: medicación de uso hospitalario • Formación en entrevista motivacional • Experiencia en programas de mejora de adherencia en otras patologías (VIH) Seguimiento. Hoja recogida datos Pa cie nte : Eda d: 37 --------- ------ INF: Pe ga sys 180 Cope gus: 1000mg Ttº VHC a nte rior Ge notipo/subtp ARN-VHC (cua nt) UI/L G.Fibrosis Bioquimica Albumina (g/100ml) Bilirrubina (mg/100ml) AST (U/L) ALT ( U/L) Tirotropina (mu.int/L) Tirox ina (ng/dl) Alfa -Fe to (ng/ml) NHC: 445225 Altura: 155 Va lore s Re f Si / No 3,0-5,5 0,20-1,11 5-35 5-43 0,1-4,0 0,80-1,90 0,2-6 Pre ttº 2-9-05 NO 1 567.853 --3,7 0,75 45 69 1,43 Servicio: Dige stiu Dr/Dra: Pla na s Aut.SCS: 14/6/05 Duración ttº: 48 se t Fe cha Fe cha Fe cha Fe cha Fe cha Fe cha Fe cha Fe cha 4-10-05 3-11-05 16-12-05 16-1-06 17-2-06 Año............... Tra ta mie nto............................................................... y dosis....... Ne ga tiu 0,8 33 50 0,71 24 25 3,9 0,44 20 18 0,42 19 17 0,4 19 20 2,4 10,8 225 0,9 2,7 11,1 193 1 2,2 10,3 245 1,1 3,1 9,7 217 1,7 8,2 He ma tologia Le ucos (x10x9/L) 4.00-11.0 5,7 3,6 Hb (g/dl) 14-18 13,7 11,7 Pla que ta s (x10x9/L) 150-400 275 261 Ne utros (x10x9/L) >1.500 2,3 1 T.Protombina (%) 70-100 100 TTPA (seg) 20-40 33 TTPA (rati) 1,1 Fibrinoge n (mg/dl) 150-450 238 Fe rritina (ng/ml) 15-90 69 RAMPe so: 56 Ca mbio dosis RBV No Ca mbio dosis INF No Cumplimie nto >80% Tole ra ncia B/R/M B A-Ge ne ra l Astenia B-Dige stivos C-Me ta bólicos D-Musculoe sque le tic. E-Pie l F-Ne uro-psiquia tricos G-Ocula re s I-Re spira torios Angines* H-Ca rdiova scula re s Situa ción la bora l /Ba ja La bora l: Secretaria de direcció. * ttº ATB Redución dosis IFN o Rbv después sem 20 no altera significativament RVS 55 B 54 800 R R R Molt cansada* Artralgias S.piel Irritabilitat Tos 2 fills (3anys i 10mesos) Hidratació Paracetamol * Baixa laboral Darbepoetina Shiffman. Gastroenterology 2004 Consultas telefónicas. Valoración Consultas Pacientes con inicio de tratamiento Año 2004* Año 2005 Año 2006 141 173 143 Nº pacientes 49 (35%) 37 (21%) 24 (17%) Nº Llamadas 66 (47%) 49 (28%) 39 (27%) Nº consultas 99 (70%) 66 (38%) 53 (37%) 6 (4%) 9 (5%) 6 (4%) Nº derivaciones especialista * Ardèvol et al. Gastroenterol Hepatol 2005;28(Supl 1):111 Nombre de consultes Consultas telefónicas. Valoración 100% 80% 60% 40% 2004 20% 2005 0% EA Altres PRM Relacionad es amb la 2004 85% 7% 8% 2005 59% 29% 12% * Ardèvol et al. Gastroenterol Hepatol 2005;28(Supl 1):111