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Virus de Papiloma Humano (VPH) Dr. Alvaro Llancaqueo Valeri Declaración de Conflicto de Intereses Funcionario Público Hospital Las Higueras Cargo académico Universidad de Consejo de Rectores SDM de CSA Relación con la Industria Farmacéutica Participación en Trabajos FASE III Industria Farmacéutica Speaker Industria Farmacéutica Papilomavirus • Familia Papillomaviridae • Virus desnudos • Cápside icosaédrica • ADN bicatenario • Latencia y recurrencia Papilomavirus • No cultivables in vitro • Más de 100 tipos distintos (16 grupos; A-P) • Especial tropismo por distintas localizaciones anatómicas Papilomas Papilomas VPH y Verrugas Genitales Infectividad >75%1,2 Tratamiento puede ser doloroso y embarrassing3 Tratatmiento frecuentemente inefectivo Tasa der Recurrencia amplia variación4 1. 2. 3. Soper DE. In: Berek JS, ed. Novak’s Gynecology. 13th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. 453–470. 2. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002. 35(suppl 2):S210–S224. 3. Maw RD, Reitano M, Roy M. Int J STD AIDS. 1998. 9:571–578. 4. Kodner CM, Nasraty S. Am Fam Physician. 2004. 70:2335–42. VPH y Cáncer Cérvico uterino Virus papiloma humano (HPV) 1 Image source: 1. GSK Biologicals Cáncer Cervical Mujer de 24 años de edad (HPV 16) HPV Generalidades • El virus del papiloma humano genital es la infección de transmisión sexual (ITS) más frecuente en EEUU • Existen más de 40 tipos de VPH que pueden infectar las zonas genitales de los hombres y las mujeres • El VPH también pueden infectar la boca y la garganta. • La mayoría de las personas que resultan infectadas por el VPH no tienen síntomas. • En el 90% de los casos, el sistema inmunitario elimina de manera natural la infección por el VPH en un periodo de dos años. HPV y Cáncer • Prácticamente todas las neoplasias de cuello uterino son causados por HPV • Alrededor del 40% de los canceres de vulva están asociados a HPV • Alrededor del 70% de los cánceres de vagina están asociados a HPV • El 40% de los cánceres de pene están asociados a HPV • El 85% del cáncer anal esta asociado a HPV Datos Epidemiológicos • Transmisión fácil por contacto genital piel con piel • El preservativo reduce el riesgo, pero no es totalmente efectivo • ~20% de mujeres <25 años de edad ya se han infectado • ~50% de mujeres sexualmente activas se infectan con VPH de alto riesgos • Solo el 57% de las mujeres presentan anticuerpos después de una infección natural. • Tipos HPV 16 Y 18 relacionados en un 70% Ca Cérvico Uterino. McIntosh N. Virus del papiloma humano y cáncer cervical. JHPIEGO 2000. Ho GY, et al Natural History of Human Papillomavirus Type 16 Virus –LLike Particle Antibodies in Young Women. Cancer Epidemiol BiomarKers Prev 2004; 13:110-6 Variaciones Étnicas • Hombres y mujeres provenientes de Asia y las islas del Pacífico presentaron tasas menores de cánceres asociados al VPH que los hombres y las mujeres de raza blanca. • Las mujeres de raza negra y las hispanas tuvieron tasas más elevadas de cáncer de cuello uterino asociado al VPH que las de raza blanca. • Las mujeres de raza negra también parecen presentar tasas más elevadas de cáncer de vagina asociado al VPH. • Los hombres y mujeres de raza negra parecen presentar tasas más elevadas de cáncer de cavidad oral y orofaringe asociados al VPH. • Los hombres hispanos tuvieron tasas más elevadas de cáncer de pene asociado al VPH que los no hispanos. Assessing the Burden of HPV-Associated Cancers in the United States (ABHACUS). Cancer 2008;113(S10). Prevalencia de infección por VPH en mujeres- Chile (MINSAL) 30% 25% % 20% 15% 10% 5% 0% <20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 Edades >65 Adaptacion J.M. Ojeda de: Ferrecio C, Prado R. et.al. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention; 13;2004 Cáncer cérvico-uterino – Historia natural del VPH y precáncer El virus Por cada millón de mujeres con infección por VPH de alto riesgo: 100,000 desarrollarán anomalía citológica cervical 8,000 desarrollarán NIE III (carcinoma in situ) 1,600 desarrollarán cáncer cervical invasivo McIntosh N. Documento sobre estrategia JHPIEGO. 2000. Tasas de Mortalidad Cancer Cervico-Uterino Prevalencia global: ~2.3 millones Incidencia global anual: ~500,000 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, France: IARC Press; 2004. 2. Insinga R., Annual Productivity Costs Due to Cervical Cancer Mortality in the United States, Women’s health Issues,. In press 2006 Virus papiloma: Su árbol filogenético Humanos Tipos oncogénicos Animales Fuente: De Villiers EM y col. Virología 2004; 324: 17–27. Progresión de la Enfermedad Meses Tiempo Epitelio normal Infección VPH; coilocitosis Años CIN I Lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL) CIN II CIN III Lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (HSIL) Infecciòn Persistente VPH Tamizado Tratamiento Carcinoma invasor Cáncer cervicouterino causado por HPV Cuando una mujer se infecta con ciertos tipos de VPH de alto riesgo y no elimina la infección, pueden aparecer células anormales en el revestimiento del cuello uterino. Si no se descubren pronto y se tratan, estas células anormales pueden convertirse en lesiones cervicouterinas precancerosas y luego posiblemente en cáncer. El Sistema Inmune: conceptos básicos Innato Adaptativo No-específico Primera línea de defensa Específico Humoral Celular Segunda línea de defensa Complemento, interferon, FNT, etc... Macrofágos, neutrofilos Sin memoria Células-B específicas: Anticuerpos Células-T Específicas Memoria Adapted from “Janeway, Travers, Walport and Shlomchik. Immunobiology, the immune system in health and disease, 6th edition. New York: Garland Science Publishing 2005” Mecanismos de protección por medio de anticuerpos en el sitio de exposición Para tener protección, se requeriría de una vigorosa respuesta inmune y niveles sostenidos de anticuerpos en el sitio primario de infección. La mayor parte de los anticuerpos IgG presentes en el epitelio genital son derivados de los anticuerpos séricos por trasudación. Epitelio Capa Basal Vaso sanguíneo HPV evade los mecanismos naturales de defensa inmune - No viremia - HPV no causa la muerte de las células Adapatado de: Munoz N et al. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer.Vaccine 24S3 (2006) S3/1–S3/10 Giannini S. et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine, Volume 24, Issues 33-34, 14 August 2006, Pages 5937-5949 Stephen I. et a. Chapter 11: HPV vaccines: Commercial. Vaccine 24S3 (2006) S3/99–S3/105 ¿Porqué se necesita una vacuna? • No hay tratamiento para la infección por HPV. • La infección persistente con un HPV oncogénico es una “causa obligada” para desarrollar Cáncer Cervical. 1 • Se estima que 50-80% de las mujeres estarán expuestas a HPV durante sus vidas. 2,3,4,5 • La prevención secundaria por pruebas repetidas de tamizaje tiene sus limitaciones aún en países desarrollados. 6 1. Ho GY, J Natl Cancer Inst.: 1995 2. Crum CP et col. J. Clin. Oncol. 2003; 21:224 – 30. 3. Tjalma WA. Vaccine 2005; 23: 3231. 4. Baseman et col. J. Clin. Viral 2005; 32 Suppl 1; 16 – 24. 5. Bosch FX et col. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2003; 3 – 23. . 6. Schiller JT y colab. Nat Rev Microbiol 2004; 2: 343–7 Tipos de HPV involucrados en cáncer de cuello uterino HPV Type Contribution Species HPV 16 58.7% A9 HPV 18 12.2% A7 HPV 45 4.7% A7 HPV 31 3.8% A9 HPV 33 2.3% A9 HPV 52 2.2% A9 HPV 58 2.2% A9 HPV 35 1.4% A9 HPV 59 1.2% A7 HPV 51 0.7% A5 HPV 56 0.6% A6 HPV 39 0.5% A7 HPV 26, 53, 66, 68, 82 0.9% Various To calculate HPV type contribution in the setting of infection with ≥2 HPV types, a hierarchy based on the pathogenicity of HPV types was used (HPV 16>18>31/45>52/58>33>all others). Adapted from Munoz et al. NEJM 2003 VPH 16 y 18 CAUSAN: 70% de los canceres cervico-uterinos 50% de lesiones de alto grado 30% de lesiones de bajo grado VPH 6 E 11 CAUSAN: 90% de las verrugas anogenitales 15% de las lesiones de bajo grado Virus del Papiloma Humano (VPH) Virus de ADN de doble cadena no encapsulado1 >100 tipos identificados2 30–40 anogenitales2,3 15–20 tipos oncogénicos*, incluyen los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 58 – El VPH 16 (54%) y el VPH 18 (13%): mayoría de casos de cáncer de cuello uterino a nivel mundial5 Los tipos no oncogénicos† incluyen: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54 – El VPH 6 y el 11: asociados con verrugas anogenitales externas3 *Alto riesgo; †Bajo riesgo 1. Howley PM. In: Fields BN, Knipe DM, Howley PM, eds. Fields Virology. 4 th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229. Reprinted with the permission of Lippincott-Raven. 2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. N Engl J Med. 2003;348:518–527. 5. Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Br J Cancer. 2003:89;101–105. Desarrollo de las Vacunas HPV En los 80’s se establece la relación causal entre el HPV y el cáncer cérvico uterino. El desarrollo se aceleró a principios de los 90´s Descubrimiento de las VLP: Partículas similares a virus La proteína L1 se auto-ensambla de forma tridimensional formando “caparazones” No pueden causar la infección Son altamente inmunogénicas Castellsagué X,Bosch FX. Capítulo 6: Prevención primaria:vacunas frente al virus del papiloma humano En: de Sanjose S, Garcia AM. Virus del papiloma Humano y Cáncer: Epidemiología y Prevención. 4a monografía de la Sociedad Española de Epidemiología. En Prensa 2006 Ensamblado Espontáneo de las PPV del VPH Modelo estructural de las PPV del virus del papiloma Bioengineered L1 Proteins (5) L1 Pentamer Self-Assembled Virus-Like Particle Partículas Semejantes a Virus – VLP VLP de HPV: no infecciosa HPV: virus infeccioso Proteína de capsíde: L1 L2 DNA ausente DNA VLPs son altamente inmunogénicas y generan anticuerpos neutralizantes capaces de impedir la infección viral Secuencia de evaluación de nuevas vacunas Ensayos fase I Ensayos fase II Eficacia Ensayos fase III Modelación Ensayos de efectividad Fase IV Efectividad Implementación como parte de un programa de vacunación Adaptado de: Clemens J.JAMA 1996;275(5):390-397. Fedson D. Dev Biol Stand 1998;95:195-201. La vacuna HPV 16 L1 VLP genera más altos niveles de anticuerpos anti-HPV que la infección natural Serum cRIA Neutralizing GMT, mMU/mL No se conocen bien los niveles de sero-protección para anticuerpos anti-HPV 5000 3000 HPV 16 L1 VLP Vaccine (40 μg) Baseline HPV 16 Seropositive and PCR-Negative Subjects (Placebo Group) 1000 Per-Protocol Placebo 100 10 Vaccination 1 0 7 12 18 30 Month Since Enrollment cRIA = Competitive radioimmunoassay 1. Adapted from Mao C, Koutsky LA, Ault KA, et al. Obstet Gynecol. 2006;107:18–27. 42 48 Una de cada 5 mujeres con infección por HPV16/18 ≥30 años desarrollarán lesiones CIN3+ en 10 años HPV 16+ HPV 18+ HPV+ oncogenico diferente a HPV 16/18 HPV- Oncogenico Khan MJ et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 2005;97:1072– 9. Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:1072–9. Estudios HPV-001/007 Seropositividad y elevado título de anticuerpos sostenidos a 5.5 Años HPV-16 log (ELU/ml) 10000 100% Vacuna (IgG anti HPV-16) 100% 99% 99.7% 1000 99% 99% 100% 100% 98% 100% > 11 veces más alta 100 Infección Natural 10 6% 1 0 7 12 18 HPV-001 Adaptado de la presentación de Gall S, AACR, Los Angeles, April 14-18, 2007 25-32 33-38 39-44 45-50 HPV-007 51-56 57-62 63-64 Meses Estudios de Eficacia considerados por la FDA para la Vacuna Tetravalente Un estudio clínico que evaluaba la eficacia de la vacuna monovalente HPV 16 (005) mujeres de 16--23 años Tres estudios para evaluar la eficacia de la vacuna tetravalente de HPV: Un estudio fase II de la vacuna tetravalente HPV (protocolo 007) – Mujeres de 16--23 años Dos estudios fase III de vacuna tetravalente HPV (protocolos 013 y 015) – Mujeres 16--23 y 16--26 años respectivamente Todos los estudios fueron randomizados, doble-ciego controlados con placebo Estudios con vacuna de GSK Mujeres 10-14 Seguridad Mujeres 15-25 Años Mujeres 26-55 Años Estudio HPV-012 Estudios HPV-001/007 “población no expuesta” Estudio HPV-14 Estudio puente (Immunobridge) Estudios de eficacia Criterios claves de valoración : inmunogenicidad Seguridad Estudio HPV-013 Estudio de seguridad Criterios claves de valoración : Seguridad inmunogenicidad Criterios claves de valoración : eficacia para HPV-16/18 •eficacia para otros tipos •inmunogenicidad Estudios HPV-008 “población general” Estudio de eficacia (en curso) Criterios claves de valoración : •Eficacia HPV-16/18 •eficacia para otros tipos •imunogenicidad Estudio puente (Immunobridge) Criterios claves de valoración : inmunogenicidad Seguridad Estudio HPV-015 En mujeres mayores de 25 años (en curso) Estudio de Eficacia GSK Estudios HPV-001/007: Protección sostenida a 5.5 Años eficacia de la vacuna (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HPV-16/18 asociados 92% 100% 100% 0/ 6 ATP ATP ATP ITT Initialinicial efficacy (001) Estudio de study eficacia (001) A 27 meses* Infección incidente 6M infección persistente 001/007Análisis combined analysis 001/007 combinado A 5.5 yrs 12M infección persistente (Análisis posterior) Figures adaptadas de *Harper et al. Lancet. 2004; 364: 1757. CIN1+ CIN2+ GSK Estudios HPV-001/007: Protección Sostenida a 5.5 Años Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14-18, 2007 eficacia de la vacuna (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HPV-16/18 asociado 92% 100% 100% 0/ 6 96% 100% 100% ATP ATP ATP ITT ATP ATP ATP Initialinicial efficacy (001) 001/007Análisis combined analysis Estudio de study eficacia (001) 001/007 combinado A 27 meses* *Análisis combinado del estudio inicial de eficacia y el estudio de seguimiento extendido A 5.5 yrs Infección incidente 6M Infección persistente 12M Infección persistente (Análisis posterior) Gráficos adaptados de *Harper et al. Lancet. 2004; 364: 1757. CIN1+ CIN2+ GSK Estudios HPV-001/007: Protección sostenida a 5.5 Años Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14-18, 2007 eficacia de la vacuna (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HPV-16/18 asociados 92% 100% 100% 0/ 6 96% 100% 100% 96% 100% ATP ATP ATP ITT ATP ATP ITT ITT ATP InitialInicial efficacy (001) 001/007 combined 001/007 analysis Estudio de study eficacia (001) Análisis combinado A 5.5 años A 27 meses* *Análisis combinado del estudio inicial de eficacia y el seguimiento extendido Infección incidente 6M infección persistente 12M infección persistente Análisis posterior Gráficos adaptados de *Harper et al. Lancet. 2004; 364: 1757. CIN1+ CIN2+ Distribución de la población de acuerdo con infección por tipos vacunales 73%: sin infección previa a los 4 tipos de VPH incluidos en la vacuna Infección por VPH en la línea de base – Naïve a los 4 tipos 73% Positivo a 1 tipo 20% Positivo a 2 tipos 6% Positivo a 3 tipos Positivo a 4 tipos 1.2% 0.1% Entre las participantes positivas a alguno de los tipos de VPH utilizados en la vacuna, la mayoría fueron positivas a solamente 1 tipo Las participantes infectadas con 1 de los tipos de VPH utilizados en la vacuna antes de la vacunación fueron protegidas contra las enfermedades causadas por los otros tipos de VPH incluidos en la vacuna Análisis de eficacia profiláctica contra VIN 2/3 o VaIN 2/3 causados por HPV 16 o 18 Type Specific Per-Protocol Population(s) GARDASIL® (N = 9075) Placebo (N = 9,075) n Cases n Cases Efficacy 95% CI HPV 16 or 18related VIN 2/3 7,771 0 7,742 8 100 (42, 100) HPV 16 or 18related VaIN 2/3 7,771 0 7,742 7 100 (31, 100) An additional 4 cases of HPV 6 or 11-related VIN 2/3 or VaIN 2/3 (not also associated with 16 or 18) were observed in the placebo group (none such cases in the vaccine group). N = number of subjects who received ≥ 1 vaccination n = number of subjects in the per-protocol analysis population Ph II–P007 Dose-Ranging 16- to 23-year-old women Vacuna Tetravalente HPV : Duración de la Protección a lo largo de 5 años PPE Population Efficacy Results HPV 6, 11, 16, or 18Related Placebo GARDASIL N Cases N Cases Efficacy (%) 95% CI Persistent Infection 235 2* 233 45 96 83–100 Disease 235 0 233 6 100 CIN 1, 2, or 3 235 0 233 3 100 <0–100 Vulvar/vaginal neoplasias or genital warts 235 0 233 3 100 <0–100 12–100 A total of 241 subjects were entered into the 5-year extension phase of Protocol 007. *One case of confirmed persistent infection: HPV 18 DNA detected at months 12 and 18 only; not a case in the 5-year extension phase. One case of HPV 16 DNA detected at the last visit (month 36); not a case in the 5-year extension phase. Memoria Inmune con Antígeno a los 60 meses Anti-HPV response (GMT levels with 95% CI [log10 scale]) Anti-human papillomavirus (HPV) 16 responses* in 16- to 23-year-old females through 5 years of follow-up and evidence of anamnestic response to immune challenge 10,000 Immune memory demonstrated after immune challenge 1,000 Gardasil n = 78 100 10 Placebo (Sero (-) and PCR (-) n = 70 0 2 3 6 7 12 18 24 30 36 Months Vaccination on Day 0, at 2 and 6 months Immune challenge at 60 months *In subjects naïve to the relevant HPV type from Day 1 through Month 60. Villa et al., Br J Cancer 2006; Olsson et al., Vaccine 2007 54 ↴ 60 61 60+1 week GARDASIL®: subestudio de Fase III sobre inmunogenicidad en los adolescentes Media geométrica de títulos de anticuerpos séricos anti-VPH a los 7 meses 1500 1500 1000 1000 500 500 0 0 Anti-VPH 11 (mUM/ml) Anti-VPH 6 (mUM/ml) 8000 6000 4000 2000 0 1500 1000 500 0 Anti-VPH 16 (mUM/ml) Niñas de 10–15 años de edad Niños de 10–15 años de edad Anti-VPH 18 (mUM/ml) Mujeres de 16–23 años de edad Estudio HPV-012: Niveles de anticuerpos en el grupo 10 a 14 fue al menos el doble que en el grupo 14 a 25 años HPV 16 GMT log (EU/ml) HPV 18 100,000 10,000 1,000 100 10 1 10 - 14 yr 15 - 25 yr 10 - 14 yr 15 - 25 yr Inmunogenicidad al mes 7: nivel de anticuerpos séricos (GMT) Adaptado de: Pedersenet al. Journal of Adolesent Health (JAH). 40 (2007) 564–571 CERVARIX Países: Argentina, Auatralia, Bahrain, Chile, Colombia, Hong Kong, Indonesia, Kenya, Macau, Malasya, Mexico, Mynmar, New Zealand, the Phillippines,Arabia Saudita, Singapur, Thailand, Turkey, Uganda, Emiratos arabes (UAE) y Uruguay. Vacuna Tetravalente de HPV (Gardasil) Ha sido aprobada en más de 75 países hasta Junio de 2007, para ser administrada en mujeres jóvenes de 9-26 anos. Pocos países la aprobaron para Varones Incorporada en programas de inmunización en el sector publico en USA, Australia, Italia, Chipre, Alemania (Francia y Canada ...) Una importante intervención para la prevención del cáncer de cuello uterino No se deben descuidar los programas de detección precoz de CaCU (PAP) Los Adyuvantes Mejoran la Respuesta de anicuerpos por la Vacunas Antígeno + adyuvante Respuesta Primaria de anticuerpos Antígeno solo 2 4 6 8 10 Semanas Corradin G, Del Giudice G. Curr Med Chem. 2005;4:185-191. Vacunas HPV Merck:GARDASIL ® Vacuna GSK: CERVARIX® Tetravalente: 16, 18, 6, 11 Bivalente: 16, 18 VLP VLP En levadura (S. cerevisiae) En baculovirus Adyuvante: aluminio Adyuvante: AS04 Dosis: 20, 40, 40, 20 (l) Dosis: 20 y 20 (l) Indicación: 9 a 26 años Indicación: 10 años en adelante Esquema: 0, 2 y 6 meses Esquema: 0, 1 y 6 meses Sistema Adyuvante AS04 Combinación de una sal de aluminio y 3-decacil monofosforil lípido A (MPL) OH Derivado no tóxico del Lipopolisacárido (LPS) de la Salmonella minnesota R595 Formulación original propiedad de GSK. O O3P O O O O NH HO HO NH O O O Existe una vacuna contra la hepatitis B ya comercializadas conteniendo AS04 disponible en EU y Colombia. >32,000 sujetos han recibido vacunas conteniendo AS04, demostrando ser bien tolerado: investigación: Herpes simple, Malaria, Virus Epstein Barr, Virus Sincicial Respiratorio, influenza. O O Impacto poblacional Perspectivas en la introducción de vacunas nuevas Práctica privada Práctica salud pública Individuos Poblaciones Población a vacunar Edad a vacunar Aceptabilidad Aspectos Psico - sociales Interacción con estrategias de prevención ¿QUIEN DEBE APLICAR LA VACUNA? PEDIATRA CONOCIMIENTO ONCOLOGO HISTORIA NATUAL INMUNIDAD/ENFERMEDAD DAR SEGUIMIENTO TAMIZAJE EDUCACION PACIENTE RED DE FRIO GINECOLOGO INFECTOLOGO INTERROGANTES CLÍNICAS? ¿Las vacunas para HPV, son apropiadas para mujeres con experiencia sexual? ¿Se puede determinar el riesgo de una mujer de adquirir un HPV? ¿Debería haber una edad de corte de vacunación ? ¿ Se debería realizar o implementar antes de la vacunación alguna determinación de genotipificación o serología de HPV? ¿Es demasiado tarde vacunar a las mujeres si ellas tienen historia de enfermedad asociada a HPV demostrada por evidencia clínica como un PAP anormal o verruga genital?