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MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS
ESTABILIZADORES DEL HUMOR
EN PACIENTES CON
TRASTORNO BIPOLAR
CURSOS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA
PROGRAMA INFORMED DESCENTRALITZAT
HOSPITAL UNIVERSITARI SON DURETA
Dra. Mercè Torra
Farmacología i Toxicología
Servei de Bioquímica i Genètica
Molecular.
Facultad de Medicina
Hospital Clínic Barcelona
MONITORIZACIÓN
DE FÁRMACOS
Conjunto de acciones
farmacocinéticas y
farmacodinámicas necesarias
para alcanzar una respuesta
farmacoterapéutica segura
y eficaz.
Conseguir el efecto farmacológico deseado.
Efecto máximo en el menor tiempo posible.
Reducir al mínimo los efectos tóxicos.
ANALÍSIS DE LAS
CONCENTRACIONES SÉRICAS
DEL FÁRMACO
Estrategia mediante
la cual se modifica la dosis
de un fármaco, en función de su
concentración sanguínea, para
mantener el margen terapéutico
óptimo.
Se basa en la premisa de que existe
correlación entre concentración y efecto
%
respuesta
MARGEN TERAPÉUTICO
margen terapéutico
Efectos
terapéuticos
Concepto estadístico
poblacional que solo
debe utilizarse
como guía.
Efectos
tóxicos
Concentración
sérica
Rango de concentraciones con elevada
probabilidad de eficacia terapéutica y mínima
probabilidad de toxicidad.
Para qué fármacos es útil la determinación
de la concentración sérica??
-buena correlación entre concentración
plasmática y efecto farmacológico.
-amplia variabilidad farmacocinética
interindividual
- margen terapéutico estrecho.
- cinética de eliminación no lineal.
-dificultad para reconocer sus efectos
(tratamientos preventivos, efectos adversos
similares a los síntomas de la enfermedad)
INDICACIONES DE TDM
-Sospecha de no cumplimiento/control
cumplimiento.
-Ausencia/insuficiente respuesta clínica
- Toxicidad a dosis terapéuticas
- Interacciones medicamentosas
- Programas de farmacovigilancia
- Prevención de recaídas
-Factores genéticos
- Factores fisiopatológicos
Normas para una correcta
monitorización
Tiempo de extracción
SITUACIÓN DE PRE- DOSIS.
ESTADO ESTACIONARIO.
(Equilibrio de distribución del fármaco entre la sangre
y el resto de fluidos, tejidos y órganos)
El tiempo necesario para conseguir el estado
estacionario depende de la vida media de eliminación
t1/2
( a efectos prácticos se corresponde con un periodo
de tiempo de 4 - 5 vidas medias)
Cmin
METODOLOGÍA ANALÍTICA
ESPECÍFICIFIDAD
SENSIBILIDAD
EXACTITUD
PRECISIÓN
inmunoanálisis
absorción
atómica
cromatografía
potenciometría
Determinación de la concentración sérica
de un fármaco
suficiente
Controlar variabilidad farmacocinética
Variabilidad farmacodinámica
Interpretación del resultado en el
contexto de la patología del paciente.
Concentración + Situación clínica:
Orientación terapéutica
Es útil la monitorización terapéutica
en fármacos estabilizadores
del humor ??
Que fármacos podemos
considerar como
estabilizadores del humor??
Estabilizadores del humor: Definiciones propuestas
Tomando el litio como referente (Lithium-inspired)
Eficacia en el tratamiento de la manía aguda.
Eficacia en el tratamiento de la depresión aguda.
Eficacia en la prevención de episodios maniacos y depresivos.
Unifásicos
Eficacia en el tratamiento de al menos una de las fases de la enfermedad sin que
se exacerben los síntomas de otra de las fases.
Definición extensa
Eficacia
Eficacia
Eficacia
Eficacia
Eficacia
en el tratamiento de los síntomas efectivos agudos.
en el tratamiento de los síntomas psicóticos.
en el tratamiento de los síntomas conductuales.
en el tratamiento de los síntomas cognoscitivos.
en la prevención de los episodios maníacos, mixtos y depresivos.
Fármacos estabilizadores del humor
Fármacos estabilizadores
del humor clásicos:
LITIO, VALPROATO y
carbamacepina
Aportaciones
relevantes al
arsenal
terapéutico
Antipsicóticos
atípicos
Nuevos
anticomiciales
Es útil la monitorización terapéutica
en fármacos estabilizadores
del humor ??
CONSENSO
TDM en Psiquiatría
5 niveles de recomendación:
1. Fuertemente recomendada
2. Recomendada
3. Útil
4. Probablemente útil
5. No recomendada
Baumann et al. Pharmacopsychiatry 2004; 37: 243-265
1. Fuertemente recomendada
Rango terapéutico establecido
Nivel de evidencia:
Ensayos clínicos controlados muestran el
beneficio de la TDM.
Consecuencias clínicas:
Concentraciones terapéuticas -> Aumenta la
probabilidad de respuesta.
Concentraciones subterapéuticas -> respuesta
similar al placebo.
Concentraciones elevadas -> riesgo toxicidad.
2. Recomendada
Rango terapéutico sugerido
Nivel de evidencia:
Hay por lo menos un estudio prospectivo bien
diseñado que reporta toxicidad a
concentraciones supraterapéuticas.
Consecuencias clínicas:
TDM probablemente optimiza la respuesta en
los no respondedores.
Concentraciones subterapéuticas: riesgo de
pobre respuesta.
Concentraciones supraterapéuticas: riesgo de
efectos adversos i/o disminución de respuesta.
3. Útil
Rango terapéutico sugerido
Nivel de evidencia:
Datos obtenidos a partir de “case reports” o
experiencia clínica no sistemática.
Consecuencias clínicas:
TDM puede ser útil para comprobar si las
concentraciones obtenidas son las esperadas
a una determinada dosis.
4. Probablemente útil
Rango terapéutico sugerido
Nivel de evidencia:
Los datos obtenidos están lejos de ser
pobres o inconsistentes.
Consecuencias clínicas:
TDM puede ser útil para comprobar si las
concentraciones obtenidas son las esperadas
a una determinada dosis.
5. No recomendada
Dosis flexibles de acuerdo a la sintomatología
clínica (no rango terapéutico)
Nivel de evidencia:
Bibliografía, farmacología básica.
Consecuencias clínicas:
TDM no debería aplicarse.
Niveles de recomendación en fármacos
estabilizadores del humor (consenso)
NIVEL 1 (fuertemente recomendada):
*Litio
*Clozapina + Norclozapina
*Olanzapina + Desmetilolanzapina
NIVEL 2 (recomendada):
*Risperidona + 9- hidroxirisperidona
*Carbamacepina
*Oxcarbacepina + 10-hidroxicarbacepina
*Valproato
*Lamotrigina
NIVEL 3 (útil):
*Quetiapina
NIVEL 1
MONITORIZACIÓN
FUERTEMENTE RECOMENDADA
*LITIO
*OLANZAPINA
*CLOZAPINA
Litio
-buena correlación entre concentración
plasmática y efecto farmacológico.
-amplia variabilidad farmacocinética
inter/intra individual
- margen terapéutico estrecho.
baja adherencia al tratamiento con litio
Control del cumplimiento
Sales de Litio. Toxicocinética
* Absorción (VO): gastrointestinal >97 %, lenta,
irregular (tmax 30min-4hr)
* Distribución:Unión a proteínas plasmáticas <10%
Vd:0,8 L/Kg
* Metabolismo: No se biotransforma
* Eliminación: Via renal, inalterado. t 1/2 >24h
Manía aguda
-Nivel sérico efectivo : 1- 1,5 meq/L
-Primera Litemia: 5 vidas medias (5 días)
-12 horas después de la última toma nocturna
y antes de la toma de la mañana.
-2 veces /semana hasta estabilización
Terapia de mantenimiento
Litemia mínima eficaz : 0,5- 0,8 meq/L
Métodos de determinación
Espectrofotometría de absorción atómica
en llama
Posibilidad de analizar
matrices diferentes
(suero, orina, líquido
dialisis..)
Potenciometría
Valores bajos <0,2 mEq/L
Derivado
benzodiacepínico
t ½: 12 horas
Clozapina
50-700
350-700
ng/mL
ng/mL
20-350 ng/mL
175-350
ng/mL???
???
Norclozapina
no establecido
Muestra: suero
Determinación en pre dosis
Estado estacionario: 3 días (t1/2: 12 horas)
Metodología:
Cromatografía líquida
HPLC
Clozapina
Norclozapina
Clozapina: 350 – 700 ng/mL
Norclozapina: 175- 350 ng/mL
t ½: 30 horas
(21- 54 )
Olanzapina
20- 80 ng/mL
6- 25 ng/mL ???? N-desmetil olanzapina
(no establecido)
Muestra: suero
Determinación en pre dosis
Estado estacionario: 9 días (t1/2: 30 horas)
Metodología:
Cromatografía líquida
HPLC
Olanzapina
N-desmetil olanzapina
Olanzapina: 20- 80 ng/mL
N- desmetil olanzapina: 6- 25 ng/mL
NIVEL 2
MONITORIZACIÓN RECOMENDADA
*CARBAMACEPINA
*RISPERIDONA
*LAMOTRIGINA
*VALPROATO
*OXCARBACEPINA
ANTIEPILÉPTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN
Carbamacepina
4- 12 mg/mL
-amplia variabilidad
farmacocinética
inter/intra individual
-buena correlación entre
concentración plasmática
y efecto farmacológico.
H+
Valproato
40-100 mg/mL
- margen terapéutico estrecho.
Carbamacepina. Farmacocinética
*Absorción (VO): gastrointestinal >97 %,
lenta.
*Distribución: Unión a proteínas plasmáticas 70%.
Vd:0,8-1,9 L/Kg
*Metabolismo: hepático vía epóxido 
derivado 10,11-transdiol.
* Eliminación: Via renal 72%. Heces: 28%.
Carbamacepina: t 1/2 17 h
Carbamacepina 10,11 epóxido: t 1/2 6h
Muestra: suero
Determinación en pre dosis
Estado estacionario: 4 días (t1/2: 17 horas)
Metodología:
Inmunoanálisis
Cromatografía líquida
HPLC
Carbamacepina
Carbamacepina
Carbamacepina 10, 11, epóxido
Carbamacepina: 4- 12 mg/mL
Carbamacepina 10, 11 epóxido: 1,2-3,6 mg/mL
Valproico. Farmacocinética
*Absorción (VO): rápida y completa a través
del tracto gastrointestinal. Biodisponibilidad es
de casi el 100% .
* Distribución: Unión a proteínas plasmáticas
90%. Vd:0,1-0,4 L/Kg
*Metabolismo: hepático conjugación
*Eliminación: Via renal t 1/2 15 h
Muestra: suero
Determinación en pre dosis
Estado estacionario: 3 días (t 1/2 15 h)
Metodología:
Automatización
Inmunoanálisis
LAMOTRIGINA
t ½: 30 h
0,5-14 mg/mL
OXCARBACEPINA
0-1 mg/mL
OH
t ½: 9 h
10-hidroxicarbacepina
t ½: 1-2 horas
10-35 mg/mL
Muestra: suero
Determinación en pre dosis
Estado estacionario:
Lamotrigina: 6 días (t 1/2 30 h)
10- Hidroxicarbacepina: 2 días (t 1/2 9 h)
Metodología:
Cromatografía líquida
HPLC
Oxcarbacepina
10- hidroxicarbacepina
Lamotrigina
Lamotrigina: 0,5- 14 mg/mL
10- hidroxicarbacepina:10- 35 mg/mL
Oxcarbacepina: 0- 1 mg/mL
t½<1h
Derivado
benzoisoxazólico
Risperidona
0.5-10 ng/mL
9- hidroxirisperidona
t ½: 17 h
13-85 ng/mL
Muestra: suero
Determinación en pre dosis
Estado estacionario: 3-4 días (t 1/2 17 h)
Metodología:
Cromatografía líquida
HPLC
Risperidona
9- hidroxirisperidona
Cromatograma Risperidona / 9- hidroxirisperidona
9-Hidroxirisperidona
Risperidona
Blanco
IS
IS
Risperidona: 0- 10 ng/mL
9- hidroxirisperidona: 13- 85 ng/mL
NIVEL 3
MONITORIZACIÓN ÚTIL
* QUETIAPINA
70-170 ng/mL
VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN : 7 horas
BIODISPONIBILIDAD: 9%
(metabolismo de primer paso)
Muestra: suero
Determinación en pre dosis
Estado estacionario: 2 días (t1/2: 7 horas)
Metodología:
Cromatografía líquida
HPLC
Quetiapina: 12- 129 ng/mL
CONCLUSIONES
La monitorización de fármacos
estabilizadores del humor está
justificada cuando se busca:
-aumentar la eficacia.
-reducir efectos secundarios.
-sospecha de interacciones medicamentosas.
- evaluar el cumplimiento del paciente.
CONCLUSIONES
La metodología utilizada para la
cuantificación de fármacos estabilizadores
del humor debe ser:
-Específica y sensible.
- Capaz de cuantificar metabólitos
farmacologicamente activos.
CONCLUSIONES
A pesar de las obvias ventajas de la
monitorización terapéutica de fármacos,
en psiquiatría y en concreto para los
fármacos estabilizadores del humor
sigue estando lejos de ser óptima.
Fuertemente recomendada:
litio
clozapina
olanzapina
CONCLUSIONES
En los fármacos estabilizadores del humor
en los que la monitorización no está
recomendada, el análisis de su
concentración sanguínea puede ser útil para
establecer un nivel de
referencia individual
que permita controlar
el cumplimiento
reajustar la dosis en
presencia de factores
que alteren su
farmacocinética.