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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN
FACULTAD DE QUÍMICA
“REACCIONES DE FASE I Y II”
SALÓN 9
EQUIPO: 7
ALUMNOS:
 CASTILLO CANUL JUAN DE DIOS
 CHAN BALAM REYNA GUADALUPE
 QUINTERO RODRIGUEZ GLORIA
 RUELAS LARA PRISCILA ISABEL
 SABIDO BARRERA JEAN
 TORRES CASTAÑEDA OSCAR
PROFESOR:
DR. ROLFFY RUBÉN ORTIZ ANDRADE
FECHA DE ENTREGA: 27 DE SEPTIEMBRE DE 2010
REACCIONES DE FASE I
En las reacciones de primera fase se añaden sustituyentes a la molécula o se
liberan de ella grupo funcionales que aumentan su ionización e hidrosolubilidad.
Las reacciones de esta fase son reacciones no sintéticas que pueden provocar
activación, cambio de actividad o inactivación del compuesto original.
Un ejemplo de las reacciones de primera fase son las oxidaciones cuyos
principales catalizadores son los citocromos P-450, unas hemoproteínas que
toman su nombre del cambio espectral que se produce en su forma reducida
después de la adición de monóxido de carbono. La siguiente reacción muestra la
oxidación de la bromhexina catalizada por el citocromo P-450 usando como
cofactor al grupo Hemo, una porfirina que contiene Fe3+, el hemo produce una
ruptura homolítica un enlace C-H del anillo hexánico el cual es hidroxilado por una
forma muy reactiva del hemo mediante acoplamiento radicálico el cual genera un
grupo alcohol y regenera el hemo el siguiente paso de la reacción es una Ndesalquilación para generar la molécula de ambroxol.
Oxidación de cadenas hidrocarbonadas saturadas
Se producen principalmente en la posición ω u ω-1 y origina alcoholes, aldehídos
o ácidos carboxílicos como productos finales. La oxidación de carbonos activados,
anílicos o bencílicos, ocurren rápidamente. Los cicloalcanos también se oxidan,
por ejemplo, la bromhexina se hidroxila en el anillo ciclohexánico a la vez que se
N-desalquila para dar el ambroxol (expectorante).
Oxidación de cadenas hidrocarbonadas aromáticas.
La facilidad y orientación de la hidroxilación aromática en le metabolismo de
fármacos viene influenciada por el tipo de sustituyentes que soporta el anillo.
Mientras que los electrón-donantes la favorecen,
los electrón-atrayentes la
reducen o la impiden. Así, un anillo activado como el de la anilina, se hidroxila
rápidamente in vivo a orto- y para- aminofenol. Por el contrario, los grupos
desactivantes (electrón-atrayentes) presentes en el uricosúrico probenecida,
explican el que no se hayan detectado metabolitos de su oxidación aromática. Por
último,
la
aparente
resistencia
al
metabolismo
de
la
toxina
TCDD
(tetraclorordibenzodioxano) puede atribuirse en parte a la presencia de los cuatro
átomos de cloro electrón -atrayentes.
Figura 1. Relación entre la estructura de los fármacos y su metabolismo oxidativo.
Deshalogenación reductiva
En este tipo de reacciones los grupos halógenos son desplazados por grupos H.
Esta reacción se produce por ejemplo con los analgésicos volátiles y con
insecticida DDT, que se transforma así en DDD, compuesto menos tóxico que se
conjuga posteriormente con acetilcisteína para ser eliminado. Estas reacciones
son dependientes de NADPH-citocromo C-reductasa y muchos están mediados
por flavoproteinas, como FADH.
Reacciones de hidrólisis
Las reacciones de hidrólisis son producidas por hidrolasas que se encuentran en
los microsomas hepáticos, hematíes, plasma sanguíneo y diversos tejidos. Según
el carácter del enlace hidrolizado, pueden ser esterasas (enlace éster), amidasas
(enlace amido), glucosidasas (enlace glucosídico) y peptidasas (enlace peptídico).
Estas últimas a su vez, pueden ser aminopeptidasas y carboxipeptidasas. La
extensa distribución de estas enzimas condiciona muchas veces la rápida
inactivación de los compuestos que poseen los enlaces mencionados.
R1-CO-O-R2
R1-CO-NH-R2
R1-COOH + OH-R2
R1-COOH + H2N-R2
Hidrólisis de ésteres
Se llevan a cabo por enzimas llamadas esterasas las cuales tienen poca
especificidad por el sustrato estas reacciones ocurren a menudo en el plasma
sanguíneo. Los efectos electrónicos y estéricos de los sustituyentes sobre un
sustrato afectan el grado de hidrólisis catalizadas por esterasas de manera
análoga a como lo harían en su hidrólisis básica.
Hidrólisis de amidas
Las amidas suelen ser menos susceptibles a la hidrólisis que los ésteres, esta
hidrólisis es una vía de ruptura de compuestos heterocíclicos nitrogenados como
las hidantoínas y las benzodiazepinas. La reacción es catalizada por las
amidasas. En la siguiente reacción se observa la hidrólisis de las amidas:
Hidrólisis de peptidos
Son reacciones que llavan a cabo un grupo de enzimas llamadas peptidasas,
estas enzimas catalizan una reaccion de hidratacion en la cual el enlace pèptidico
se rompe liberando residuos de aminacidos.
Desaminación Oxidativa
Ciertos sustratos sufren esta reacción por enzimas micrósomicos, que a su vez
requiere el curso de NADPH y oxígeno. En esta desaminación se produce
aldehídos o cetonas y se desprende amoniaco.
Epoxidación
En las moléculas con instauraciones, alifáticas como aromáticas, el átomo de
oxigeno puede insertarse en el dopble enlace C=C para dar lugar a un epóxido. El
cual puede evolucionar redistribuyéndose para formar un compuesto hidroxilado,
persistiendo un producto intermediario toxico y reaccionando con el glutatión y el
derivado se elimina en forma de conjugado con el acido mercaptúrico.
O-desalquilación
Carbono alfa de los grupos alquil ligado a atomos electronegativos O y S puede
ser hidroxilado con facilidad por la inserción de un atomo de oxigeno en su enlace
C-H, la inestabilidad hace que sua tomo de crabono adyascente se
descomponga en dos partes: una formada por un aldehído o cetona y otra por un
metabolito con grupos hidroxilo, o sulfhidrilo libre
Indometacina
Formación de sulfóxidos
Los TIOÉTERES, en general, son oxidados a sulfóxidos como se muestra a
continuación:
Otro ejemplo de formación de sulfóxido fue descubierto en el curso de una
búsqueda de agentes antigotosos. La FENILBUTAZONA, fármaco con actividad
antirreumática, antipirética, analgésica y acumuladora de sodio, también bloquea
la reabsorción tubular de ácido úrico. Se vio que un metabolito alcohólico,
generado mediante oxidación alifática de la fenilbutazona, tenía poco efecto
antirreumático pero que conservaba cierta acción uricosúrica:
Las manipulaciones de la cadena alifática del alcohol fenilbutazona condujeron al
descubrimiento de que los derivados que contienen azufre tienen una marcada
acción uricosúrica. Entre ellos, el 4-feniltioetilo, análogo de fenilbutazona, se
metaboliza mediante la formación de sulfóxido para producir un fármaco
uricosúrico más potente, la sulfinpirazona:
La sulfinpirazona llegó a la terapéutica como fármaco selectivamente uricosúrico,
prácticamente carente de actividades antirreumática, analgésica y acumuladora de
sodio. También se utiliza como fármaco antiagregante.
N-Hidroxilación.
La N-hidroxilación de arilaminas primarias, arilamidas e hidrazinas, es catalizada
por el sistema de oxidación microsomal involucrando la participación del citocromo
P-450 y requiriendo NADPH y oxígeno molecular. Así, el ejemplo más simple es el
de la N-hidroxilación de la anilina para producir fenilhidroxilamina como se observa
en la Figura 2.4.1. Hay que mencionar que los metabolitos formados por este
proceso oxidativo, pueden ser moléculas muy reactivas.
FIGURA 2.4.1
N-hidroxilación de la anilina
En este proceso oxidativo se pueden presentar algunos ejemplos de bioactivación
como es el caso de la N-hidroxilación del 2-acetilaminofluoreno (Figura 2.4.2) que
produce un potente carcinogénico.
FIGURA 2.4.2
N-hidroxilación del 2-acetil-aminofluoreno (Tomado de Timbrell, 1985)
2.5. Desulfuración.
La sustitución del átomo de azufre por un átomo de oxígeno en una molécula
orgánica por oxidación microsomal, se conoce como desulfuración y es un
proceso común para la Biotransformación de los insecticidas organofosforados, los
cuales se usan ampliamente en las actividades agrícolas. En la Figura 2.5.1 se
tiene un ejemplo ilustrativo como es la desulfuración del paratión, con lo cual se
obtiene el metabolito oxidado que tiene mayor efecto inhibidor sobre la
acetilcolinestarasa. (Timbrell, 1985; Miyamoto et al, 1988).
Este proceso de oxidación microsomal es aprovechado en la bioactivación de los
insecticidas organofosforados. Así, tenemos por ejemplo que el Paratión tiene un
DL50 de 10 a 12 mg/Kg p.c., en tanto que el Paraoxón (metabolito desulfurado)
incrementa su toxicidad con un DL50 entre 0.6 a 0.8 mg/Kg p.c.; los anteriores
datos de toxicidad corresponden a evaluaciones en rata por vía intraperitoneal.
FIGURA 2.5.1
Desulfuración oxidativa del paratión
Reacciones de oxidación no microsomal.
Aunque el sistema de oxidación microsomal con la participación del citocromo P450, es el proceso enzimático más común en la oxidación de un compuesto
extraño, hay otras vías metabólicas que pueden llevar a cabo la oxidación de
algunas moléculas orgánicas como son: la oxidación de aminas, alcoholes,
aldehidos y purinas entre otras (Timbrell, 1985; Miyamoto et al, 1988). En la
oxidación de aminas, hay la participación ya sea de monoamino o diamino
oxidasas, ambas involucradas en la desaminación tanto de aminas primarias,
secundarias y terciarias, resultando como productos sus respectivos aldehidos
como se puede observar en la Figura 2.6.1. La enzima monoamina oxidasa se
localiza en las mitocondrias de varios tejidos; en tanto que la
diamino oxidasa se encuentra en el citosol de las células.
FIGURA 2.6.1
Oxidación no-microsomal de putrescina y 5-hidroxitriptamina
Aunque in vitro el sistema microsomal oxidativo ha demostrado que puede oxidar
el etanol; sin embargo, in vivo la enzima que lleva a cabo esta función es la
alcohol deshidrogenasa, la cual se encuentra en la fracción soluble de varios
tejidos. Los productos de oxidación de esta enzima, son los correspondientes
aldehídos o cetonas, de acuerdo a sí son alcoholes primarios o secundarios
respectivamente. Los productos carbonílicos de la acción de la alcohol
deshidrogenasa, pueden sufrir una posterior oxidación por la aldehidos
deshidrogenasa y producir los respectivos ácidos orgánicos, como se muestra en
el ejemplo de la Figura 2.6.2.
FIGURA 2.6.2
Oxidación del etanol hasta ácido-acético
En este proceso oxidativo presentamos el caso de la bioactivación que
corresponde al alcohol alílico, ya que al actuar sobre este compuesto la alcohol
deshidrogenasa se forma el respectivo aldehído, que en este caso corresponde a
la acroleína, el cual es un hepatotóxico que causa necrosis periportal en animales
de experimentación (Figura 2.6.3, Timbrell, 1985).
Precisamente, este aldehído por tener un carácter muy reactivo, esta implicado en
la formación de ácidos grasos cíclicos, los cuales al parecer tienen un efecto
tóxico.
FIGURA 2.6.3
Oxidación no-microsomal del alcohol alílico
REACCIONES DE FASE II
Las reacciones de fase II implica una conjugación: una unión de un grupo químico
voluminoso a un grupo funcional de la molécula del fármaco. la conjugación hace
que el fármaco se haga mas hidrofílico, y por tanto, que sea mas difícil de excretar
en el organismo. En la conjugación el hígado es órgano principalmente implicado.
Los grupos químicos implicados son radicales endógenos activados, tales como
ácido glucurinico, sulfato, metilo, acetilo y glutatión
DESAMINACION OXIDATIVA.
Este tipo de reacción es catalizada por dos enziams diferentes. La primera
llamada D-aminoácido oxidasa(o dehidrogenasa), que tiene FAD como coenzima y
que
cataliza
la
desaminacion
de
los
d-aminoacidos
en
el
mecanismo.
GLUCURONIDACIÓN
Esta reacción consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino
o sulfhidrilo del tóxico. La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil
transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico. La enzima
se encuentra localizada en el retículo endoplásmico, a diferencia de las otras
enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol. Los compuestos
glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis.
Existe un número muy grande de xenobióticos que son substrato de eta enzima.
Acetilación
La acetilación reduce la polaridad y consecuentemente, la solubilidad en agua, por
lo tanto una eliminación más lenta. Las más frecuentes son la acetilación de
grupos amino primarios, existen también. El acetilo se transfiere desde el grupo
AcetilCoA catalizada por la N-acetiltransferasa.
Isoniacida
Conjugación con Glutatión
La conjugación con glutatión da lugar a la decodificación de los electrófilos
evitando su reacción con centros nucleofílicos como ácidos nucleícos y proteínas.
Las conjugaciones con glutatión están catalizadas por las glutatión-S-tranferasas.
Conjugación con Sulfato
“sulfatación”
Resulta al conjugarse un grupo con hidrógenos activos con un ion sulfato para dar
un conjugado muy polar. La fuente del sulfato inoganico es la 3´-fosfoadenosin-5´-
fosfosulfato(PAPS)
Cloranfenicol
REFERENCIAS BIGLIOGRÁFICAS
1.-
Avedaño,
C.
Introducción
a
la
química
farmacéutica.
McGraw-Hill.
Interamericana.Pp. 166-175.
2.- P. Lorenzo; A. Moreno; I. Lizasoain; J.C. Leza; M. A. Moro; A. Portolés.
Velásquez Farmacología Básica. Editorial Medica panamericana. 18ª edición. Pp.
38-44.
3.- Rang, H.P.; Dale, M.M.; Ritter, J.M. Flower. R.J. Pharmacology. Editorial
Elsevier. Pp. 113-118.