Download Fundamentos del tratamiento antimicrobiano

FUNDAMENTOS DEL
TRATAMIENTO
ANTIBACTERIANO
TRIANGULO DE DAVIS
Factor a) EL MICROBIO
Sensibilidad - Resistencia
•Insensibilidad
•Resistencia primaria
•Resistencia secundaria
Poblaciones microbianas
ACTIVIDAD
ANTIMICROBIANA
Concentración Mínima Antibiótica
CMA
Concentraciones Sub-inhibitorias
Sub-CMI
Concentración Mínima Inhibitoria
CMI
Concentración Mínima Bactericida
CMB
Efecto Post-Antibiótico
EPA
Farmacocinética
Farmacodinámica
Concentración
Cmax
ABC
t1/2
CIM
Cmin
tmax
Tiempo
PK/PD. INTERACCIONES
INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS
FARMACODINAMICAS
C on centración
Pico (Cmax)
Área bajo curva (ABC)
Concentraciones
subinhibitorias
(Sub-CMI)
Efecto
post-antibiótico
CMI
DOSIS
Tiem po
Concentraciones
Sub-CMI. EFECTOS
- Aumenta el grosor de la pared
- Aumenta el septo
- Se forman filamentos
- Pérdida de fimbrias
- Pérdida de cápsulas y proteinas externas de la
pared
- Disminuye la biosíntesis de enzimas y toxinas
EFECTO
POST-ANTIBIÓTICO
- Suprime el crecimiento
- Disminuye la virulencia interfiriendo:
•La adherencia
•La invasibidad
•La liberación de toxinas
FACTOR b)
EL ANTIMICROBIANO
FARMACOCINÉTICA. Parámetros
ABSORCIÓN:
DISTRIBUCIÓN:
METABOLISMO:
ELIMINACIÓN:
Biodisponibilidad
Constante de absorción (Ka)
Volumen distribución (Vd)
Fijación protéica
% Dosis
Metabolitos
% Dosis y vías
Semivida eliminación
PENETRACION
INTRACELULAR
COCIENTE: INTRA / EXTRAC (I/E)
- Actividad intracelular
- Concentración en el foco de infección
Estudios en : PMNs y Macrofagos
LOCALIZACIÓN
INTRACELULAR
Cociente
I/E
Aminoglucósidos: Lisosomas
1-2
Betalactámicos: no se concentran.
<1
Macrólidos : Lisosomas. Citosol
10-30
Quinolonas : No específica
5-10
PK/PD
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA
Concentración en función
del tiempo en tejidos y otros
líquidos corporales
Régimen
dosificación
Efectos
farmacológicos o
toxicológicos
Concentración en función
del tiempo en el suero
Concentración en
función del tiempo en el
lugar de la infección
Efectos antimicrobianos
en función del tiempo
Absorción
Distribución
Eliminación
Farmacocinética
Farmacodinámica
FARMACODINAMIA
(PK/PD)
- Mecanismo de acción
- Bacteriostático-Bactericida
- EPA y PALE
- Efecto antimicrobiano
•Concentración-Dependiente
•Tiempo-Dependiente
Interrelación entre factores
farmacológicos (Cmax) y
factores microbiológicos
(CMI90)
Cociente inhibitorio: factor predictivo de eficacia
C.I.=Cmax/CMI90
C.I.:<1
No se puede esperar buena respuesta
terapéutica
C.I.: >4
Cabe esperar buena respuesta
terapéutica
Sensibilidad del microorganismo
Concentración necesaria
para inhibir el crecimiento
Concentración en el
lugar de la infección
Características PK/PD, dosificación
Respuesta del huésped
CATEGORIAS CLINICAS.
Ejemplo: Mujer diabética con fiebre y estado confusional.
Cultivo de orina: Escherichia coli con CMI a gentamicina de 3
mg/L
Concentración
cociente
CATEGORIA
(Cmax./CMI)
Orina
80-90mg/l
90/3=30
Sensible (S)
Sangre
5-8 mg/l
6/3=2
Intermedia(MS)
L.C.R.
0.2 mg/l
2/3=0.6
Resistente (R)
Farmacocinética
Farmacodinámica
Concentración
Cmax
ABC
t1/2
CIM
Cmin
tmax
Tiempo
ABs. con ACTIVIDAD
CONCENTRACION
DEPENDIENTE
La acción bactericida se incrementa con las
concentraciones de Ab.
Efecto máximo concentraciones :10 x CMI
Objetivo terapéutico. Alta concentración máxima
Eficacia: concentraciones sericas superiores a 10
veces la CMI del microorganismo. C max
CMI
Indices PK/PD: predicción de eficacia
Concentración
Cmax
Cmax/CIM
ABC/CIM
t1/2
CMI
%Texposición>CIM
Tiempo
Indices PK/PD: predicción de eficacia
Concentración
Cmax
Aminoglicósidos
Fluorquinolonas
Cmax/CIM
Tetraciclinas
Glicopétidos
ABC/CIM
t1/2
Fluorquinolonas
Linezolid
CMI
Macrólidos
%Texposición>CIM Beta-lactámicos
Tiempo
Abs.con ACTIVIDAD
TIEMPO-DEPENDIENTE
La muerte bacteriana NO se incrementa con la
concentración del antimicrobiano sino con el
tiempo en que actua.
Objetivo terapéutico. Aumentar el tiempo en que
las concentraciones del Ab superan la CMI de la
bacteria.
Eficacia. Cuando en el 45-50% del intervalo entre
dosis las concentraciones superan la CMI
Ejem. Penicilinas. Cefalosporinas. Eritromicina
Indices PK/PD: predicción de eficacia
Concentración
Cmax
Cmax/CIM
ABC/CIM
t1/2
CMI
%Texposición>CIM
Tiempo
Indices PK/PD: predicción de eficacia
Concentración
Cmax
Cmax/CIM
ABC/CIM
t1/2
CMI
%Texposición>CIM
Tiempo
INDICADORES DE
EFICACIA PK/PD
Concentraciones séricas.
Ab. NO UNIDO a PROTEINAS
Concentr. Dependientes.
C máx. /CMI o ABC24/CMI
Tiempo-Dependientes.
T>CMI
POSOLOGIA. OBJETIVO
Aumentar al máximo y durante el mayor
tiempo posible las concentraciones del
AB. que superen la CMI de la bacteria
infectante.
Límites.
Entre la potencia intrínseca (CMI)
y la toxicidad.
EFECTOS DE LA
FARMACODINAMIA
•
Variar dosis e intervalos
•
Efecto sinérgico
•
Efecto post-antibiótico
•
Dosis única diaria
•
Infusión continua
c) El paciente . FACTORES
QUE INFLUENCIAN SU
RESPUESTA
1. Estado del paciente (neutropenia...)
2. Grado de sensibilidad de la bacteria
infectante
3. Concentración de antimicrobiano en el lugar
de la infección
4. Localización de la infección
5. Historia natural de la infección (Brucella, F.
tifoidea)
Indices PK/PD: predicción de eficacia
Concentración
Cmax
Cmax/CIM
ABC/CIM
t1/2
CMI
%Texposición>CIM
Tiempo
VALOR PREDICTIVO DEL
ANTIBIOGRAMA
1.- La CMI no es una medida química ó
física
2.- Los factores del huésped son los más
importantes
3.- La sensibilidad no garantiza el éxito.
La Resistencia sí predice el fracaso
CATEGORIAS CLINICAS:
En función del grado de
respuesta del paciente al
tratamiento
• Sensible:
Respuesta favorable en más del
95% de los pacientes infectados
• Intermedia:
Respuesta favorable en el 9095% de los pacientes
• Resistente:
Respuesta favorable en menos del
90% de los pacientes
FINALIDADES DEL
TRATAMIENTO
ANTIBACTERIANO
• Curación clínica del paciente
• Erradicación del patógeno (curación
microbiológica)
• No producir efectos indeseables
• No seleccionar bacterias resistentes
• No alterar el medio ambiente
SELECCIÓN DEL
ANTIMICROBIANO
Fundamento microbiológico
Farmacocinética/Farmacodinamia (PK/PD)
Pocos efectos indeseables
Efectos beneficiosos no antibióticos
Eficacia clínica y microbiológica
Aceptación y cumplimiento
Los antimicrobianos no solo actuan
sobre las bacterias que queremos
erradicar, sino también sobre toda la
flora del cuerpo humano.
“EFECTOS COLATERALES”
CONCENTRACIÓN PRE VE NT IVA DE
MUTACIONES (CPM)
Concentración
CPM
VENTANA DE
SEL ECCIÓN DE
MUTANT ES
RESISTE NT ES
CMI
Concentraciones
subinhibitorias
Efecto
post-antibiótico
CMI
DOSIS
Tiempo
TERAPEUTICA
ANTIMICROBIANA
El objetivo del tratamiento es conseguir
concentrar en el lugar de la infección
suficiente cantidad de Ab. para inhibir ó
destruir a los microorganismos
Eagle 1948
EFECTO DE LAS
ASOCIACIONES DE
ANTIMICROBIANOS
Sinergismo
A+B>2A ó 2B
Antagonismo
A+B<A ó B
Indiferencia
A+B=A ó B
Sumación
A+B=2A ó 2B
REGLAS DE JAWETZ (1952)
Bacteriostático + Bacteriostático = Sumación
Bacteriostático+Bactericida = Puede ser antagónico
Bactericida + Bactericida = Puede ser sinérgico
INDICACIONES DE LAS
ASOCIACIONES
1.- En espera de resultados en infecciones
graves
2.- Infecciones mixtas no cubiertas por un
solo antimicrobiano
3.- Reducir la dosis de un antimicrobiano
tóxico
4.- Prevenir la aparición de resistencias
5.- Conseguir sinergias con bacterias
multirresistentes
CONTROL TTO. ANTIMICROBIANO
• Información para modificación del
tratamiento empírico. Resultados del
cultivo y antibiograma.
• Determinación de Niveles de Abs.
• Poder Bactericida del Suero del Paciente.
• Evaluación del fracaso del
Tto.Resistencias.
NIVELES DE ANTIMICROBIANOS
Indicaciones
1. Índice de eficacia terapéutica
•
•
Infecciones graves con mala respuesta
Penetración imprevisible (meningitis)
2. Control de riesgo de toxicidad
•
•
Aminoglucósidos
Glucopéptidos
3. Estudios básicos/ensayos clínicos.
NIVELES DE ANTIMICROBIANOS
Muestras
SUERO DEL PACIENTE
• “PICO”: Aprox. 30-60-90 min. tras la dosis
• “VALLE”: Inmediatamente antes de la
siguiente dosis
PODER BACTERICIDA DEL SUERO
MÉTODO “IN VITRO” QUE CONSIDERA:
1.
PACIENTE (SUERO)
2.
MICROORGANISMO
3.
ANTIMICROBIANO(S)
PODER BACTERICIDA DEL SUERO
Indicaciones
• ENDOCARDITIS INFECCIOSA
• Osteomelitis aguda
• (Artritis séptica)
• Bacteríemia en neutropénicos
PODER BACTERICIDA DEL SUERO
Valoración
Dilución del suero que mata al 99.9% del
inóculo inicial
ADECUADO:
INADECUADO:
Pico: ≥1/32
Valle: ≥1/8
Pico/Valle ≤ 1/2
FRACASO TTO. de ORIGEN
MICROBIOLÓGICO
1. Sobreinfección:
•
Microorganismos resistentes al tratamiento
empleado (e.j. Enterococcus-cefalosporinas)
2. Selecc.de Resistencias durante el
tratamiento:
•
•
Cultivo y Antibiograma
Comparación de cepas para establecer su
relación clonal
PRINCIPALES PROBLEMAS MUNDIALES DE
RESISTENCIA
•
•
•
•
•
Streptococcus pneumoniae
Salmonella spp.
Neisseria gonorrhoeae
Mycobacterium tuberculosis
Patógenos nosocomiales Multi-R.
• Plasmodium falciparum
• Hepatitis B
• Virus de la inmunodeficiencia humana
PRINCIPALES PATÓGENOS
NOSOCOMIALES MULTIRRESISTENTES
• Staphylococcus aureus Resistente
Meticilina
• Enterococcus Resistentes a
Glucopéptidos
• Enterobacterias B.L.E.E.
• Enterobacterias hiperproductoras de
AmpC
• Pseudomonas aeruginosa Multi-R
CONSECUENCIAS DE LA RESISTENCIA A
LOS ANTIMICROBIANOS
• MORTALIDAD:
Las infecciones por microorganismos
resistentes presentan mayor mortalidad.
• MORBILIDAD:
Mayor duración del cuadro infeccioso y mayor
riesgo de transmisión a otros pacientes.
• COSTE: Aumento del gasto por paciente.
• DIFICULTADES TERAPÉUTICAS: Actualmente
hay pocas opciones reales de nuevos
antimicrobianos activos
CMIs DE ANTIMICROBIANOS al
DESCUBRIRLOS y en 1993
ANTIMICROBIANO
Especie
Descubrimiento
1993
Penicilina
Neumococo
0,008
0.1->2
Ampicilina
Gonococo
<0,1
>128
Cotrimoxazol
Salmonella
<2
>128
Fluorquinolonas
SARM
<0,1
16
Isoniazida
M. Tuberculosis
<5
>100
COSTE ANUAL DE LA RESISTENCIA A
LOS ANTIMICROBIANOS
• EE.UU..: 12.000 Millones de euros
• MÉJICO: 600 Millones de euros
• TAILANDIA: 60 Millones de euros
Fuente: OMS
ESTRATEGIA PARA EL CONTROL DE LA
RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS
• MODIFICACIONES DE ANTIMICROBIANOS YA
EXISTENTES.
• DESARROLLO DE NUEVOS ANTIMICROB.
• DESARROLLO DE VACUNAS.
• INHIBICIÓN DE MECANISMOS DE RESIST.
• USO Racional DE LOS ANTIMICROBIANOS
• MEDIDAS EPIDEMIOLÓGICAS de Prevención.
DESARROLLO DE NUEVOS
ANTIMICROBIANOS
ANTIBACTERIANOS:
NO SE HAN DESCUBIERTO EN LAS DOS ÚLTIMAS
DÉCADAS
SENSACIÓ
N DE ÉXITO
→
ESCASO INTERÉS
FALTA DE
RENTABILIDAD
→
FALTA DE
INVERSIÓN
NUEVOS GRUPOS: Cetólidos, oxazolidinonas, glicilciclinas
DESARROLLO DE NUEVAS FAMILIAS DE
ANTIMICROBIANOS
7.000.000
compuestos
1.000 compuestos
12 candidatos
6 candidatos
UN FARMACO
(que se usa 7 dias)
↓
12-24 AÑOS
USO INADECUADO DE LOS
ANTIMICROBIANOS
• Países en desarrollo:
– 70% de los pacientes reciben dosis
inadecuadas
– 25-50% de los pacientes reciben trato.
innecesario
• Países desarrollados:
– EE.UU.: 50% de las prescripciones son
inadecuadas
– Hospitales Occidentales: 40-90% de los Abs.
usados de forma inapropiada
MEJORA DEL USO DE LOS
ANTIMICROBIANOS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
No usar antimicrobianos en cuadros víricos
Paciente febril ≠ Paciente infectado
Paciente infectado ≠ Necesidad de antimicrobianos
No tratar los pacientes colonizados y no infectados
Usar las combinaciones en sus indicaciones precisas
No aceptar la presión del paciente
Asegurar duración y dosis correctas
Asegurar que el paciente cumple las pautas (T.D.O.)
Evitar la profilaxis no indicada
Usar antimicrobianos de corto espectro
MEJORA DEL USO DE LOS
ANTIMICROBIANOS
1º-Limitar el uso de ABs en el ser humano .
2º-No emplearlos en Veterinaria y
Acuicultura
3º-No emplearlos en Agricultura.
4º-Usar ABS. de corto espectro.
5º- En medicina todo lo que no está indicado
esta contraindicado. También los Abs.
CONSUMO DE ANTIMICROBIANOS
Unión Europea. 1997
• Humanos: 5460 Toneladas (90%
extrahospitalario)
• Animales:
– Sanitario: 3465 Toneladas
– Engorde: 1575 Toneladas
– Acuicultura: ????
• Agricultura: Mal conocido
USO ANIMAL DE ABs.
6.000 millones en el mundo.
• Norteamérica
31%
• Europa
24 %
• Oriente
20 %
• América del Sur
10 %
• África
3%
RESISTENCIA EN PATÓGENOS DE
ORIGEN ANIMAL POR USO PREVIO
DE ANTIMICROBIANOS
 Salmonella
 Campylobacter
 Enterococcus
 Fluoroquinolonas
 Glucopéptidos
 Otros
RIESGO DE INFECCIÓN EN HUMANOS DEMOSTRADO EN :
Reino Unido, Francia, Estados Unidos, Alemania, España,
Rusia, Dinamarca, Holanda…
MEDIDAS EPIDEMIOLÓGICAS
USO HOSPITALARIO DE ANTIMICROBIANOS
• Establecer programas de control de infección
nosocomial
• Comité hospitalario de control de uso .
• Protocolos e uso terapéutico y profiláctico de
antimicrobianos
• Monitorización del uso de los antimicrobianos
• Programas de uso rotatorio de antimicrobianos
(en discusión)