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Matching genético:
Bases sobre herencia
mendeliana
José Miguel García Sagredo
V Reunión Clínicos ANACER
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Espectro etiológico
AMBIENTE
100
0
rubeola
infarto
asma
esquizofrenia
0
acondroplasia
100
HERENCIA
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Impacto de las enfermedades genéticas
• 12 % de las hospitalizaciones pediátricas
• Estancias mayores (3 días mas)
• Costes mayores (148 %)
• Mortalidad mayor (2,7 % sobre 0,6 %)
Yoon et al, 1997
Arch Pediatr Adolesc Med. 151:1096
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number of affected individuals
AGE OF ONSET OF GENETIC DISORDERS
chromosomal
multifactorial
Cancer, vascular
Defects, alzheimer’s
75% of conceptuses die
single-gene
(Mendelian)
birth
puberty
adult
70% are apparent by 3
90% by puberty
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Frecuencia de las enfermedades
genéticas
• Monogénica
• Cromosómica
• Malformación congénita
0,2-0,9%
0.2-0,3%
0,05-0,3%
0,7%
2-2,5%
• TOTAL
4-5%
• Dominante
• Recesiva
• Ligada al X
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Terminología genética
• Gen: secuencia de DNA necesaria para la
producción de un producto funcional
• Alelo: secuencia específica de nucleótidos
en un gen
• Locus: posición física de un gen dentro de
un cromosoma
• Genotipo
– Dotación de genes de un individuo
– Alelos de un locus
• FENOTIPO
– Aspecto de un individuo (observable)
» Físico, imagen, bioquímico, etc
– Expresión de un gen
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Malformaciones congé nitas
Enfermedades hereditarias
Mendeliana
AD
AR
LX
Cromosómica
numerica
estructural
Multifactorial
Esporadica
Ambiental
poligenica
predisposicion
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Autosómico dominante
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Autosómico dominante
• Varones y mujeres afectos
por igual 1:1
• Varones y mujeres
transmiten el rasgo
• El afecto puede transmitir
el rasco con una
probabilidad de 50 %
• Patrón de herencia (árbol)
vertical
• Variedad fenotípica:
•
•
•
•
Penetrancia
Expresividad
Anticipación
Mutaciones de novo
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Autosómico recesivo
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AR
• Varones y mujeres afectados por
igual
• Ambos transmiten el rasgo
• Ambos progenitores de un afecto
son portadores obligados
• Riesgo del 25 % en matrimonios de
portadores
• Poca variabilidad fenotípica
• Trastorno enzimático
• Consanguinidad frecuente
• Patrón de trasmisión horizontal
• Frecuencia del gen igual a la raíz
cuadrada de la incidencia del rasgo
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Frecuencia de alelos recesivos
INCIDENCIA ENF.
• 1 en 10
• 1 en 100
• 1 en 1.000
• 1 en 10.000
• 1 en 100.000
• 1 en 1.000.000
PORTADORES
• 1 en 2,3
• 1 en 5,6
• 1 en 16
• 1 en 51
• 1 en 159
• 1 en 501
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Genes
localizados en
los
cromosomas
sexuales
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X-frágil: fenotipo según raza
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Herencia L-X recesiva
• Varones afectos
• Mujeres heterocigotas sanas
o ligeramente afectadas
• Descendencia de mujeres
heterocigotas:
• 50% varones afectos
• 50% mujeres portadoras
• Descendencia de varón
afecto:
• 100% varones normales
• 100% mujeres portadoras
• Patrón de herencia en salto de
caballo con mas varones
afectos
• Nunca trasmisión varón-varón
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Herencia mitocondrial
• La mitocondria y su genoma se transmiten de
una madre a toda su descendencia.
Transmiten solo las mujeres
Afectos ambos sexos (por igual)
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Técnicas de
transferencia
nuclear
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Penetrancia vs. expresividad
PENETRANCIA
• Fracción de
individuos con un
genotipo conocido
que produce una
enfermedad y que
no tienen ningún
síntoma o signo de
la enfermedad
EXPRESIVIDAD
• La totalidad de la
expresión clínica
de un defecto
genético. El rasgo
puede variar de
leve a grave, pero
jamás se deja de
expresar en los que
tienen el genotipo
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Heterogeneidad
clínica vs. genética
• Heterogeneidad fenotípica (clínica)
• Mutaciones en el mismo gen que
originan fenotipos diferentes
• Heterogeneidad genética
• Heterogeneidad alélica
• Diferentes mutaciones (alelos) del mismo
gen causan fenotipo similar
• Heterogeneidad de locus
• Diferentes loci (diferentes genes) causan
fenotipo similar
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Genes en expansión: anticipación
• Fra X
• CGG
• 5-50 normal
• 60-230 portador
• >230 afecto
• DM
• CTG en 19q
• 5-27 normal
• 50 leve
• >100 grave
• CH
• CAG en 4p
• 11-34 normal
• >50 afecto
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Consejo genético en mujeres con
premutación
Nº CGG
50
60-69
70-79
80-89
90-99
> 100
Riesgo (%) expansión a
full mutation
13
21
58
73
94
99
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Herencia RMLX-FMR1
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Análisis de NGS
• Paneles
• Exoma clínico
• Exoma
• Genoma
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Clasificación de las variantes ACMG
• Patogénica– Variante previamente reportada en pacientes con la
enfermedad y/o fuertemente sospechosa de ser patogénica
basada en estudios preclínicos.
• Probablemente patogénica– Variantes con signos de que
probablemente pero sin evidencias concluyentes de su
patogenicidad
• Variante de significado incierto– Variantes que tienen signos
sugestivos de posibles consecuencias funcionales pero para las
que hay evidencias insuficientes tanto para su papel benigno o
patogénico.
• Probablemente benigna– Variantes para las que están disponibles
datos muy débiles sobre patogenicidad pero la mayoría de las
evidencias sugieren que el efecto de la variante es benigno
• Benigna– Son variantes genéticas en las que se presume que no
se altera la expresión del gen o su función.
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• Los cribados de portadores habituales detectan un
aumento de riesgo de ∼ 1 en 150 parejas.
• Como una pareja portadora tiene un riesgo de 1 en 4
(25%) de tener un hijo afectado de la enfermedad
que ambos progenitores portan, El riesgo de una
pareja en la población general de tener un hijo con
una de las enfermedades del panel es de 1 in 600
por embarazo (1 en 150 por 1 en 4). Este riesgo es
mas alto que la prevalencia del síndrome de Down (1
en 1000) o de fibrosis quística (1 en 2500 a 1 en
3500)
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No hay especímenes
genéticamente perfectos
Todos llevamos probablemente entre 5 y 50
defectos genéticos significativos
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C.J. Bell et al, Sci Transl Med. 2011
• Aunque las enfermedades Mendelianas son
individualmente raras, colectivamente son responsables
del ~20% de mortalidad infantil y ~10% de las
hospitalizaciones pediátricas
• Una estimación de las mutaciones patológicas de
enfermedades graves recesivas en la infancia
determinadas en 104 individuos, es de 2.8 por genoma.
• La carga de VUS fue de ~11 por individuo.
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Variables en el “riesgo asumible”
• Genes vs genoma
• ¿Qué genes?
• Tecnología
• ¿Qué tecnología?
• Kit de mutaciones / Array / Sanger / NGS / Exoma
• Bioinformática
• ¿Qué filtros?
• ¿Qué nivel de certeza/incertidumbre?
Clarke, Nature 2016
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Diferentes niveles de riesgo
NO
“A TERCEROS”
• Nada o
fibrosis
quística
• Fibrosis quística
• AME
• X frágil
• Talasemia
•?
“¿TODO? RIESGO”
• NGS
• ~ 300
enfermedade
s (AR y LX)
• MLPA
• Deleciones/du
plicaciones
• PCR
• expansivos
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I.S. Haque et al, JAMA. 2016
Modeled Fetal Risk of Genetic Diseases Identified by Expanded Carrier
Screening
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