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Etiología
El diagnóstico de daño hepático crónico es relativamente simple en la mayor parte de los
enfermos, particularmente si está descompensado.
El diagnóstico etiológico, en cambio, ocasionalmente presenta algunas dificultades, que
dependen de diversos factores: Con frecuencia el paciente niega el antecedente cuando se
trata de alcohol. En otras oportunidades, no existe el antecedente del eventual agente
patógeno, como ocurre ocasionalmente con los virus o con el uso de medicamentos. A
veces, la naturaleza misma de la enfermedad hace que no existan antecedentes. Es el caso
de enfermedades como la hemocromatosis o enfermedad de Wilson, en que la primera
manifestación de la enfermedad a menudo es la aparición de una complicación.
Por último, existen casos en que pese a todo no se logra obtener la etiología. Es lo que se
denomina cirrosis criptogénica. Independiente de la causa, el estado macroscópico final de
una cirrosis de una etiología es indiferenciable al de otra (Fig.1).
Las causas de daño hepático crónico más conocidas son:
Alcohol
Hepatitis crónica
Cirrosis Biliar Primaria
Hemocromatosis
Colangitis esclerosante
Déficit de a 1 Antitripsina
Drogas hepatotóxicas
Cirrosis Biliar Secundaria
Enfermedad de Wilson
Alcohol
Relaciones entre alcohol y daño hepático crónico:
• El alcohol es una droga que ejerce sus efectos en diversos parénquimas.
• La mayoría de los fenómenos patológicos provocados por el alcohol, a menudo se
presentan simultáneamente, tienen relación con la cantidad de alcohol ingerido y algunos,
con el tiempo de ingesta. Los órganos mas lábiles a la influencia del alcohol, son el sistema
nervioso central y el hígado.
• Las alteraciones del sistema nerviosos central se relacionan a los fenómenos psicológicos
de adicción y dependencia al alcohol y a algunos compromisos específicos como el
sindrome de Wernicke-Korsakoff (ver Manifestaciones de la Encefalopatía Portal).
• Hay también descripciones de aumento de tamaño de los ventrículos laterales, con algún
grado de ensanchamiento de surcos cerebrales propios de la atrofia cerebral (Fig.1) (Fig.2)
en la tomografía axial de pacientes alcohólicos. Sin embargo, la inferencia de una pérdida
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de tejido cerebral como resultado directo de la ingesta de alcohol, no ha sido comprobada.
De hecho el aumento de tamaño de ventrículos laterales en alcohólicos ha sido descrito
como hallazgo asintomático. Así, la atrofia cerebral alcoholica es una entidad que no está
claramente definida.
• Entre las diversas etiologías del daño hepático crónico, en casi todo el mundo, el alcohol
juega un papel de gran importancia.
• Las evidencias de la relación entre alcohol y daño hepático, son de orden experimental y
epidemiológico:
a. La administración de alcohol a babuinos, provoca la aparición de daño
hepático histológico inflamatorio del tipo hepatitis alcohólica y evidencias
de cirrosis (ver Histología del daño por Alcohol) . Este se constituyó en el
primer modelo experimental en que el alcohol fue reconocido como agente
causal de la enfermedad hepática, independiente de la dieta. En roedores, la
ingesta de alcohol sólo logra la aparición de hígado graso, pero éstos no
logran alcanzar los niveles de consumo de alcohol que logra el ser humano,
el cuál puede llegar a consumir el 50% de sus calorías totales como alcohol.
En ratas como en otras especies, a la ingesta de alcohol se le debe agregar
algun déficit dietético para que aparezca la cirrosis.
b. Numerosas observaciones epidemiológicas indican que disminuciones
drásticas del consumo de alcohol, coinciden con disminuciones simultáneas
de la mortalidad por cirrosis. Es el caso de la relación entre ambos factores
observada en Francia durante la segunda guerra mundial (Fig.3), en los
Estados Unidos de Norteamérica durante la prohibición y en casos de caída
de las cosechas o alza en los precios de las bebidas alcohólicas (Fig.4).
• Hoy existe consenso para afirmar que la probabilidad de tener un daño hepático crónico
por alcohol, se correlaciona directamente con la magnitud de la ingesta: se requiere una
ingesta superior a los 60 g/dia en el hombre y la mitad en la mujer para que se provoque un
daño hepático.
• La mayor susceptibilidad de las mujeres al daño tiene relación con que éstas alcanzan
niveles de alcoholemia superiores frente a una misma dosis, por tener un volumen de
distribución menor. La alcohol deshidrogenasa presente en la mucosa gástrica contribuye al
metabolismo del alcohol. Esta enzima está reducida en la mucosa gástrica de las mujeres.
• El tiempo de ingesta es importante: en un estudio, ningún enfermo, que bebió mas de 160
g/día por un periodo inferior a 5 años, presentó Hepatitis Alcohólica (ver Histología del
Daño por Alcohol) en tanto que 25 de 50 pacientes con una alta ingesta de más de 20 años,
presentaba cirrosis.
• Existe una cierta predisposición al daño hepático, cuya(s) causa(s) aun no se conoce(n):
sólo el 15% de los bebedores exagerados, presenta un DHC en la autopsia.
• No tiene trascendencia el tipo de bebidas alcohólicas, importando sólamente la cantidad
de alcohol que ellas contienen.
• En la gran mayoría de los pacientes, la alteración anatómica propia de la cirrosis (la
fibrosis nodular), está presente junto a la necrosis e inflamación propias de la hepatitis
alcohólica (ver Histología del daño por Alcohol)
• Hoy se concibe la enfermedad hepática alcohólica como un contínuo en que los episodios
de inflamación provocados por la ingesta exagerada de alcohol, se van insertando en el
proceso fibroso que coexiste y progresa en el tiempo. Las observaciones que demuestran
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simultaneidad entre ingesta y mortalidad por cirrosis, hacen evidente la importancia que
pueden tener los episodios inflamatorios agudos en la historia natural de la enfermedad
(Fig.3) (Fig.4).
• La ingesta reciente de alcohol se transforma así en un factor clave de la mortalidad y la
presencia de HA es determinante en la sobrevida.
• Los bebedores intermitentes le dan una oportunidad al hígado para recuperarse y tienen
menos riesgo que aquellos que beben en forma contínua.
• La abstinencia se constituye en el instrumento esencial de la mejoría del pronóstico en la
enfermedad hepática alcohólica.
Fisiopatología del daño hepático por Alcohol
Existen hechos experimentales que apuntan a que la fisiopatología del daño por alcohol es
multifactorial:
• El acetaldehido es generado tanto en la metabolización del alcohol por la alcohol
deshidrogenasa, como en el sistema MEOS (sistema enzimático oxidante microsomal), por
lo que su nivel plasmático se eleva después de la ingesta. Es extremadamente tóxico y
reactivo:
1. Se une a fosfolípidos, residuos de aminoácidos y grupos sulfidrilos.
2. Depolimeriza proteínas de la membrana plasmática.
3. Favorece la lipoperoxidación.
4. Se une a tubulina, dañando los microtúbulos del citoesqueleto.
5. Estimula la síntesis de procolágeno tipo I y fibronectina desde las células
de Ito (Fig.1).
• La ingestión crónica aumenta el consumo de oxígeno, por reoxidación de NADH. El
aumento de requerimiento de oxígeno, produce una gradiente de oxígeno más pronunciada
a lo largo del acino. En la (Fig.2) se observa un acino hepático en hígado de rata al
microscopio electrónico. La (Fig.3) muestra la dirección del flujo portal que vacía la sangre
a la vena central. La (Fig.4) muestra las tres zonas del acino de acuerdo al gradiente de
oxígeno. Esto explica que las células de la zona 3 se vean más expuestas a la necrosis. En la
zona 3 es también donde hay mayor concentración de alcohol deshidrogenasa y donde los
cambios en el potencial redox son mayores (Fig.5).
• La presencia de grasa en el hígado alcohólico, se produce mediante diversos mecanismos
según el tipo de ingesta: en la ingesta aguda masiva, la grasa proviene de movilización
desde la periferia. En la ingesta crónica y prolongada, la acumulación proviene de un
aumento de síntesis y menor degradación de ácidos grasos en el hígado.
• Se han postulado algunos mecanismos inmunológicos para explicar la eventual progresión
del daño en pacientes que han dejado de beber:
a. la alteración de la inmunidad celular que puede observarse es
probablemente secundaria al estado de enfermedad sistémico que representa
la cirrosis. Las reacciones inmunológicas que existen son difíciles de
interpretar y más bien una consecuencia del daño hepático que una causa de
éste.
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b. La formación de aductos estables entre proteínas de membrana y
acetaldehido, pueden constituir antígenos de membrana que favorezcan la
formación de autoanticuerpos.
c. Los cuerpos hialinos de Mallory (ver Histología del daño por Alcohol) se
han invocado como eventuales neoantígenos. Los resultados iniciales en este
sentido, no han sido confirmados.
• Las citokinas que se elevan en la cirrosis, median una gran cantidad de efectos biológicos
de las endotoxinas. Esta últimas, aparecen en el líquido ascítico y en sangre periférica de
cirróticos muy averiados. provienen del intestino por la incapacidad del sistema
retículoendotelial del cirrótico para detoxificarlas y por el aumento de la permeabilidad
intestinal. La elevación de citokinas es probablemente responsable de la anorexia, astenia,
fiebre (ver Síntomas de la Insuficiencia Hépatocelular), neutrofilia y reducción de la
síntesis de albúmina de los enfermos (ver Elementos de Laboratorio), estimulan tambien la
proliferación de fibroblastos y una de ellas activa la producción de colágeno desde los
adipocitos o células de Ito (Transforming Growth Factor ß).
Histología del daño hepático por alcohol
1. Higado graso (Fig.1). La grasa se acumula preferentemente en la zona centrolobulillar
(zona 3 del acino) (Fig.2) (Fig.3), generalmente es de tipo macrovesicular y en los casos
mas graves puede afectar a todo el parénquima.
2. Hepatitis alcohólica (Fig.4). Tiene diferentes grados según su gravedad y la expresión
morfológica de todos sus elementos simultáneamente es relativamente rara. Es habitual
encontrar elementos de hepatitis alcohólica en una cirrosis establecida.
a) El aumento de volumen hepatocitario (Fig.5) que contribuye a la
hipertensión portal, es común y se debe a un aumento de la síntesis de
proteínas. Los nucleos son pequeños e hipercrómicos. Habitualmente existe
cierto grado de infiltración grasa.
b) Los cuerpos hialinos de Mallory (Fig.6) son inclusiones citoplasmáticas
rojo púrpura en la hematoxilina-eosina. Corresponden la mayor parte a
filamentos intermedios adheridos entre ellos y son el paso que precede a la
destrucción celular. Es habitual ver que la célula que contiene Mallory esta
rodeada por polimorfonucleares.
c) La presencia de megamitocondrias (Fig.7), se aprecia como inclusiones
globulares. No son criterio de mal pronóstico.
d) Depósito de colágeno. Se ubica en la zona 3 y es un hallazgo habitual. La
fibrosis es perisinusoidal y en ocasiones engloba hepatocitos (Fig.8), esto
último también se ha relacionado al desarrollo de hipertensión portal y a una
mayor tendencia a evolución a la cirrosis. A microscopía electrónica es
dable observar la colagenización del espacio de Disse (Fig.9) (Fig.10), que
reduce el contacto del hepatocito con el plasma y rigidiza el area sinusoidal
restringiéndola.
e) Las lesiones venulares incluyen la esclerosis perivenular central (Fig.11)
y a veces lesiones oclusivas en venas centrales o mas raramente en venas
portales terminales. Hay algunos casos de cirrosis en que ésta se desarrolla a
continuación del establecimiento de una fibrosis perivenular central, sin
aparente inflamación ni necrosis.
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3. Cirrosis. Clásicamente se la describe de tipo micronodular (Fig.12). Sin embargo,
cualquier etiología puede llevar a los distintos tipos anatómicos de cirrosis.
Característicamente, la distorsión de la arquitectura es de gran magnitud y difícilmente se
reconocen venas centrales. El hallazgo habitual es que coexista cierto grado de cirrosis, con
mayor o menor fibrosis, con cierto grado de hepatitis alcohólica, con mayor o menor
inflamación y necrosis. La presencia de grasa en grado variable, es un hecho común
(Fig.13).
Confirmación de la etiología alcohólica en el DHC
• No hay marcadores de laboratorio que ayuden a confirmar la etiología alcohólica en
cirrosis.
• El antecedente anamnéstico es de gran valor, sólo cuando es positivo.
• La concentración de alcohol, en sangre u orina, confirman la ingesta aguda, no el daño por
alcohol.
• El hallazgo de ASAT sobre ALAT en la sospecha de hepatitis alcohólica, es muy
sugerente de dicho diagnóstico. (ver Enzimas marcadoras de Inflamación)
• La ausencia de dicho hallazgo, no descarta ese diagnóstico.
• La elevación de GGT (ver Enzimas marcadoras de colestasia), sólo sugiere inducción
enzimática, la que puede ser por alcohol.
• Sólo la biopsia hepática hace el diagnóstico de hepatitis alcohólica (Fig.1).
• La mayor parte de los pacientes portadores de hepatitis alcohólica son asintomáticos.
Hepatitis crónica
• Se define como una enfermedad inflamatoria crónica hepática, que no se resuelve en un
período de 6 meses. La cirrosis es, en cambio, la transformación fibrosa difusa del hígado,
con formación de nódulos y pérdida de la arquitectura normal (Fig.1).
• La hepatitis crónica es secundaria a diversas etiologías, entre las que los virus tienen gran
importancia: los pacientes que contraen una hepatitis viral B (Fig.2) se mantienen en estado
de portador crónico en alrededor del 10% de los casos, constituyéndose en hepatitis crónica
alrededor del 1% del total.
• La mitad de los pacientes con hepatitis C mantienen transaminasas elevadas al año. De
ellos, la gran mayoría desarrolla una hepatitis crónica con aparición de cirrosis en el 20%.
De hecho, la mayor parte de las hepatitis C que se pesquisan lo hacen en su forma crónica,
siendo la hepatitis C aguda más bien una excepción.
• El paso a la cronicidad en el caso de los virus, depende de la combinación entre la
replicación viral y el estado de inmunidad del paciente.
• La lisis de los hepatocitos infectados depende de la respuesta inmune y no de la capacidad
citopática de los virus. Cuando la inmunidad celular es muy escasa, no se desarrolla
inflamación y es lo que probablemente ocurre en el estado de portador "sano" del virus B
(Fig.2). Cuando la inmunidad celular es insuficiente, no hay una adecuada respuesta
inmune como para desembarazarse del virus, perpetuándose así los episodios inflamatorios
y posteriormente el desarrollo de cirrosis (Fig.3).
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• Existe además la llamada hepatitis crónica autoinmune, que se presenta como un cuadro
de evolución a veces muy severo, de mayor incidencia en mujeres (75%), principalmente
jóvenes pero también en la menopausia. Su causa tiene relación con un defecto en las
células supresoras (células T), con producción de autoanticuerpos contra antígenos
hepatocitarios.
• Característicamente en el laboratorio se observa importante alza de gamaglobulinas
(generalmente policlonales) y las transaminasas están más elevadas que cuando es otra la
etiología (normales x 10 veces) (ver Enzimas marcadoras de Inflamación). También
aparece trombo y leucopenia, antes del desarrollo de hipertensión portal.
• La Hepatitis autoinmune no es una enfermedad confinada al hígado, asociándose a
tiroiditis de Hashimoto y anemia hemolítica Coombs +. Se la ha denominado también
hepatitis lupoide, por la presencia frecuente de marcadores inmunológicos habitualmente
presente en lupus eritematoso (15% de test de células de lupus +). Sin embargo, no existe
ninguna asociación entre ambas entidades. En lupus eritematoso no se observa elevación de
anticuerpos antimúsculo liso o anticuerpos antimicrosomales anti riñón e hígado (Liver,
kidney microsomal antibodies o LKM) (Fig.4) y no existe compromiso hepático.
• En hepatitis autoinmune es característica la elevación de anticuerpos antinucleares en el
80% de los casos. Los anticuerpos anti DNA se elevan en todas las formas de hepatitis
crónica, pero sus títulos son mayores en la autoinmune. Los anticuerpos antimúsculo liso
están elevados en el 70% de los casos. La presencia de LKM se asocia a enfermedad grave.
• La cirrosis puede ser secundaria a cualquiera de las formas de hepatitis crónica descritas.
Clínicamente, las manifestaciones de daño hepático crónico no difieren según la etiología y
sólo es posible sospechar una hepatitis crónica como base, en ausencia de otra etiología
conocida o en presencia de antecedentes clínicos que apoyen el diagnóstico de ella como:
a. Marcadores virales B o C
b. Algunas drogas que llevan al desarrollo de una cirrosis
c. La enfermedad de Wilson, que puede adoptar formas clínicas de hepatitis,
o
d. Marcadores de autoinmunidad que ayuden al diagnóstico de hepatitis
autoinmune.
Histología de la Hepatitis Crónica
Clásicamente se han descrito tres formas de Hepatitis Crónica, que se detallan a
continuación. Esta clasificación ha perdido hoy su carácter de elemento definitivo para el
tratamiento de la enfermedad: en realidad no parecen existir formas predeterminadas de
daño hepático y hoy se acepta que efectivamente se puede evolucionar desde una forma
histológica a otra, lo que ha hecho perder a la biopsia su carácter decisivo en establecer el
pronóstico de la enfermedad.
1. Hepatitis Crónica Persistente. Infiltración inflamatoria de tipo crónico
en espacios porta ensanchados, con fibrosis escasa. Hay conservación de la
placa limitante entre espacios porta y hepatocitos que lo rodean y no hay
necrosis en sacabocado (Fig.1).
2. Hepatitis Crónica Lobulillar. Es similar a una hepatitis aguda, pero no
resuelta en período superior a tres meses. Se caracteriza por inflamación
lobulillar, con algunas necrosis (Fig.2).
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3. Hepatitis Crónica Activa. Se caracteriza por infiltrados inflamatorios
linfocitarios y de células plasmáticas que ensanchan en forma importante el
espacio portal. La inflamación se extiende más allá de éste, erosionando la
placa limitante y apareciendo necrosis en sacabocado (Fig.3). Se distingue
una forma grave, marcada por septum fibrosos que aislan grupos de
hepatocitos, con formación de puentes de necrosis (Fig.4) y luego de fibrosis
(Fig.5) entre espacios porta, entre espacios porta y venas centrales, o entre
venas centrales. La forma leve se caracteriza sólo por la erosión discreta de
la placa limitante con escasa necrosis en sacabocado, en ausencia de
formación de puentes.
• Esta clasificación, se ha considerado importante para el pronóstico: la Hepatitis Crónica
Persistente progresaría raramente a la cirrosis, la Hepatitis Crónica Lobulillar lo haría
lentamente y la Hepatitis Crónica Activa, habitualmente. En efecto, es común la
coexistencia entre cirrosis y Hepatitis Crónica Activa. Como se mencionó, la tendencia
actual es a aceptar que las diversas formas histológicas pueden evolucionar entre ellas, por
lo que hoy la biopsia hepática se acepta más bien como un criterio de ayuda terapéutica: el
daño es más susceptible de revertir mientras predomine el componente inflamatorio sobre
el fibroso.
• En el diagnóstico de hepatitis crónica, los marcadores virales y de inmunidad ayudan a
clarificar la etiología, la biopsia ayuda a tomar una decisión terapéutica y la evolución
clínica y de laboratorio orientan acerca de la forma evolutiva.
Cirrosis Biliar Primaria
• Enfermedad de etiología desconocida, probablemente autoinmune. Puede ser visualizada
como una forma de autorrechazo hepático crónico espontáneo.
• Es más frecuente en la mujer (10:1) y se manifiesta habitualmente entre la cuarta y quinta
décadas.
• Clínicamente, se trata de una enfermedad de tipo colestásico (Fig.1), cuyo comienzo es
insidioso y en la que el prurito es el síntoma más frecuente. Normalmente es la clave del
diagnóstico y habitualmente precede al resto de los síntomas. Puede comenzar durante el
transcurso de un embarazo y confundirse con colestasia gravídica. Ocasionalmente se
presenta con astenia y leve ictericia, sin gran prurito lo que puede confundir con hepatitis
crónica.
• La ictericia, habitualmente poco intensa, se da inicialmente en un 25% de los casos y
puede que no aparezca en el curso de la evolución sino en estadios muy tardíos o bien
nunca.
• El laboratorio muestra claras evidencias de colestasia: las fosfatasas alcalinas alcanzan
niveles muy elevados (sobre 400 mU/ml y habitualmente sobre 600 mU/ml). La GGT
también se eleva considerablemente (ver Enzimas marcadoras de la Colestasia); si existe, el
alza de la bilirrubina en etapas iniciales es leve (2-3 mg %) (ver Examenes que miden la
Capacidad de Transporte); las transaminasas sólo se elevan discretamente (100-250 mU/ml)
(ver Enzimas marcadoras de la Inflamación). Puede haber alza del colesterol plasmático y
la albúmina sérica es normal, excepto cuando la cirrosis es de larga data y existe una
insuficiencia hepática importante (ver Exámenes que miden la Capacidad de Síntesis).
Puede observarse niveles de inmunoglobulinas de tipo IgM muy elevados, sin embargo el
hallazgo no es constante por lo que no tiene valor diagnóstico.
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• El marcador serológico más importante es la presencia de anticuerpos antimitocondriales,
que se encuentran presentes en casi el 100% de los pacientes. La positividad de los
anticuerpos antimitocondriales en niveles elevados con un cuadro clínico compatible, es
diagnóstica para cirrosis biliar primaria.
• La histología se caracteriza por la destrucción progresiva del epitelio biliar (Fig.2). El
compromiso de los conductos biliares intrahepáticos, es el elemento que más sugiere el
diagnóstico: las células epiteliales están aumentadas de volumen, irregulares y más
eosinofílicas. Alrededor de los conductillos se aprecia inflamación redondo celular, células
plasmáticas y eosinófilos. Existe además proliferación pseudoconductillar y pueden verse
granulomas, especialmente en la zona 1. (Fig.3 y Fig.4). En estados más avanzados se
asiste a la desaparición de los conductillos biliares.
• La demostración de la permeabilidad de la via biliar (Fig.5) es un elemento indispensable
del diagnóstico, sobretodo en pacientes con presentaciones atípicas, en los que está en
juego la posibilidad de una obstrucción biliar y el diagnóstico diferencial con una colangitis
esclerosante. La ecografía sólo es útil cuando su resultado hace el diagnóstico positivo de
obstrucción de la vía biliar: una ecografía que demuestra una vía biliar normal, no descarta
la posibilidad de obstrucción biliar.
Hemocromatosis
• Trastorno metabólico autosómico recesivo en el que hay una absorción de Fe aumentada
por años.
• Los depósitos de Fe aumentan en el hígado, páncreas (diabetes), en otras glándulas
endocrinas (hipófisis y testículos) y en el corazón, pudiendo aparecer insuficiencia cardíaca
o angina.
• El laboratorio es de una cirrosis, sin elementos específicos, pudiendo ser confundida con
otras formas de cirrosis. La asociación de cirrosis de cualquier etiología con diabetes es
común, los cirróticos alcohólicos desarrollan impotencia con atrofia testicular y tienen
pigmentación de la piel, lo que dificulta el diagnóstico diferencial.
• La ferritina sérica está habitualmente elevada (sobre 1000 ug/l), aunque se eleva a niveles
inferiores en una gran cantidad de enfermedades agudas y crónicas del hígado .
• La hemoglobina está aumentada y es habitual encontrar niveles de Fe sérico doble de lo
normal (220 ug%), con una saturación del 90% en comparación con niveles inferiores al
30% en normales.
• La Tomografía Axial Computarizada, permite detectar aumentos de la densidad
compatibles con sobrecarga de Fe, pero sólo 5 veces superiores al límite máximo normal.
La Resonancia Nuclear Magnética puede ser útil para control de tratamiento.
• La biopsia resuelve las dudas por el hallazgo de un Fe hepático superior al 2,2% del peso
seco (4.500 ug/gr de peso húmedo). La biopsia también es útil para seguimiento del
tratamiento (Fig.1). Es posible además teñir el fierro en forma específica, lo que ayuda al
diagnóstico (Fig.2).
• El tratamiento consiste en la remoción del Fe corporal: 500 ml de sangre extraída, sólo
remueven 250 mg de Fe, en tanto que los tejidos contienen hasta 200 veces esa cantidad. Se
extraen en general alrededor de 500 ml /semanales, por cerca de 2 años, hasta observar
caída de hierro sérico. Es importante señalar que es el único caso de cirrosis en que se
observa una regresión de las lesiones con el tratamiento, por lo que es necesario insistir en
su mantención en el tiempo.
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• La combinación de aumento de saturación de transferrina (> de 60% en hombres y > de
50% en mujeres), con ferritina sérica elevada, debe hacer sospechar una hemocromatosis,
en aquellos enfermos en que otra etiología es incierta. El diagnóstico se confirma con los
niveles de Fe en el hígado.
Colangitis Esclerosante
• Un 25% de los pacientes son asintomáticos y el diagnóstico se hace por elevación de FA
en exámenes de rutina (ver Insuficiencia Hepatocelular) en otras enfermedades (colitis
ulcerosa). Pueden presentarse como una cirrosis establecida con hipertensión portal, sin
síntomas previos de colestasia o colangitis, las que son formas habituales de presentación.
• Es un sindrome en que se postulan varias etiologías. Se distingue una colangitis
esclerosante primaria, en la que se discute si la colitis ulcerosa juega un papel etiológico:
1. El 70% de los pacientes es portador de una colitis ulcerosa y puede
precederla por años.
2. Ocasionalmente hay agrupación familiar de ambas.
3. Se describe asociación con antígenos de histocompatibilidad HLA-B8 y
HLA-D3.
4. Se ha postulado que el aumento de permeabilidad propio de la colitis
ulcerosa, promueve la absorción de endotoxinas y toxinas bacterianas, las
que alcanzarían el hígado vía porta.
5. Esta teoría no explica cómo puede la colangitis esclerosante preceder por
años a la colitis ulcerosa, porqué hay colitis ulcerosa en que no existe
colangitis esclerosante y porqué la proctocolectomía no hace regresar la
colangitis esclerosante.
• Existe la posibilidad de detectar anticuerpos denominados ANCA (Anti Citoplasmic
Antibodies), que son positivos en el 60-80 % de los casos. Tienen importancia por cuanto
no están presentes en la cirrosis biliar primaria, con la cual puede haber dificultades en el
diagnóstico diferencial de una colestasia.
• Las colangitis esclerosantes secundarias, son más raras:
1) Infecciosas:
a) Secundarias a infección de la vía
b) Secundarias a inmunodeficiencia primaria o secundaria.
2) Vasculares:
a) Obstrucción de arteria hepática
b) Citotóxicos vía arteria hepática.
• En la histología (Fig.1) destaca la presencia de edema y expansión de espacios porta con
proliferación de pseudoconductillos. En conductillos interlobulillares, se observa
descamación epitelial y gran inflamación periductular (Fig.2). El tejido fibroso se desarrolla
rodeando los conductos biliares (tela de cebolla). A la larga hay desaparición de conductos,
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proliferación pseudoconductillar y necrosis en sacabocados. Esto es muy sugerente del
diagnóstico, aunque no patognomónico.
• El exámen más importante para el diagnóstico es la colangiografía (Fig.3), habitualmente
por vía retrógrada. Lo característico es el aspecto del árbol biliar con dilataciones saculares
y estenosis, que pueden comprometer lóbulos o segmentos en forma parcial, o bien toda la
vía biliar.
• El laboratorio es de una colestasia, habitualmente con bilirrubinemia no muy elevada (ver
Exámenes que exploran la Capacidad de Transporte) y fosfatasas alcalinas elevadas (ver
Enzimas marcadoras de la Colestasia). El cuadro de laboratorio puede asemejarse al de una
HCA. La ausencia de anticuerpos antimitocondriales + para cirrosis biliar primaria, con
anticuerpos ANCA +, y el aspecto de la colangiografía, hacen el diagnóstico.
Déficit de a-1 antitripsina
• La a -1 antitripsina se sintetiza en el hígado, constituye el 90% de la a-1 globulina y es
inhibidora de la tripsina y otras proteasas. Su déficit, provoca la acción de ellas, en
particular en la elastasa de neutrófilos. El órgano blanco más importante son los alvéolos
pulmonares, con la producción de enfisema pulmonar.
• El daño hepático es una condición poco frecuente en adultos. Se ve en el 10% de
pacientes homozigotos del tipo PiZZ. Basta un 10% de a-1 antitripsina en suero para evitar
la enfermedad hepática o sólo tener algún grado de enfisema pulmonar.
• El daño hepático no es secundario a los niveles circulantes bajos de la proteína: muchos
de los fenotipos con niveles bajos e incluso con ausencia de a-1 antitripsina en plasma, no
presentan daño hepático.
• La razón del daño parece estar en un déficit del transporte de la proteína desde el
retículoendoplasma al Golgi. El mecanismo exacto del desarrollo de cirrosis no se conoce.
• El aspecto de la histología de la cirrosis es similar al de cualesquiera otra, pero es
patognomónico el hallazgo intracelular de a-1 antitripsina, que se aprecia como glóbulos
PAS positivos diastasa resistentes en los hepatocitos de la zona periportal (Fig.1).
• El laboratorio permite la sospecha ante una electroforesis de proteínas con una marcada
disminución de los niveles de a-1 globulina, examen que siempre debe realizarse ante una
cirrosis criptogénica. Se confirma el déficit con la determinación de la proteína en suero y
la biopsia hepática.
Drogas hepatotóxicas
• Lo habitual es que éstas provoquen un daño agudo, sin embargo en un daño hepático
crónico sin causa aparente deben siempre considerarse las drogas. Tanto el cuadro clínico
como la forma de presentación y la histología son inespecíficos, por lo que se debe ser muy
cuidadoso en la anamnesis de la ingesta de medicamentos y considerar especialmente
algunos compuestos:
a) Arsenicales. El trióxido de arsénico al 1% (solución de Fowler), para
tratamiento de psoriasis, provoca la aparición de hipertensión portal sin
cirrosis. A la histología se puede observar fibrosis importante periportal con
esclerosis de la venas porta. Se ha descrito también el desarrollo de
enfermedad veno-oclusiva. El angiosarcoma es una complicación adicional.
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b) Vitamina A: en dosis de 25.000 UI por 6 años o 50.000 por dos años,
puede provocar una hipertensión portal.
c) Cloruro de vinilo: los trabajadores que inhalan el monómero en las
fábricas, están expuestos al desarrollo de hipertensión portal no cirrótica,
con fibrosis de tractos portales. En la actualidad esto es muy infrecuente.
d) Metotrexato. Puede inducir fibrosis y cirrosis. Puede aparecer un
carcinoma hepatocelular primario. Las dosis superiores a 2 gr. son las
peligrosas. Dosis menores exponen a un significativo menor riesgo.
e) Otras drogas que pueden producir cuadros similares a una HCA, son:
metildopa, nitrofurantoína, fenofibrato, isoniazida, sulfas, cotrimoxazol
(hepatitis colestásica), dantrolen, amiodarona (Fig.1), (Fig.2), (Fig.3) y
carbamazepina.
Es importante señalar que ante la ausencia de otra etiología, debe buscarse la alternativa de
drogas hepatotóxicas.
Cirrosis biliar secundaria
• Cada vez menos frecuente como causa de cirrosis, la obstrucción de la vía biliar es causa
de ella en casos de lesiones iatrogénicas o accidentales de la vía biliar. La coledocolitiasis y
otras causas obstructivas, son cada vez más raras como agentes causales, por el progreso
diagnóstico existente.
• La presentación clínica habitual es más bien de una ictericia obstructiva, con elementos
del laboratorio que sugieren algún grado de insuficiencia hepatocelular. Generalmente está
presente el antecedente de intervenciones quirúrgicas o de traumatismos que orientan el
diagnóstico.
Enfermedad de Wilson
• Es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, de muy poca frecuencia y que se
caracteriza por la presencia de cirrosis, degeneración de los núcleos de la base del cerebro y
presencia de anillos pigmentados café verdosos en la periferia de la córnea (anillos de
Kayser-Fleischer) (Fig.1).
• Puede tener otras formas de presentación clínica, tales como la hepatitis fulminante y la
hepatitis crónica activa, pudiendo evolucionar por años, sin ser reconocida (ver Hepatitis
Crónica), manifestándose por síntomas exclusivamente neurológicos o psiquiátricos, sin
evidencias de enfermedad hepática.
• El diagnóstico se sospecha frente al hallazgo de una cirrosis en persona joven, con
compromiso neurológico: dificultad en la escritura, temblor de muñecas a la
flexoextensión, gesticulación facial, dificultad de lenguaje y presencia de anillos de KayserFleischer.
• Se confirma mediante la determinación de ceruloplasmina en plasma (habitualmente
baja), y Cu en orina, siempre aumentado sobre 100 ug/24 horas. La concentración de Cu en
Hígado, visible en la histología (Fig.2), es siempre superior a 250 ug/gr. de peso seco.
• El tratamiento de elección es la penicilamina para quelar el cobre que se puede así
excretar por la orina. Su efectividad se relaciona al tiempo de evolución previo al
diagnóstico.
12
Fisiopatología de la Hipertensión Portal
• Todas las formas de cirrosis (ver Etiologías) llevan a la hipertensión portal, siendo el
factor común primario la obstrucción al flujo portal. No obstante ello, hay formas de daño
hepático crónico que producen hipertensión portal en forma más tardía, como es el caso de
la cirrosis biliar primaria.
• El primer elemento responsable, es el aumento de la resistencia vascular intrahepática
debido a la distorsión de la arquitectura vascular, secundaria al proceso inflamatorio.
• El proceso es inicialmente sinusoidal por el aumento de fibrillas de tejido conectivo
(colagenización del espacio de Disse) (Fig.1), lo que rigidiza los sinusoides y genera una
importante disminución del área sinusoidal.
• Este fenómeno es particularmente importante en alcohólicos, en los que también
contribuye el aumento de volumen hepatocitario que se produce durante el desarrollo de
hepatitis alcohólica (Fig.2) (Fig.3) (ver Histología en el Daño Hepático por Alcohol). En
este caso en particular, el trastorno de la arquitectura es cada vez mayor, en la medida que
los procesos simultáneos de inflamación, regeneración y fibrosis se suceden por repetidos
episodios de hepatitis alcohólica.
• El aumento de la presión portal, no se traduce por un aumento de la resistencia arteriolar y
caída del flujo, ya que paradójicamente, se produce una disminución de la resistencia
vascular con el consiguiente aumento del flujo portal.
• Fracciones variables de dicho flujo alcanzan la circulación sistémica gracias al desarrollo
de circulación colateral.
• Se desarrollan además fistulas entre la circulación portal terminal y las venas centrales
intrahepáticas, denominadas fístulas de Eck (Fig.4).
• El desarrollo de extensas colaterales entre la circulación portal y sistémica en teoría
debiera permitir una caída de la presión o su regulación a otro nivel. Sin embargo, esto no
sucede y por el contrario, el flujo esplácnico aumenta de manera progresiva, lo que
condiciona un incremento también progresivo de la presión portal.
• En condiciones normales, la arteria hepática provee al hígado de un pequeño volumen de
sangre a elevada presión, en tanto que la vena porta entrega un alto volumen a muy baja
presión.
• Ambos sistemas se equilibran en los sinusoides y la arteria hepática probablemente no
tiene gran importancia en mantener la presión portal.
• En cirróticos, existe hipertrofia de la arteria hepática y el aumento relativo del flujo
arterial, contribuye a la mantención de la perfusión sinusoidal.
• En resumen, la hipertensión portal se genera gracias al aumento de la resistencia vascular
portal intrahepática y se mantiene gracias a una anormal relación entre el flujo y la
resistencia vascular del territorio portal.
Insuficiencia hepatocelular
Es frecuente encontrar pacientes portadores de un daño hepático crónico que permanecen
por largo tiempo sin presentar síntomas propios de la enfermedad. En algunas
oportunidades, el daño hepático crónico es meramente un hallazgo frente a un exámen
13
físico de rutina, o ante alteraciones de laboratorio sugerentes. Esto ocurre porque el hígado
es un órgano que posee una gran capacidad de reserva funcional y en la mayor parte de los
pacientes, los síntomas aparecen al momento en que una exigencia metabólica mayor pone
de manifiesto una capacidad funcional disminuída (ver Causas de Descompensación).
La insuficiencia hepatocelular es la expresión de una disminución de la capacidad funcional
del hígado, que se traduce clínicamente de diversas formas. Su característica mas conspícua
es presentar una serie de signos y síntomas comunes que aparecen en el sujeto portador de
un daño hepático crónico, independientemente de su etiología.
Síntomas de la Insuficiencia hepatocelular
• Compromiso del estado general:
Sus elementos más característicos son la astenia y fatigabilidad fácil. Existe
pérdida de masas musculares por disminución de la síntesis proteica. Se
agregan anorexia e inadecuados hábitos dietarios, lo que aumenta la
malnutrición.
• Fiebre (de rutina debe buscarse una infección como causa en el cirrótico):
Alrededor de 1/3 de los cirróticos, presenta fiebre de hasta 38º C, que no
dice relación con una infección, debe ser atribuída a la enfermedad hepática
en sí y las citokinas podrían ser las responsables. Tambien la posibilidad de
infecciones, está aumentada por:
a) Aumento de la permeabilidad intestinal secundaria a la
hipertensión portal.
b) Presencia de shunts porto sistémicos (ver Sitios de
Desarrollo de Circulación Colateral), que permiten las
bacteremias.
c) Disminución de actividad funcional de las células del
sistema reticuloendotelial.
d) Reducción en plasma de niveles de fibronectina y
opsoninas.
• La aparición de episodios reveladores de una pérdida de capacidad inmunológica, como
es la aparición de infecciones (TBC), a su vez ponen de manifiesto otros síntomas y signos
clínicos propios del daño hepático crónico.
• En pacientes cirróticos se aconseja el uso de antibióticos profilácticos ante maniobras
invasivas.
Signos de la Insuficiencia hepatocelular
Fetor hepático
• Es un olor particular, descrito a veces como agridulce (olor a ratón) que se observa en el
daño hepático crónico importante, especialmente cuando hay gran circulación colateral. Su
origen es presumiblemente gastrointestinal, ya que disminuye con la evacuación intestinal o
con el cambio de flora. Se ha detectado la presencia de mercaptanos en orina de pacientes
con fetor. Puede derivar de la metionina, cuyo proceso de demetilación está inhibido en el
daño hepático crónico.
14
Ictericia (Fig.1)
• Su principal razón es la incapacidad de los hepatocitos para transportar eficientemente la
bilirrubina. Por ello, entrega un criterio de gravedad útil en daño hepático agudo, donde la
ictericia es paralela a la extensión del daño (ver Exámenes que miden la Capacidad de
Transporte).
• En el daño hepático crónico, cuando está presente en forma importante, habla de mal
pronóstico porque indica actividad inflamatoria difusa o un daño estructural severo. A
menudo la ictericia es inicialmente mínima, porque en estos pacientes existe un balance
entre necrosis y regeneración y la capacidad hepática de transporte está sólo parcialmente
afectada (ver Exámenes que miden la Capacidad de Transporte). Es mucho más común
observar la presencia de coluria (Fig.2). El acortamiento de la sobrevida del glóbulo rojo,
agrega un factor hemolítico.
Vasodilatación
• Los pacientes con insuficiencia hepatocelular, son en general hipotensos, con aumento del
débito cardíaco y del flujo esplácnico (ver Fisiopatología de la Hipertensión Portal) y
reducción del flujo renal, especialmente cortical (ver Sindrome Hepatorrenal). Tienen una
reducción de la resistencia vascular periférica, y de la diferencia arterio venosa de oxígeno.
• La circulación es hiperdinámica y recuerda a la de las fístulas arteriovenosas (ver
Desarrollo de la Circulación Colateral).
• Es muy probable, que bajo la influencia de alguna substancia vasodilatadora, se abran
fístulas arteriovenosas (ver Fisiopatología de la Hipertensión Portal), que normalmente
permanecen cerradas. Dicha substancia podría ser producida por el hígado dañado o
producida en otro sitio e incapaz de ser metabolizada por éste.
• La naturaleza de la(s) substancia(s) vasodilatadora(s) no se conoce: uno de los candidatos
el el ácido gama aminobutírico, GABA (ver Inhibición de la Neurotransmisión): se sintetiza
en la mucosa intestinal y por anaerobios del intestino, es un potente neurotransmisor
inhibitorio, su clearance está disminuido en el daño hepático crónico y puede provocar
relajación del músculo liso arteriolar. En este proceso, el óxido nítrico probablemente juega
un importante papel.
• Algunas prostaglandinas (E1,E2 y E12) son vasodilatadoras y se ha observado su
liberación a la sangre portal en daño hepático crónico.
• Un signo frecuente de encontrar son las arañas vasculares (Fig.3) y (Fig.4), que no son
patognomónicas de daño hepático crónico. Están relacionadas al metabolismo estrogénico y
se pueden observar también durante el embarazo e incluso espontáneamente en la mujer.
También en relación a las alteraciones hormonales secundarias al daño hepático, pero
menos comunmente, en el hombre puede observarse ginecomastia (Fig.5). La presencia de
palma hepática (Fig.6) e hipertrofia parotídea (Fig.7), son habituales en la insuficiencia
hepatocelular. En el daño hepático crónico avanzado, la presencia de ascitis (Fig.8) la
circulación colateral producto de la hipertensión portal (Fig.9) son un fenómeno común, no
así la contractura de Dupuytren (Fig.10), la que sólo se observa ocasionalmente.
Laboratorio en la Insuficiencia hepatocelular
15
• La capacidad hepática de sintetizar urea a partir de amonio está alterada. Esto se traduce
por elevación de la amonemia y por disminución de la uremia. Este último hecho puede no
observarse inicialmente pues la oferta catabólica de compuestos nitrogenados es de gran
magnitud.
• La elevación de la amonemia, es uno de los criterios que ayuda al diagnóstico de
encefalopatía portal y es útil en el diagnóstico diferencial del coma en el cirrótico. (ver
Diagnóstico Diferencial en Encefalopatía Portal)
• En todos los pacientes con daño hepático crónico, puede observarse una menor
concentración de aminoácidos ramificados en relación a los aromáticos,
independientemente de la presencia de encefalopatía portal (ver Falsos Neurotransmisores).
• La capacidad de síntesis de proteínas por parte del hígado enfermo es deficiente. Esto
lleva a una baja en la concentración de albúmina en el plasma (ver Exámenes que exploran
la capacidad de Síntesis), a lo que contribuye la malnutrición y probablemente también algo
de mala absorción intestinal, secundaria a los trastornos hemodinámicos del territorio
esplácnico (ver Fisiopatología de la Hipertensión Portal).
• La síntesis de protrombina también cae (ver Exámenes que Exploran la Capacidad de
Síntesis). Esto puede traducirse clínicamente en alteraciones de la coagulación y es también
un elemento útil como pronóstico de la evolución de los pacientes.
Fisiopatología de la Ascitis
• Ascitis es la acumulación de líquido en la cavidad peritoneal. Representa un estado de
retención corporal total de sodio y agua y su causa más frecuente (en el 70% de los casos)
es la cirrosis, independientemente de la etiología. La Figura 1 muestra el esquema general
de los mecanismos fisiopatológicos que intervienen en la génesis y mantención de la ascitis.
• Cuando los pacientes ya tienen ascitis importante (Fig.2), existe siempre un aumento del
volumen intravascular y la controversia dice relación con el estímulo que inicia la retención
de sodio y agua. Hay tres teorías:
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1. Volumen circulante bajo: La hipertensión portal provoca una contracción
del volumen circulante efectivo (aquella parte del volumen circulante que es
efectiva en estimular los receptores de volumen). Se combinan para ésto:
a) La Hipertensión Portal.
b) La dilatación del lecho vascular esplácnico.
c) Hipoalbuminemia (ver Examenes que exploran la
Capacidad de Síntesis)
d) La vasodilatación periférica asociada a los shunts (ver
Fisiopatología de la Hipertensión Portal).
El riñón se comporta como si al individuo le faltara volumen, necesitando
sodio y agua y por tanto, lo retiene. La reducción de volumen circulante
efectivo promueve el aumento de la renina, angiotensina y aldosterona, los
baroreceptores estimulados provocan aumento de noradrenalina
probablemente responsable de vasocontricción renal (ver Sindrome
Hepatorenal) y la vasopresina se eleva (baroreceptores de volumen).
2. Volumen circulante elevado: El primer elemento sería la retención de
sodio con expansión del volumen plasmático. En realidad la retención de
sodio precede a la formación de ascitis. El aumento de la presión venosa
hepática, se trasmite a los sinusoides que tienen una rica inervación y
receptores de presión. La expansión del volumen plasmático sería
responsable del desarrollo de ascitis.
3. Hipótesis de la vasodilatación arterial periférica: En realidad combina las
previas. Ni la formación de ascitis y la retención de sodio y agua inducida
por la hipovolemia, ni una primaria retención de sodio por el riñón con
expansión de volumen posterior son el mecanismo primario. El cirrótico está
en un estado de vasodilatación arterial (ver Signos de la Insuficiencia
Hepatocelular) con frecuente presencia de fístulas a-v (ver Fisiopatología de
la Hipertensión Portal). Esto lleva a menor llenamiento del árbol vascular y
aumento del débito cardíaco, con estimulación hormonal de renina,
angiotensina aldosterona, noradrenalina y vasopresina. Esto conduce a
vasoconstricción renal y retención de sodio y agua. El factor natriurético
atrial es un poderoso diurético natural que proviene de las células ubicadas
preferentemente en la orejuela de la aurícula izquierda. El factor natrurético
está aumentado en cirróticos con ascitis, como expresión de un intento
compensador que no logra su objetivo. La característica disminución del
clearence de agua libre del cirrótico, es secundaria al aumento de la hormona
antidiurética.
• Es necesario señalar que los cirróticos son hipotensos, pese a un alto índice cardíaco, con
renina, noradrenalina y hormona antidiurética elevadas al punto que esos niveles, en un
individuo normal debieran provocar una hipertensión arterial maligna. En el cirrótico eso
no sucede porque porque están vasodilatados y esta vasodilatación es esplácnica.
• La vasodilatación esplácnica está mediada por el óxido nítrico, que es un poderoso
vasodilatador presente en las células endoteliales y que actúa en forma paracrina. A medida
que esto va en aumento, se llega al sindrome hepatorenal.
• Además, el aumento de la presión sinusoidal, conduce a una mayor producción de linfa:
Los sinusoides no poseen membrana basal lo que los hace muy permeables. El flujo
linfático aumenta linealmente con el aumento de la presión y la presión hidrostática elevada
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en el sinusoide hace que el flujo atraviese el espacio de Disse (Fig.3) y se produzca una
extravasación de linfa al peritoneo a través de la cápsula hepática, lo que ayuda a la
focalización de la ascitis: si en el perro con cirrosis e HP se envuelve el hígado con papel
celofán, el líquido se acumula dentro de la bolsa.
• El flujo linfático en el conducto torácico, aumenta hasta 20 l/día en el cirrótico.
• Además debe tenerse presente que:
a. Raramente se observa ascitis en pacientes con HP prehepática: sólo se
desarrolla en presencia de una presión sinusoidal elevada.
b. La descompresión quirúrgica de la HP en el hombre y en el perro, impide
desarrollo de ascitis.
c. A la presión hidrostática que tiende a extravasar el líquido, se opone la
presión oncótica de la albúmina. En la cirrosis, la hipoalbuminemia (ver
Exámenes que exploran la Capacidad de Síntesis) favorece la focalización y
mantención del ascitis.
Fisiopatología de la Encefalopatía Portal
Aspectos Generales
• El que sea reversible al menos inicialmente y el compromiso cerebral difuso, sin signos de
localización, confirman que se trata de una encefalopatía metabólica (ver Diagnóstico
Diferencial de la Encefalopatía).
• El origen de la encefalopatía metabólica está relacionado al metabolismo de compuestos
nitrogenados en el tubo digestivo e inicialmente se dedujo que el amonio producto de su
catabolismo era el único responsable, al eludir el paso por el hígado, gracias a la presencia
de los shunts (ver Desarrollo de la Circulación Colateral).
• Todo paciente en coma o precoma de origen hepático, tiene shunts (Fig.1) que permiten el
paso de la sangre portal al territorio sistémico y de allí al sistema nervioso central, sin pasar
por el hígado.
• Este shunt, en el caso de la insuficiencia hepática aguda se hace fundamentalmente a
través del hígado, ya que los hepatocitos dañados, son incapaces de metabolizar
adecuadamente los elementos traidos por la sangre portal. En el daño hepático crónico, la
mayor parte del flujo puede llegar a realizarse por la llamada circulación colateral.
• También existe en este caso shunts intrahepáticos denominadas fístulas de Eck (Fig.2).
• La EPS es una complicación habitual en el caso de las anastomosis quirúrgicas (Fig.3) o
por TIPS (Fig.4) (ver Tratamiento de la emergencia en la Hipertensión Portal).
• El desarrollo de encefalopatía portal no es habitual en casos de desarrollo de circulación
colateral con hígado normal (cavernomatosis portal, esquistosomiasis) y sólo se ve cuando
el flujo de sangre por el shunt es muy elevado, o cuando en forma secundaria se afecta la
función hepatocelular.
• En la génesis de la encefalopatía portal existen 4 hipótesis dominantes:
a) Neurotoxicidad del amonio
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b) Acción sinérgica entre mercaptanos y amonio
c) Falsos neurotransmisores
d) Inhibición de la neurotransmisión
Neurotoxicidad del Amonio
• El amonio genera encefalopatía. En niños con déficit de enzimas del ciclo de Krebs, se
produce encefalopatía por acumulación de amonio, al igual que en la infección urinaria por
bacteroides productores de ureasa o implante de ureteres en pseudovejiga sigmoidea.
• Experimentalmente el amonio deprime el flujo cerebral y el metabolismo de la glucosa.
Sin embargo no es seguro que el mecanismo de la encefalopatía hepática sea similar:
• En la encefalopatía por amonio, predomina el estado excitatorio y con frecuencia hay
convulsiones; La encefalopatía portal es inhibitoria.
• En el 10 % de los casos de encefalopatía portal los niveles de amonemia son normales
independientemente del grado de profundidad del coma.
• La administración de citrato de amonio a pacientes con enfermedad hepática crónica,
eleva los niveles plasmáticos de amonio, pero sólo en el 5% se producen cambios típicos de
encefalopatía portal al electroencefalograma (Fig.1).
• Esto ha llevado a sostener que tanto la sobrecarga proteica en cirróticos, como la
hemorragia digestiva, que generan amonio, podrían generar además de éste, otros
compuestos nitrogenados neuroactivos responsables de la encefalopatía.
Mercaptanos
• Los mercaptanos son responsables del fetor y son capaces de inducir coma hepático en
animales de experimentación.
• Por otra parte los ácidos grasos de cadena corta o mediana, se acumulan en la
insuficiencia hepática y tambien son capaces de provocar coma en animales de
experimentación.
• Se postula un eventual sinergismo, por cuánto por separado las manifestaciones de
encefalopatía en el animal de experimentación, son menos intensa que al administrarlos en
conjunto.
• Sin embargo el tipo de encefalopatía no se asemeja al coma hepático. Además el uso de
metanefiol (un mercaptano altamente tóxico) no provoca manifestaciones de encefalopatía
portal, por lo que como teoría única no tiene gran asidero.
Falsos neurotransmisores
• La flora intestinal sintetiza aminas neurotransomisoras como la octopamina en forma
habitual. En insuficiencia hepática éstas no son metabolizadas por el hígado, aumentando
su concentración en el plasma.
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• Algo similar ocurre con la concentración de aminoácidos aromáticos relativa a la de
aminoácidos ramificados, probablemente por falla de deaminación hepática de los
primeros. Esto llevaría a un transporte desde la sangre al sistema nervioso central de una
mayor proporción de aromáticos en relación a ramificados, ya que comparten los mismos
transportadores y de éstos, el triptofano es precursor de serotonina.
• En la encefalopatía portal se favorecería así la concentracíon de octopamina y
aminoácidos aromáticos, en tanto que disminuiría la de noradrenalina y dopamina en el
sistema nervioso central. De esta manera, tirosina, fenilalanina, triptofano y glutamina en el
sistema nervioso central servirían como sustrato a la síntesis de octopamina y serotonina,
que son neurotrasmisores mucho más débiles, inhibiendo a la vez la síntesis de los
neurotrasmisores verdaderos como noradrenalina y dopamina.
• Sin embargo, la introducción directa de octopamina o triptofano en el tercer ventrículo de
la rata no induce coma y la concentración de catecolaminas (dopamina y noradrenalina) en
el cerebro de cirróticos con encefalopatía portal es similar a la de pacientes cirróticos sin
encefalopatía.
Inhibición de la neurotransmisión
• Lo que mejor caracteriza a la patogenia de la encefalopatía hepática es la inhibición
neural.
• El más conocido inhibidor fisiológico de la actividad neural es el ácido gama
aminobutírico (GABA). Se sintetiza en la neurona presináptica por decarboxilación de
glutamato y se almacena inactivo en vesículas. Actúa hiperpolarizando la membrana
postsináptica, al permearla para Cl (Fig.1). La membrana tiene en sus receptores sitios de
unión para GABA y agonistas de éste como benzodiazepinas y barbitúricos.
• El GABA es producido por la flora intestinal habitual y normalmente metabolizado en el
hígado. Sus niveles plasmáticos aumentan hasta diez veces horas antes del desarrollo de
encefalopatía hepática en animales de experimentación y tambien en humanos con
insuficiencia hepática, particularmente en encefalopatía portal.
• Se ha demostrado además un aumento del número de receptores de GABA en el cerebro
de un modelo animal de hepatitis fulminante y es conocida en clínica la mayor sensibilidad
del cirrótico a benzodiazepinas.
• Tambien se elevan lo niveles plasmáticos de GABA en cirróticos con hemorragia
digestiva, porque la sangre es un sustrato excelente para la formación de GABA intestinal,
mejor que otras proteínas administradas en dosis equivalentes.
• La barrera hematoencefálica es una interfase entre el plasma y el líquido intersticial
cerebral, formada por células endoteliales de tipo capilar que no poseen vesículas y con
fuertes uniones herméticas. El transporte a través de ella es muy difícil e inespecífico para
muchos compuestos, incluidos GABA.
• La permeabilidad de la barrera hematoencefálica aumenta para GABA y afines en la
insuficiencia hepática experimental del conejo, sin que se conozca el mecanismo para ello,
postulándose un transporte transcapilar de vesículas o una apertura de las uniones
herméticas.
• En resumen, la encefalopátía portal es un fenómeno multifactorial. No se trata sólo del
paso de substancias desde el intestino al sistema nervioso central por las colaterales. Debe
tenerse en cuenta que el cerebro de un cirrótico es más sensible que el cerebro de un normal
a estímulos similares. El aumento de receptores a GABA en insuficiencia hepática
experimental, puede estar relacionado a este fenómeno. Si bien el papel exacto del GABA y
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los receptores a benzodiazepinas no está dilucidado, es posible que la oferta de GABA
proveniente del intestino en estas circunstancias (Fig.2), junto a un aumento de la
permeabilidad de la barrera hematoencefálica como también la presencia de falsos
neurotrasmisores, influyan en el desarrollo de la encefalopatía portal. El metabolismo de la
glucosa y la anoxia cerebral también juegan un rol.
Desarrollo de Circulación Colateral
• La hipertensión portal cambia las condiciones hemodinámicas del territorio esplácnico.
Esto trae como consecuencia la aparición de ascitis, el compromiso de la función renal (ver
Sindrome Hepatorrenal), la alteración de la permeabilidad intestinal y el desarrollo de
circulación colateral en sitios en que la formación de várices condiciona la posibilidad de
hemorragias (Fig.1).
• Los pacientes no fallecen por hipertensión portal, sino por la aparición y desarrollo de sus
complicaciones más frecuentes, que son las várices (ver Sitios de Desarrollo de Circulación
Colateral) y el ascitis y la insuficiencia renal funcional (ver Sindrome Hepatorenal).
Sitios de desarrollo de la circulación colateral
• Los sitios mas comunes de aparición de circulación colateral (Fig.1) con significado
patológico, son el esófago distal (video 1) y el fondo gástrico (video 2).
• Ocasionalmente, el desarrollo de várices hemorroidales con ruptura de ellas, puede ser
una complicación importante. Raramente, se desarrollan en várices en otros lugares como la
region duodenal e incluso yeyunal o cólica.
• No obstante, la circulación colateral puede aparecer en numerosos territorios,
anastomosando el sistema porta con el sistema cava (Fig.2).
• Esto trae como consecuencia el paso de sangre portal a la circulación general (ver
Fisiopatología de la Hipertensión Portal), contribuyendo a la aparición de otras
complicaciones como la encefalopatía portosistémica y el compromiso de la inmunidad
celular con aumento de la frecuencia de infecciones.
• Se distinguen varios grupos venosos:
- Grupo I: En la unión de epitelio absortivo con epitelio protector.
a. En la union gastroesofágica, donde se anatomosan la vena
gástrica izquierda, la vena gástrica posterior y las venas
gástricas cortas, del sistema portal, con las venas ázigos
menor, diafragmo-esofágicas e intercostales, del sistema
cava. Esto lleva al desarrollo de várices en la submucosa del
extremo distal del esófago y/o fondo gástrico.
b. A nivel del ano, donde se anastosmosan las venas
hemorroidales superiores, que pertenecen al sistema porta,
con las venas hemorroidales medias e inferiores,
pertenecientes al sistema cava.
- Grupo II: En el ligamento falciforme, a traves de las venas
paraumbilicales, remanentes de la circulación umbilical del feto.
21
- Grupo III: En lugar de contacto de órganos abdominales con el
retroperitoneo, o con la pared abdominal. Estas incluyen venas que
anastomosan el hígado con el diafragma, del ligamento espleno-renal,
epiploicas, venas lumbares o incluso las que se desarrollan en escaras de
laparatomías previas.
- Grupo IV: Anastomosis hacia la vena renal izquierda (Fig.1).
Várices esofágicas
• Su contribuyente mayor es la vena gástrica izquierda.
• Es posible distiguir cuatro capas de venas en el esófago (Fig.1):
- Intraepiteliales (Correlacionadas con signos del color rojo &endash;"red
spots"&endash; que predicen ruptura)
- Plexo venoso superficial que forma un contínuo con las venas intrínsecas
profundas, de mayor calibre y que comunican con las venas gástricas.
- Venas perforantes, que conectan las venas profundas con el:
- Plexo adventicial que se prolonga a lo largo del esófago, por fuera de éste
(Fig.2) (Fig.3) (Fig.4).
• Se debe tener en cuenta que en el esófago:
- Las várices sólo aparecen cuando la presión portal supera los 12 mm Hg.
- Puede no haber várices aún con más de 12 mm de presión.
- Existe alguna correlación entre la presión portal y riesgo de sangrado.
• La presión portal de sobrevivientes de sangrado es inferior a la de los fallecidos.
• Siempre se debe hacer una endoscopía en el cirrótico con hemorragia digestiva (video 1)
(ver Tratamiento de la Hipertensión Portal):
• El 40% de los cirróticos que sangra lo hace por otra lesión.
• La endoscopía es un método diagnóstico y terapéutico (ver Tratamiento de la
Hipertensión Portal).
• La racionalidad de tratar las várices que sangran mediante su esclerosis o ligadura (ver
Tratamiento de la Hipertensión Portal), está basada en su anatomía: se esclerosan las
várices del lumen esofágico, porque el drenaje principal se realiza por fuera de éste, por el
plexo que corre en la adventicia (Fig.2).
• La recurrencia de várices después de escleroterapia, se relaciona con la intercomunicación
de varios canales venosos, o con la dificultad de trombosar adecuadamente las venas
perforantes (Fig.1).
Várices gástricas y gastropatía hipertensiva
• Las várices gástricas (video 1) tienen origen en las venas gástricas cortas y se drenan en
las venas intrínsecas profundas del esófago.
22
• La gastropatía hipertensiva (video 2) se desarrolla porque la vascularidad gástrica es
anormal, con un aumento de comunicaciones arterio-venosas en la muscularis mucosae y
ectasia vascular venosa.
• Tiene importancia para explicar la mayor tendencia del cirrótico a presentar sangrado
gástrico secundario a ingesta de alcohol o antinflamatorios no esteroidales (ver Causas de
Descompensación).
• Ratas sometidas a hipertensión portal, presentan mayor sangrado de mucosa que ratas
controles al administrarles alcohol por vía oral.
• En la gastropatía congestiva (video 2) se ven lesiones erosivas de la mucosa gástrica que
sangran a veces en forma masiva (video 3).
• Existe una disminución de los factores defensivos de la mucosa debido a la hipoxia y al
trastorno en el flujo esplácnico, lo que explica la mayor frecuencia de úlcera
gastroduodenal en cirróticos (video 3).
• Los cambios anatómicos descritos pueden aumentar despues de la escleroterapia exitosa
de várices esofágicas y sólo regresan al reducir la hipertensión portal.
Várices hemorroidales y otros sitios
• No revisten mayor importancia clínica, excepto por la presencia de hemorroides que
pueden sangrar copiosamente. A veces son infructuosos los intentos de tratamiento local
(con ligadura) y se requiere de conductas más agresivas. Muy ocasional es el sangrado de
origen cólico, o de otro sitio del tubo digestivo.
Sindrome Hepatorenal
• En un cirrótico se puede producir una insuficiencia renal por enfermedad primaria del
riñón o por enfermedad tubular aguda secundaria a shock hipovolémico (hemorragias,
diarreas profusas, infecciones)
• Sin embargo la mayoría de las veces se trata de una insuficiencia renal funcional como
respuesta a mecanismos más sutiles de descompensación tales como uso exagerado de
diuréticos, antiinflamatorios no esteroidales, paracentésis y con gran frecuencia, en forma
espontánea en cirróticos averiados.
• En el sindrome hepatorenal la histología renal es normal y estos riñones pueden ser
exitosamente trasplantados.
• A su vez, cirróticos con grave insuficiencia renal funcional, mejoran totalmente su
condición al recibir un trasplante hepático. El elemento más significativo del riñón de un
paciente portador de un sindrome hepatorenal, es la intensa vasoconstricción del arbol
arterial que afecta tanto arterias como arteriolas y que puede ser visualizado en una
arteriografía (Fig.1).
• La falla renal se atribuye a un aumento de la resistencia vascular pre-glomerular con
reducción de la circulación renal efectiva y la consecuente reducción de la filtración
glomerular. La causa de este aumento de la resistencia vascular renal pre-glomerular es
desconocido y se piensa que es producto del desbalance de factores vasodilatadores
sistémicos y mecanismos de vasoconstricción renal (ver Fisiopatología de la ascitis).
• Las prostaglandinas de origen renal antagonizan el efecto vasoconstrictor de la
angiotensina II y de la actividad nerviosa simpática, así como también el efecto
23
hidroosmótico de la hormona antidiurética. Su disminución se asocia a la aparición de
sindrome hepatorenal. Las células endoteliales son productoras de óxido nítrico, que es
vasodilatador y de endotelina, vasoconstrictor, existiendo normalmente una situación de
equilibrio. Los niveles circulantes de endotelina aumentan en el cirrótico con ascitis y
podrían ser responsables de la vasoconstricción renal en estos pacientes. También podría
jugar algún papel el péptido natriurético C, también de origen endotelial, que al disminuir,
contribuiría a la disminución del flujo sanguíneo renal.
• El sindrome hepatorenal se caracteriza por una insuficiencia renal funcional con función
tubular normal en un paciente con insuficiencia hepática.
• Se observa sólo en pacientes en los que hay daño hepático importante, habitualmente de
tipo Child C (ver Evaluación Clínica). Inicialmente se caracteriza por la imposibilidad de
manejar una sobrecarga de agua, con reducción de la excreción de sodio e hiponatremia
dilucional.
• En los estados más avanzados, se asiste a elevación progresiva de la uremia y
creatininemia, con ascitis de difícil control (ver Tratamiento de la Ascitis) y grave
insuficiencia hepática. La hiponatremia es irreductible y se asiste a retención hídrica pese a
las medidas de restricción de sodio y uso de diuréticos que agravan la hiponatremia.
• La función tubular es normal (osmolaridad Urinaria/Plasmática>1; CrUr/Cr Pl>30; Sodio
urinario<10 mEq /dl) y es característica la ausencia de respuesta a la expansión de
volumen.
• El pronóstico es muy malo y el fallecimiento se debe a la insuficiencia hepática que es su
causa: la asociación de azotemia, hipotensión e hiponatremia representa un estado final que
no responde a ninguna medida terapéutica.
• Es particularmente importante evitar el daño renal iatrogénico por el uso inadecuado de
diuréticos, la aparición de diarrea por lactulosa o el uso de drogas nefrotóxicas como
aminoglicósidos o antiinflamatorios no esteroidales.
Manifestaciones de la Encefalopatía
Portosistémica
• La encefalopatía de origen hepático es difícil de sintetizar como una entidad. En la
insuficiencia hepática aguda, no es sólo una encefalopatía, ya que en la práctica se trata de
una hepatectomía funcional. En el daño hepático crónico, la circulación colateral y la
presencia de fístulas de Eck (Fig.1) juegan un rol muy importante, pero también es de gran
trascendencia el compromiso hepatocitario. Existe la encefalopatía portal crónica, en la que
los shunt portosistémicos son fundamentales y que se asocia a daño encefálico irreversible.
En estos casos el daño hepatocelular puede no ser muy grave.
• El cuadro clínico es complejo y difuso, afectando globalmente las funciones cerebrales.
En las formas crónicas es característica su gran variabilidad sintomática.
• En su diagnóstico diferencial deben considerarse las manifestaciones del compromiso del
sistema nervioso central provocadas por el alcohol per se, tales como el sindrome de
Wernicke-Korsakoff. Este es causado por la deficiencia nutricional de tiamina, básicamente
con la aparición de lesiones simétricas en la región paraventricular del tálamo e hipotálamo.
•La encefalopatía de Wernicke representa la fase aguda de la lesión, en tanto que el
sindrome de Korsakoff es la evolución de la lesión hacia la cronicidad.
24
Síntomas de la Encefalopatía
Portosistémica
a. Trastorno de conciencia:
• Una de sus características más frecuentes es la inversión del ritmo del
sueño. Son pacientes con movimientos espontáneos reducidos, apáticos,
lentos para responder.
• Un deterioro progresivo los lleva disminuir la reacción frente a estímulos
ambientales, hasta que sólo reaccionan a estímulos dolorosos. Inicialmente
el coma aparece como sueño normal, para progresar a una ausencia total de
respuesta.
b. Cambios de personalidad:
• Se traduce en frecuentes trastornos conductuales, con irritabilidad y
pérdida de interés por el medio.
• Ocasionalmente por su estado de confusión mental, debido a que
confunden formas y funciones de objetos similares, actúan en forma extraña
(orinan o defecan en sitios en sitios no aptos, se visten inadecuadamente
etc.).
• En situaciones menos graves, son pacientes cooperadores, que
interaccionan fácilmente con el medio y pasan por frecuentes estados de
euforia.
c. Deterioro intelectual:
• Varía desde leves alteraciones hasta grave confusión mental.
• Es fácil evocar en ellos una apraxia contruccional evidente al pedirles que
reproduzcan dibujos simples o que escriban su propio nombre (Fig.1).
• Existe un test de conexión numérica (Reitan number connection test o
NCT) (Fig.2), que permite evaluar cuantitativamente dicho deterioro. Esto
ayuda a la evaluación de la progresión o regresión del fenómeno.
Signos físicos de la Encefalopatía
Portosistémica
Lo característico es la ausencia de signos de focalización.
• Asterixis (flapping tremor):
&endash; Se debe a una alteración de la información propioceptiva aferente
desde las muñecas a la formación reticular (Fig.1).
&endash; Es evocada en hiperextensión de la mano hacia el antebrazo, con
los dedos separados y se caracteriza por rápidos movimientos de
flexoextensión.
25
&endash; Es el signo neurológico más propio de la encefalopatía portal. Es
habitualmente bilateral, asimétrico y fluctuante. Está ausente en reposo y
desaparece en el coma.
&endash; No es patognomónico y puede verse en el sindrome urémico, en la
insuficiencia respiratoria y en la insuficiencia cardíca grave.
• Los reflejos tendinosos profundos están generalmente exagerados, aunque en coma el
paciente los pierde y se hace fláccido. La respuesta plantar es habitualmente flexora y se
hace extensora en el coma.
• El fetor hepático es un olor característico, que se observa en el daño hepático crónico
importante. De origen presumiblemente gastrointestinal, disminuye con la evacuación
intestinal o con el cambio de flora. Se ha detectado la presencia de mercaptanos en orina de
pacientes con fetor. Puede derivar de la metioniona, cuyo proceso de demetilación está
inhibido en el daño hepático crónico.
• Existe aumento del tono muscular en algunas etapas. Esta rigidez persiste a la flexión y
extensión pasivas (caño de plomo, rueda dentada).
• La presencia de apetito excesivo, "grasping", y reflejo de succión son señales de gravedad
y de la naturaleza difusa y extensa de la lesión cerebral.
Grados de Encefalopatía Portosistémica
Grado
1:
Confusión, leve alteración del comportamiento, tests psicométricos alterados.
Asterixis (-).
Ritmo del sueño algo alterado.
Grado
2:
Conducta inapropiada, mantiene lenguaje aunque lento.
Obedece órdenes.
Asterixis siempre presente.
Alteración franca del ritmo del sueño.
Grado
3:
Marcadamente confuso, sólo obedece órdenes simples.
Hablar inarticulado.
Duerme pero puede ser despertado.
Aterixis presente si el paciente puede cooperar.
Grado
4:
Coma, puede (A) o no puede ser despertado (B).
Puede responder a estímulos dolorosos (A).
Asterixis no evocable. (ver Diagnóstico Diferencial de la Encefalopatía Portal).
Causas de Descompensación
• Los factores precipitantes de descompensación son muy variados e implican un
desbalance entre la capacidad de reserva que disminuye y los requerimientos que aumentan
(ver Insuficiencia Hepatocelular). Ocasionalmente no se encuentra una causa suficiente en
cuyo caso el pronóstico es en general peor, por falta de factor corregible.
Factores precipitantes de descompensación
• Consumo de alcohol. Es la causa más frecuente de descompensación en el daño hepático
por alcohol. Puede ser causa de descompensación en daño hepático crónico de otra
etiología.
26
• Uso de sedantes, es causa de desarrollo de Encefalopatía Portosistémica.
• Infección intercurrente. La alteración inmunológica propia del daño hepático crónico,
favorece la aparición de infecciones, las que a su turno, descompensan el daño.
• Otras enfermedades intercurrentes, especialmente intervenciones quirúrgicas por
patología no relacionada.
• Ingesta excesiva de proteínas. Desencadena episodios de encefalopatía portal, que pueden
ser la causa de primera consulta (ver Encefalopatía Portal).
Además de los mencionados, existen otros, que no son comunes como factores
precipitantes de descompensación en el paciente asintomático, pero que sí lo son en
pacientes sintomáticos compensados.
• El uso inadecuado de diuréticos, la ausencia de evacuación intestinal regular o la diarrea y
el ejercicio físico exagerado, desencadenan con frecuencia Encefalopatía portosistémica.
• Con alguna frecuencia, una peritonitis espontanea del cirrótico se manifiesta solo por la
aparición de una encefalopatía portosistémica.
• El consumo de sodio, a menudo es causa de desarrollo o mantención de ascitis.
• La aparición de una hemorragia digestiva es tanto una forma de presentación de la
enfermedad hepática, como un factor precipitante de descompensación. En un 50% de los
casos ésta es por ruptura de várices esofágicas (video 1). En ocasiones el paciente no se
percata de ella por presentarse sin hematemésis: el hallazgo de melena puede ser
equivocadamente interpretado por el enfermo.
• También es necesario considerar el desarrollo de un cáncer hepático (Fig.1) o de una
trombosis portal. La aparición de un cáncer hepático primitivo es más frecuente en
portadores de un daño hepático crónico, particularmente en quienes desarrollan una
hepatitis crónica y/o una cirrosis secundaria a una etiología viral.
Motivos de consulta en el daño hepático crónico descompensado
• Los motivos más frecuentes de consulta, son la ictericia (ver Signos de Insuficiencia
Hepatocelular) siempre acompañada de coluria y el ascitis (ver Diagnóstico Diferencial de
Ascitis).
• La presencia de ascitis habitualmente está precedida por distensión abdominal y
frecuentemente se asocia a edema de extremidades inferiores (ver Fisiopatología de la
Ascitis).
Otras formas de presentación
• Hemorragia digestiva. La causa de ella puede estar directamente relacionada a la
hipertensión portal y ser secundaria a várices esófagicas (video 2), gástricas o gastropatía
congestiva (ver Várices gástricas) (video 3). Se ve favorecida por las alteraciones de la
coagulación. La ingesta de antinflamatorios no esteroidales provoca sangrado digestivo en
cirróticos, con mayor frecuencia que en la población general (ver Várices Gástricas).
• Encefalopatía portal sistémica. Los trastornos conductuales, somnolencia diurna con
inversión del ritmo del sueño, incapacidad de concentración y amnesia, son síntomas de
encefalopatía portal, que llevan a consultar (ver Síntomas de Encefalopatía Portal).
27
Evaluación Clínica del Daño Hepático
Crónico
• Mediante el uso de diversos métodos estadísticos se ha logrado establecer que la suma de
ciertos hechos clínicos junto a determinados exámenes de laboratorio, permiten establecer
el pronóstico de los enfermos y evaluar diversas formas de tratamiento.
• La clasificación ideal debiera ser aquella que pueda ser confeccionada con los elementos
más simples, realizada con los datos más objetivos y que permita establecer más fielmente
comparaciones y un pronóstico.
• Existen tres clasificaciones que han demostrado ser prácticas, por cumplir en mejor forma
con los criterios enunciados:
1) La clasificación de Child-Turcotte (Fig.1); por su facilidad de aplicación
es la más usada hasta hoy. Tiene el inconveniente de no ser numérica, lo que
dificulta comparaciones.
2) La clasificación de Child-Pugh (Fig.2); es una modificación de la
anterior, con la posibilidad de análisis cuantitativo.
3) El CCLI (Indice Combinado Clínico y de Laboratorio) de Orrego et al
(Fig.3); creada para el análisis de evolución y el tratamiento de daño
hepático alcohólico con propiltiuracilo. Se ha demostrado además útil para
otros estudios comparativos.
• Mortalidad al año según el puntaje obtenido con CCLI:
1 - 5 puntos: 5%
6-10 puntos: 21%
11-15 puntos: 57%
16-20 puntos: 90%
21-25 puntos: 100%
Laboratorio
No existe un exámen de laboratorio que explore la globalidad de la función hepática. Por su
naturaleza, se debe investigar diversas funciones mediante exámenes destinados a
responder interrogantes específicas. Los exámenes bioquímicos mencionados en este
capítulo, tienen que ver con el diagnóstico inespecífico de daño hepático crónico. Los
exámenes que ayudan al diagnóstico etiológico se incluyen en el módulo de etiologías.
Arbitrariamente, se pueden agrupar los exámenes en cuatro grupos, además de la biopsia:
1) Los que exploran capacidad de síntesis
2) Los que exploran capacidad de transporte
3) Enzimas marcadoras de inflamación
28
4) Enzimas marcadoras de colestasia
5) Biopsia hepática
Exámenes que exploran la capacidad de síntesis
• Existen algunos compuestos que son de síntesis hepática exclusiva, tales como albúmina,
prealbúmina, protrombina y urea, o preferente, como el caso del colesterol. De éstos, los
más usados son albúmina, protrombina y prealbúmina. Es habitual encontrar la
combinación de hipoalbuminemia, con una concentración normal o baja de proteínas
totales. Debe evaluarse cuidadosamente la participación de la malnutrición en la alteración
de dichos parámetros. En las colestasias crónicas (Fig.1) el colesterol puede elevarse, como
ocurre con frecuencia en la Cirrosis Biliar Primaria. Ocasionalmente, una hiperproteinemia
orienta a una gamopatía propia de daño hepático autoinmune (ver Hepatitis Crónica).
• El tiempo de protrombina, es un examen de gran utilidad como factor pronóstico, en el
daño hepático agudo. En el daño hepático crónico, es útil en el diagnóstico de éste y es
además un excelente índice pronóstico.
• En su interpretación, es fundamental considerar la presencia o ausencia de vitamina K.
Esta es indispensable para su síntesis y su fuente fundamental es la flora bacteriana. Los
pacientes sometidos a uso de antibióticos (frecuentemente utilizados en pacientes con daño
hepático crónico), presentan tiempos de protrombina prolongados, que mejoran al aportar
vitamina K parenteral.
Exámenes que exploran la capacidad de transporte.
• Clásicamente la bilirrubina se ha considerado un elemento de utilidad en el estudio de la
evolución o en el diagnóstico del daño hepático crónico.
• Un alza de bilirrubina traduce una falla hepatocelular difusa siempre que ésta sea de
magnitud importante. La capacidad hepatocitaria para transportar el pigmento en
condiciones normales supera largamente la oferta y para que se provoque una falla
detectable, se requiere una gran alteración.
• Por esta razón, en el daño hepático crónico, niveles muy altos son índice de mal
pronóstico. Cuando el daño difuso es de pequeña magnitud, la capacidad de transporte debe
explorarse mediante medios más sensibles: básicamente se sobrecarga el hígado con
aniones orgánicos, que el hígado conjuga y excreta: Bromosulfoftaleína (BSP), o verde de
Indiocianina.
• En los últimos años, estos exámenes han sido progresivamente reemplazados por la
determinación de ácidos biliares endógenos. Estos, por tener circulación enterohepática, se
encuentran en altas concentraciones en la vena porta.
• El manejo de los ácidos biliares por parte del hepatocito se hace con notable eficiencia
(Fig.1). La captación hepática permite que en condiciones fisiológicas el escape de ácidos
biliares a la circulación sistémica sea muy escaso. Esto se traduce en diferencias de
concentración de un orden de magnitud entre vena porta y sangre periférica. La
concentración de ácidos biliares en sangre periférica de ayunas, puede incrementarse
mediante la administración de una comida de prueba capaz de contraer la vesícula biliar. La
concentración puede elevarse así hasta 3 veces, una hora después de administrada la
comida, lo que ha sido sugerido, para sensibilizar la medición. Los valores normales en
ayunas son inferiores a 10 nM/ml y no superan los 20 una hora después de la comida. No
parece tener ventajas significativas la determinación específica de un ácido biliar en
particular. Tanto la captación como la excreción a la bilis, se realizan mediante
29
transportadores específicos, por transporte activo y concentrativo que demanda gasto
energético, que es particularmente importante en el polo excretor. El transporte intracelular
y la síntesis que es exclusivamente hepatocitaria, están cuidadosamente regulados.
• Esto hace que su determinación en sangre periférica sea un examen muy sensible para
detectar daño hepático crónico. En ausencia de proliferación anormal de gérmenes en el
intestino delgado, una elevación de la concentración plasmática de sales biliares totales,
traduce la presencia de daño hepatocelular u obstrucción del flujo biliar.
Enzimas marcadoras de inflamación
• ASAT (ex-GOT) y ALAT (ex-GPT): Los requisitos indispensables para una elevación
cuantitativamente importante de transaminasas son que el daño sea difuso y agudo.
• La elevación de transaminasas se produce por una alteración de la permeabilidad celular,
con salida de las enzimas desde el hígado al torrente circulatorio. La concentración de ellas
en el hepatocito es muy elevada y cada vez que se altera difusamente la permeabilidad de la
membrana citoplasmática, sea por necrosis o por inflamación, las transaminasas
experimentan un aumento de actividad en sangre periférica.
• La actividad en plasma es importante en presencia de un daño hepático agudo, donde la
inflamación y la necrosis celular son un fenómeno masivo (sobre 500 mU/ml y
habitualmente sobre 1000 mU/ml).
• En el daño hepático crónico, la elevación de transaminasas es común, pero no es nunca de
gran magnitud, llegando habitualmente a niveles de alrededor de 200 mU/ml. Esto ocurre
porque el daño es difuso, pero no es agudo. Esta alteración de la permeabilidad se produce
en parte por el efecto detergente de las sales biliares que se retienen y en parte por el
proceso inflamatorio crónico, presente en la mayor parte de las cirrosis.
Enzimas marcadoras de colestasia
• Las fosfatasas alcalinas hepáticas son un grupo de enzimas ubicadas preferentemente en la
membrana canalicular del hepatocito.
• Su síntesis está, al menos en parte, regulada por la presencia de sales biliares: un aumento
de la concentración de sales biliares, estimula la síntesis de fosfatasas alcalinas.
• Por esta razón, se elevan en la colestasia intra o extrahepática y pueden elevarse en
procesos expansivos locales (tumorales o inflamatorios), en los que la concentración de
sales biliares aumenta en forma sectorial, estimulando la síntesis de fosfatasas alcalinas.
• La GGT se eleva por mecanismos no bien establecidos pero probablemente similares.
Además es inducible por agentes externos. Se trata de un marcador muy sensible, pero de
poca especificidad. El alcohol induce manifiestamente su síntesis, por lo que es de utilidad
en el control de la abstinencia alcohólica.
• En el daño hepático crónico, es corriente encontrar discretas alzas en la concentración de
fosfatasas alcalinas, como expresión de la colestasia que siempre está presente. Una
elevación importante de fosfatasas alcalinas en estos casos, debe hacer pensar en daño
hepático predominantemente colestásico (Fig.1) (cirrosis biliar primaria, colangitis
esclerosante), en la aparición de algún proceso expansivo intrahepático, o en obstrucción al
flujo biliar.
Biopsia hepática
30
• En pacientes con daño hepático crónico se usa cada vez menos para el diagnóstico. Esto
se debe básicamente al progreso de otros medios menos invasivos. Las mejores
indicaciones son el diagnóstico de algunas enfemedades crónicas de depósito
(hemocromatosis y déficit de alfa 1 antitripsina y el estudio de los diversos tipos de
hepatitis (ver Etiología).
• En hepatitis crónica, en el pasado la biopsia tenía un papel decisivo en el pronóstico y
frente a la eventualidad de tratamiento. Una hepatitis crónica lobulillar y una persistente, se
consideraban de buen pronóstico, pues se consideraba que ellas no progresaban a la cirrosis
y curaban ad integrum, al contrario de la hepatitis crónica activa, que sí debía tratarse. Hoy
sólo se considera el grado de inflamación para predecir la respuesta al tratamiento: a mayor
grado de inflamación y menor grado de fibrosis, mayores posibilidades de respuesta
positiva.
• La biopsia hepática en alcohólicos se justifica sólo en casos específicos (Fig.1):
a. Si el examen físico y el laboratorio son normales, no se justifica, excepto
con antecedente de ingesta masiva reciente y necesidad de cirugía.
b. Si sólo el laboratorio está alterado, la biopsia puede ser de gran ayuda
cuando se requiere cirugía, sea para descartar una hepatitis alcohólica o
porque puede tratarse de otra enfermedad susceptible de tratamiento, ya que
en ocasiones una hepatitis crónica o una enfermedad de depósito se
presentan como hallazgo en alcohólicos (ver Etiología).
c. En caso de alteración de ambos parámetros, sólo se justifica previa
cirugía.
d. Se debe tener en cuenta que la hepatitis alcohólica es un diagnóstico
histológico y su pronóstico &endash;de someterse el paciente a
cirugía&endash; es extraordinariamente sombrío.
Diagnóstico Diferencial de Encefalopatía
Portosistémica
• En las etapas tempranas (Grado I ó II, ver Grados de Encefalopatía Portal) puede haber
cierto grado de similitud con enfermedades neurológicas que se acompañan de confusión
mental o trastornos del lenguaje. Sin embargo, el diagnóstico diferencial en estas etapas no
es complejo por los antecedentes que puede aportar el paciente y por los hallazgos del
examen físico y neurológico. La ausencia de signos de localización y el compromiso difuso
y variable de las funciones cerebrales lo clasifican claramente como un compromiso
metabólico.
• En presencia de un paciente en coma profundo, no siempre la causa es evidente de la
partida. Esto implica una investigación etiológica de las causas más frecuentes de coma.
• Es siempre muy importante tener en cuenta otras causas de coma metabólico: uremia,
diabetes, intoxicación alcohólica. Se deben realizar los exámenes pertinentes para descartar
dichos diagnósticos.
• Una condición, especialmente importante, la constituyen los traumatismos
encefalocraneanos, por cuánto estos pacientes, especialmente los alcohólicos son proclives
a caídas. Esto tiene trascendencia, puesto que el paciente puede presentar signos y síntomas
de daño hepático crónico y si no se está alerta a la posibilidad de un TEC, éste puede pasar
31
inadvertido. La tomografía cerebral constituye un elemento fundamental en el diagnóstico
diferencial (Fig.1) (Fig.2).
• Existen algunos exámenes de laboratorio que ayudan a establecer positivamente el
diagnóstico de coma hepático:
• Líquido cefalorraquídeo: es habitualmente normal. Puede haber aumento de concentración
de glutamina.
• Electroencefalograma: No tiene alteraciones específicas, pero en un paciente inconciente,
con un daño hepático crónico, es virtualmente diagnóstico.
• Lo característico es un cambio del ritmo alfa normal de 8-13 cps., a un ritmo lento delta,
menor a 4 cps (Fig.3). Un estímulo de alerta, como inducirlo a abrir los ojos, no aumenta la
actividad.
• Scanner: Se ha descrito aumento de tamaño de los ventrículos laterales, y otros signos de
atrofia cerebral (Fig.4) en pacientes alcohólicos. Sin embargo no hay claras evidencias de
pérdida de tejido cerebral como resultado directo de la ingesta de alcohol.
• Tanto la glutamina en líquido cefaloraquídeo como la amonemia, son exámenes
frecuentemente alterados en estos pacientes. Sin embargo, valores normales no descartan el
diagnóstico de encefalopatía portal. La correlación entre niveles elevados y grado de
encefalopatía es sólo parcial, aunque existe la tendencia a que a mayor profundidad de ésta,
mayor sea la elevación de los valores de glutamina o amonemia.
Diagnóstico Diferencial de la Ascitis
• El diagnóstico de ascitis no representa dificultad semiológica cuando la acumulación de
líquido libre en el peritoneo sobrepasa los 3 lts. Por debajo de 3 lts es difícil hacer el
diagnóstico puramente semiológico, y en la duda, se debe recurrir a la ecografía (Fig.1). En
ocasiones ayuda la punción con aguja fina en la fosa ilíaca izquierda, realizada por un
instrumentador experimentado o bajo ecografía.
• Una vez establecido el diagnóstico, el diagnóstico diferencial se debe realizar con: ascitis
maligna, ascitis tuberculosa, pericarditis constrictiva, sindrome nefrósico, obstrucción de
venas suprahepáticas (Sindrome de Budd-Chiari), ascitis pancreática, tumores ováricos, o
con cualesquier causa de peritonitis secundaria a ruptura de vísceras.
• Por esta razón, la paracentesis diagnóstica (50 ml) se debe realizar aún cuando la causa de
ascitis aparezca como obvia y debe hospitalizarse siempre a pacientes en que se presente
ascitis por primera vez (ver Tratamiento Intrahospitalario).
• La concentración de proteínas en pacientes no complicados, rara vez excede a 1-2 g/100
ml. Valores superiores a 2g/100 ml sugieren infección (ver Peritonitis Bacteriana
Espontanea del Cirrótico), ascitis de origen pancreática, cáncer u obstrucción de venas
suprahepáticas (Sindrome de Budd-Chiari).
• Una gradiente albúmina sérica-albúmina de ascitis > de 1.1 g% , sugiere fuertemente
hipertensión portal como causa de ascitis.
• El aspecto hemático del líquido ascítico sugiere una ascitis por enfermedad tumoral o
TBC y es importante descartar la posibilidad de extravasación de sangre por la punción
abdominal.
32
• La adenosindeaminasa elevada en el líquido amniótico ayuda al diagnóstico de la TBC
peritoneal.
• En ocasiones el aspecto del líquido ascítico es lechoso y apunta a la presencia de grasa en
forma de quilomicrones (ascitis quilosa).
• El estudio citológico del líquido permite detectar la presencia de células neoplásicas en
casos de ascitis maligna.
• El cultivo de gérmenes aeróbicos, anaeróbicos y cultivo de Koch, la tinción de Gram y de
Ziel-Nilsen permite descartar infección bacteriana.
• Uno de los análisis más útiles, es el recuento de neutrófilos del líquido:
- Permite tanto el diagnóstico de peritonitis bacteriana espontánea, como la
implementación de una conducta.
- Normalmente éste no supera el valor de 250 neutrófilos x mm3. Un valor
superior a este sugiere la presencia de una peritonitis espontánea.
• La ultrasonografía abdominal es una técnica de gran sensibilidad para el diagnóstico de
ascitis, particularmente cuando la acumulación de fluído es pequeña y no evidente en el
exámen clínico.
• Un 6% de cirróticos tienen derrame pleural (67% a derecha), debido a defectos
diafragmáticos que permiten el paso de ascitis. Está en equilibrio con ella y su control
depende del tratamiento del ascitis. Puede existir en ausencia de ascitis, por drenaje de ella
con la presión negativa de la respiración. Puede transformarse en empiema.
Peritonitis Bacteriana Espontánea del
Cirrótico (PEC)
• La infección del líquido ascítico es frecuente. Puede ser espontánea o ser consecuencia de
una paracentesis. La forma espontánea se presenta en el 8% de los enfermos cirróticos con
ascitis.
• Es mas frecuente de observar en cirróticos descompensados. En ocasiones se presenta
dentro de la hospitalización como consecuencia de la instrumentación de pacientes
cirróticos con complicaciones como hemorragia digestiva, encefalopatía o sindrome
hepatorenal.
• La infección es de origen hematógeno, 90% monomicrobiana y entre el 60-80% de los
casos es debida a bacteria aeróbica gram negativa de origen intestinal. El líquido ascítico
favorece el crecimiento bacteriano.
• La peritonitis espontánea se define como fluído ascítico infectado en ausencia de una
causa secundaria reconocida de peritonitis.
• El recuento de polimorfonuclerares excede los 250 neutrófilos x mm3 y el cultivo de
líquido ascítico es positivo.
• Fiebre, dolor abdominal, signos de irritación peritoneal y leucocitosis pueden estar
presentes. Sin embargo, estos hallazgos están habitualmente ausentes y el diagnóstico se
basa en el exámen del líquido ascítico.
33
• Es común encontrar una peritonitis espontanea sin otros síntomas, como causa de una
encefalopatía portosistémica inexplicada, o que se manifieste solamente como una falta de
respuesta a un tratamiento diurético (ver Tratamiento Intrahospitalario de la Ascitis).
• Deben administrarse antibióticos en:
1. Pacientes cirróticos con ascitis y cuadro clínico típico de peritonitis
bacteriana espontánea.
2. Pacientes con cuadro clínico compatible con peritonitis bacteriana
espontánea y mas de 250 polimorfonucleares x mm3
3. En pacientes con mas de 500 polimorfonucleares x mm3 en el líquido
ascítico aún en ausencia de signos o síntomas clínicos de peritonitis
bacteriana espontánea.
• La asociación de un pH del líquido ascitico < o igual a 7.34 con mas de 500
polimorfonucleares x mm3 en el líquido ascítico es virtualmente diagnóstico de peritonitis
espontánea.
• Un pH del líquido < de 7.15 se asocia a mal pronóstico a corto plazo.
• La infección del líquido por mas de un organismo sugiere la presencia de infección
intraabdominal de otro origen.
• El pronóstico de la peritonitis espontánea no es bueno. El 50% de los pacientes fallecen en
el curso de la hospitalización y de los sobrevivientes dos tercios tienen una recaída antes de
un año.
• El uso prolongado de norfloxacino para decontaminación intestinal ha sido preconizado
para la prevención de la recurrencia de peritonitis espontánea bacteriana.
Tratamiento de la Hipertensión Portal
La hipertensión portal en sí misma no es de gran relevancia, sino por las consecuencias que
genera. De hecho, si no fuera responsable del desarrollo de las várices (ver Desarrollo de la
Circulación Colateral) y contribuyera a la retención de sodio (ver Fisiopatología de la
Ascitis), no tendría gran significado clínico (ver Desarrollo de la Circulación Colateral). La
eficacia de los tratamientos de la hipertensión portal mide por la eficiencia en el control del
sangrado, por la mejoría eventual de la calidad de la sobrevida y por la sobrevida misma.
Los tratamientos de la hipertensión portal comprenden desde los intentos farmacológicos
para reducirla, hasta la cirugía derivativa del flujo portal, e incluye técnicas como la
escleroterapia (Fig.1) y la ligadura de várices (Fig.2). La gran variedad de procedimientos
descritos es prueba de la carencia de uno claramente superior a los demás. Esto se debe en
buena parte a que se trata, no la enfermedad, sino sus complicaciones en una enfermedad
multifacética (el daño hepático crónico), en la que la sobrevida está condicionada por
diversos factores.
• Conceptualmente hay dos modos de encarar el tratamiento de la hipertensión portal:
a) Reduciendo la presión portal mediante técnicas instrumentales o
farmacológicas.
b) Erradicando las várices responsables del sangrado. Este último método,
no modifica los regímenes de presión en el territorio esplácnico.
34
• Debe distinguirse entre el tratamiento de la emergencia y el tratamiento electivo.
Tratamiento de la emergencia
• En el tratamiento de la emergencia, el ideal es contar con una gama de alternativas.
• Implica siempre una endoscopía de urgencia (video 1): Más del 50% de las hemorragias
digestivas altas del cirrótico tienen como causa el sangrado de várices.
• Es importante contar con escleroterapia, que puede realizarse con cianoacrilato (video 2),
o con ligadura elástica de las várices. Las desventajas de ésta son el requerir mayor
instrumentación (es necesario poner una camisa sobre el endoscopio para poder retirarlo e
introducirlo varias veces) y una visión más reducida (video 3). Si no se cuenta con los
medios, el balón de Sengstaken (Fig.1) es lo más usado por su efectividad. Se usa además
cuando fracasa el procedimiento de emergencia empleado (Fig.2).
• La escleroterapia (video 4) o ligadura, debe realizarse de inmediato y proseguir las
sesiones hasta la erradicación de las várices, en sesiones semanales o cada dos semanas.
• No se practica ningún tipo de cirugía derivativa de urgencia. Muy ocasionalmente, se
realiza alguna forma de desconexión azigo portal.
• Vasopresina: Se administra por vía endovenosa y se debe tener cuidado con la necrosis de
piel, por lo que se aconseja siempre una vía central. Hay quienes sostienen que sería más
efectiva en pacientes cuyo flujo hepático depende sólo de la arteria hepática. La dosis
habitual es de 0.4 a 0.9 U/min. Produce un 12% de caída del débito cardíaco, 12% de caída
de la frecuencia cardíaca y un 24% de ascenso de la presión arterial. Para reducir estos
cambios,se usa simultáneamente nitroglicerina en dosis sublingual de 0.4 mg. Se usa cada
vez menos. Existe la posibilidad de uso de somatostatina o análogos, de alto costo, aún
cuando más efectivos. Se usan, al igual que vasopresina, asociados al balón de Sengstaken.
• Se ha agregado en los últimos 2 años la posibilidad de hacer una anastomosis
portosistémica intrahepática por vía transyugular (TIPS: Transyugular Intrahepátic
Portosistemic Shunt) (Fig.3) (Fig.4) (Fig.5).
• Su indicación más clara es la hemorragia digestiva por várices esofágicas irreductible por
otros métodos.
• A medida que se adquiere experiencia, la indicación se ha extendido a ascitis intratable
(ver Otras Alternativas Terapéuticas) y a várices de gran tamaño con sangrado previo.
• Una buena indicación actual son los pacientes que sangran en espera de transplante.
• Produce encefalopatía portal en alrededor de un 20%, con buena respuesta terapéutica en
la mayoría de los casos.
• La complicación más frecuente es la estenosis del shunt, que se presenta sobre el 70% de
los casos a largo plazo. Ella es consecuencia de la proliferación de un endotelio que
&endash;como pseudo íntima&endash; recubre el interior del shunt (Fig.6). Esta estenosis
puede ser corregida mediante dilatación o con la colocación de un nuevo shunt al interior
del preexistente (Fig.7). Esta complicación obliga a controlar los pacientes cada 6 meses,
mediante ultrasonografía Doppler, para detectar variaciones precoces del flujo portal.
Tratamiento electivo
35
• Destinado a prevenir un primer episodio de hemorragia por hipertensión portal, o una
recurrencia (video 1).
• No existe uno indiscutiblemente mejor.
• Escleroterapia (video 2). Tiene que ser hecha por expertos, en forma reiterada y hasta la
erradicación de los várices. Se usan diversos esclerosantes venosos, según la disponibilidad
y práctica del operador.
• Actualmente la escleroterapia está siendo reemplazada con algunas ventajas por la
ligadura de várices (Fig.1) (video 3). Su desventaja ya fue mencionada.
• Tiene la gran ventaja de presentar menos complicaciones que la escleroterapia y la
recurrencia de sangrado no es diferente y probablemente menor.
• La (Fig.2) muestra la situación del flujo portal en el cirrótico. La cirugía derivativa está
destinada a desviar el flujo del sistema porta hacia el sistema cava. Esto se logra mediante
diversas técnicas, como el shunt porto-cava término-lateral (Fig.3), el shunt meso-cavo, y
los shunts espleno-renales proximal (Fig.4) y distal (Fig.5). De todos los métodos en uso,
ninguno ha logrado demostrar mejoría en la sobrevida, si bien la mayoría de ellos logra
éxito en reducir la presión portal. El shunt espleno renal distal, o shunt de Warren (Fig.6),
ha logrado una mayor popularidad debida por su menor tendencia a provocar encefalopatía,
complicación frecuente en esta cirugía. Hay literatura actual que sostiene que los shunts
clásicos (portocava), son los mejores.
• Parece razonable utilizar los que se manejen mejor en el lugar en que se encuentren los
enfermos, aunque sus resultados dependen en gran medida del tipo de enfermos que se
operen. El shunt de Warren tiene buenos resultados en pacientes Child A o A-B (ver
Evaluación Clínica).
Tratamiento farmacológico
• Destinado a modificar el régimen de presiones del territorio esplácnico.
• El propranolol es de utilidad evidente tanto en los pacientes que han
sangrado por várices como en aquellos que lo han hecho por gastropatía
congestiva. En estos pacientes, su eficacia es comparable a escleroterapia,
sin embargo, esta sólo alcanza a parte de los pacientes tratados.
• No existen elementos que puedan predecir cuáles enfermos serán los
beneficiados con el uso de propranolol, excepto la medición de la presión
portal.
• En pacientes con várices que no han sangrado pero con riesgo de sangrado,
se preconiza como tratamiento preventivo el uso de propranolol. No se
emplea ningún otro medio técnico como tratamiento preventivo.
• Actualmente se busca combinaciones de medicamentos que demuestren
mayor utilidad que propranolol solo.
Tratamiento de la Ascitis
• El objetivo no es hacer desaparecer el líquido del peritoneo, sino hacer que su presencia
sea compatible con una buena calidad de vida.
36
• Debe distinguirse por tanto un tratamiento que requiere de exámenes previos y
hospitalización y el tratamiento de mantención, cuyo objetivo es impedir la progresión de
ascitis compatible con calidad de vida aceptable (Fig.1).
• Existen también otras alternativas terapéuticas para casos especiales.
• Por tratarse del tratamiento de una complicación de una enfermedad compleja como es el
daño hepático crónico, los riesgos que implica suponen la aparición eventual de algunas
complicaciones.
Tratamiento Intrahospitalario
• Las indicaciones más frecuentes de hospitalización son:
a) Paciente que presente ascitis por primera vez.
b) Sospecha de peritonitis espontánea.
c) Falta de respuesta al tratamiento.
d) Ascitis a tensión.
• Durante las primeras 48 hrs: paciente en reposo y régimen sin sal. Se consigna la presión
arterial, el peso, la diuresis basal y la eventual presencia de Encefalopatía Portosistémica.
•Exámenes:
-Proteínas y albúmina
-BUN
-Clearance de creatinina
-Sedimento urinario
-Sodio y potasio en sangre y orina de 24 hrs.
-Punción líquido ascítico (ver Diagnóstico Diferencial de Ascitis).
-Cultivo ( dos muestras de 20 ml. en frascos para hemocultivo )
-Recuento celular y formula diferencial
-Concentración de proteínas
• Las medidas terapéuticas en ausencia de complicación son:
1. Reposo en cama: la posición de pie está asociada a activación del sistema
renina-angiotensina y sistema nervioso simpático por lo tanto a disminución
de la filtración glomerular y aumento de la reabsorción de sodio.
2. Restricción de sodio: Régimen sin sal, no hiposódico. Durante el período
de depleción del ascitis, la restricción de sodio debe ser estricta [50 mEq de
Na/día]. Los mecanismos que determinan la retención renal de sodio actúan
con mucho mayor intensidad que en otras enfermedades en las cuales la
restricción de sodio es útil (Ej; insuficiencia cardíaca).
37
- En los pacientes cirróticos con ascitis, el aumento de la
reabsorción renal de sodio es multifactorial, por la activación
del sistema renina-angiotensina, del sistema nervioso
simpático y disminución de las hormonas natriuréticas.
- Una causa importante de resistencia a los diuréticos es la
restricción insuficiente de sodio. Debe sospecharse en todo
paciente cuya ascitis no cede a pesar de una buena respuesta
natriurética.
- Otra causa frecuente de falta de respuesta a diuréticos, es la
presencia de una peritonitis espontanea del cirrótico que no
ha dado otros síntomas.
- En la cirrosis el sodio corporal total está siempre aumentado
aun cuando en un tercio de ellos la concentración plasmática
está disminuída.
3. Restricción de líquidos sólo a pacientes con hiponatremia bajo 130 mEq/l.
La hiponatremia no significa falta de sodio, sino exceso de agua. Se trata de
una hiponatremia de origen dilucional pues tienen dañada su capacidad renal
de excreción de agua libre y está aumentada la secreción de la hormona
antidiurética. La administración de sodio para corregir la alteración no se
justifica sino muy excepcionalmente.
- Si hay hiponatremia es conveniente restringir el aporte de
líquidos, limitándolo a un volumen que reemplace las
pérdidas insensibles y el débito urinario mínimo (800 a 1000
ml diarios).
- En ocasiones, la hiponatremia es secundaria al uso de
diuréticos y mejora con su suspensión.
- En un 20% de los pacientes la sola restricción de sodio sería
suficiente para eliminar la ascitis. Sin embargo, no se justifica
el intento porque no se sabe a priori cuáles van a responder y
porque la respuesta es muy lenta.
4. Diuréticos: Se utilizan sólo la Espironolactona y la Furosemida, de
acuerdo al siguiente esquema, en el que influyen la presencia o ausencia de
edema y el índice Na/K en la orina.
a] Sin edema: Se usa solamente la
Espironolactona. La dosis inicial depende del
índice Na/K en la orina.
-Indice Na/K > a 1: 100 mg/24
h
-Indice Na/K < a 1: 200 mg/24
h
b] Con edema: Se asocia Espironolactona [100
mg/24 h] con Furosemida [40 mg/24 h].
- En ambos casos, si no se obtiene el efecto diurético deseado
después de 72 h se aumenta la dosis de Espironolactona en
38
100 mg/día cada 48 h hasta obtener el efecto o alcanzar la
dosis máxima de 400 mg.
- Para el tratamiento del ascitis, la Espironolactona es el
diurético más eficaz y con menor riesgo de complicaciones.
- La capacidad de desplazamiento del ascitis al
compartimento vascular es limitada [100 a l400 ml al día].
Por eso, en ausencia de edema o cuando éste ha sido fundido,
el tratamiento diurético debe ser efectuado con cautela para
evitar la hipovolemia. Un paciente con ascitis y sin edema no
debe perder más de 750 g de peso al día. Si existe edema, la
diuresis puede ser superior a dos litros al día sin riesgo de
depleción del volumen plasmático.
- La Espironolactona actúa a nivel de los tubulos distal y
colector inhibiendo la acción de la aldosterona, y la
Furosemida es un diurético de asa que actua bloqueando el
sistema de cotransporte específico de sodio y estimulando la
síntesis de prostaglandinas.
- A pesar de que la Furosemida es capaz de excretar hasta el
30% del sodio filtrado mientras que la Espironolactona sólo
es capaz de eliminar el 2% del sodio filtrado, en el cirrótico la
potencia natriurética de la Espironolactona es mayor que la
de la Furosemida.
- La explicación se encuentra en el marcado
hiperaldosteronismo que tienen estos pacientes. Así, el sodio
cuya reabsorción ha sido inhibida por la Furosemida, se
ofrece a la acción de la aldosterona y es reabsorbido en el
túbulo distal. La Espironolactona, al bloquear dicha hormona,
promueve una mayor diuresis.
- En los pacientes que presentan edema, la asociación de
Furosemida, permite un efecto diurético más rápido y
enérgico, sin riesgo de hipovolemia. La Furosemida se
suspende una vez fundido el edema, continuando la depleción
de la ascitis sólo con Espironolactona.
- Durante el tratamiento con Espironolactona no debe
administrarse potasio [sustitutos de la sal] por la tendencia a
la hiperkalemia.
- La respuesta a los diuréticos depende del estado de la
función renal. Una excreción de sodio urinario mayor de 10
mEq/l, así como valores normales de creatininemia y BUN,
son predictores de buena respuesta al tratamiento diurético.
• Controles:
- diario: diuresis, peso y manifestaciones de encefalopatía.
- cada 5º día: Na y K séricos y creatininemia.
Na urinario si no hay respuesta diurética satisfactoria.
39
Tratamiento de Mantención
• Este debe adaptarse a cada paciente, teniendo en cuenta la tolerancia al regimen
hiposódico y a los diuréticos.
• En contadas ocasiones debe tolerarse ingesta de sal discreta, en pacientes que corren
peligro de desnutrirse al no tolerar la ausencia total de sal en la dieta.
• Se debe tener cuidado con el uso de medicamentos, especialmente con el uso de
antibióticos:
• Está contraindicado el uso de aminoglicósidos parenterales. Las cefalosporinas son los
antibióticos de primera elección para las infecciones graves de estos pacientes.
• La administración de antinflamatorios no esteroidales a pacientes con cirrosis y ascitis
produce una marcada reducción del flujo renal, filtración glomerular y clearance de agua
libre (ver Sindrome Hepatorenal). Además, disminuyen la respuesta a los diuréticos.
Otras Alternativas Terapéuticas
• Paracentesis: Actualmente se la considera una alternativa rápida, efectiva y segura,
acortando el período de hospitalización de los enfermos. Se ha demostrado que tiene menos
complicaciones que el uso de diuréticos, siempre y cuando la técnica sea la adecuada y se
asocie a infusión de albúmina o Hemacell. Se la propone actualmente como alternativa
inicial de tratamiento, sobretodo en pacientes con insuficiencia respiratoria secundaria a
ascitis a tensión.
• Esta medida terapéutica esta indicada bajo ciertas condiciones:
a) ascitis a tensión;
b) preferiblemente con edema;
c) Child grado B (ver Evaluación Clínica);
d) Protombina > 40%;
e) Plaquetas > 40.000 x mm;
f) bilirrubina < 10 mg/dl;
g) creatinina < 3mg/dl;
h) Sodio Urinario > 10 mEq/24 horas.
• Se remueven 5-10 litros en 1-2 horas y se debe administrar 6 gramos de albúmina pobre
en sodio por cada litro de ascitis removida. La administración de albúmina es esencial para
mantener el volumen plasmático y la función renal. La administración de albúmina puede
ser reemplazada por Dextran 70 (8 gramos/litro de ascitis removida) o Haemaccel (gelatina
de bovino expandidora del plasma, 125 ml/litro de ascitis removida).
• TIPS: El éxito que ha tenido esta técnica (Shunt Porstosistémico Intrahepático
Transyugular), que fue inicialmente usada exclusivamente para el tratamiento de la HP
sangrante en pacientes Child C (ver Evaluación Clínica), ha extendido su uso a los casos de
ascitis "refractaria" al tratamiento médico. Si bien la experiencia hasta ahora es más bien
escasa, parece tratarse de una excelente alternativa, que, al cambiar las condiciones
40
hemodinámicas en el territorio mesentérico, puede transformarse en una poderosa
herramienta terapéutica en el futuro. Sus limitaciones son su alto costo y la complejidad
tecnológica requerida (Fig.1).
• Ascitis refractaria es aquella en que las medidas descritas no son suficientes para su
control. La mayoría de estos enfermos tienen una insuficiencia hepática grave y en ellos el
sindrome hepato renal se desencadena con gran facilidad.
• Como medidas terapéuticas parcialmente útiles, se propone el uso de albúmina EV pobre
en sodio u otros expansores de volumen, con resultados más bien pobres.
• La posibilidad de instalar un shunt peritoneo-venoso de Le-Veen (Fig.2) tiene como base
racional el producir un recambio entre el ascitis y el compartimento vascular. Tiene una alta
morbilidad y mortalidad. Comunica la cavidad peritoneal con la vena yugular interna
(Fig.2).
• Las complicaciones más frecuentes son la coagulación intravascular diseminada (sin
manifestaciones clínicas de importancia), fístulas ascíticas y PEC. Aumenta el riesgo de
ruptura de várices esofágicas y se describe edema pulmonar en algunos enfermos.
• Como se dijo, el TIPS puede ser útil en estos pacientes, que son terminales, por su
insuficiencia hepática (ver Tratamiento de la Emergencia de la Hipertensión Portal).
Complicaciones del Tratamiento de Ascitis
• Existe complicaciones del tratamiento de origen mecánico, que no son frecuentes, pero
que pueden ser causa de graves trastornos:
• La punción del líquido puede llevar a infección de éste.
• Ocasionalmente por la misma razón se producen fístulas de difícil tratamiento, que son
indicaciones de evacuación por paracentésis, ya que se presentan con mayor frecuencia en
ascitis a tensión (ver Otras Alternativas Terapéuticas).
• Las otras complicaciones tienen relación con trastornos del agua y electrolitos:
• Encefalopatía portosistémica: está asociada a trastornos hidroelectrolíticos (ver Causas de
Descompensación).
• Hipocalemia, secundaria al efecto de diuréticos y por el hiperaldosteronismo (ver
Tratamiento Intrahospitalario).
• Alcalosis hipoclorémica, por el uso diuréticos de asa con pérdida de Cl y reabsorción de
bicarbonato (ver Tratamiento Intrahospitalario).
• Azotemia. Consecuencia de la alteración de la circulación renal. El pronóstico es malo y
evoluciona al sindrome hepatorenal.
Tratamiento de la Encefalopatía Portal
• El primer principio a tener en cuenta es buscar el factor precipitante de la encefalopatía
portal y tratarlo (ver Causas de Descompensación).
• Cuando éste no existe, el pronóstico es peor.
41
• La prevención de la encefalopatía evitando factores precipitantes es fundamental (ver
Causas de Descompensación).
Ver:
Medidas dietéticas
Uso de antibióticos
Uso de disacáridos no absorbibles
Otras medidas
Medidas dietéticas
• Se acepta que algunas substancias nitrogenadas producidas en el intestino, son las
principales responsables de las manifestaciones de Encefalopatía Portosistémica.
• No dar proteínas (24-48 hrs), para no entregar sustrato a las bacterias intestinales para la
formación de los compuestos neurotóxicos. Dar calorías suficientes: no menos de 1600
cal./día.
• Agregar proteínas a partir de las 48 horas en incrementos de 20 g/d, en días alternos.
Habitualmente, los pacientes que hacen encefalopatía portal, quedan con cierto grado de
restricción (mantienen ingestas de alrededor de 40-60 g/d).
• El principio debe ser siempre aportar el máximo de proteínas toleradas sin encefalopatía
portal, o con síntomas mínimos (ver Manifestaciones de la Encefalopatía Portal). Un modo
útil de valorar la tolerancia es utilizando tests de apraxia construccional (Fig.1) o de
conección numérica (Fig.2).
• El uso de proteínas de origen vegetal se promueve por ser éstas menos amoniogénicas,
aportar menores cantidades de metionina y aminoácidos aromáticos. Los vegetales
aumentan el contenido de fibra dietética lo que aumenta el contenido de nitrógeno en las
bacterias fecales con efecto laxante.
• Sin embargo, es difícil aportar la cantidad de proteínas requeridas, por el volumen que se
necesita; la gran cantidad de vegetales produce saciedad precoz, estimula la producción de
gas intestinal y provoca diarrea.
Uso de antibióticos
• Su objetivo es disminuir la concentración de flora amoniogénica. Las tetraciclinas son
útiles en períodos cortos. La neomicina oral es efectiva y es el antibiótico más usado (dosis
de hasta 6 g/d inicialmente, lo habitual es alrededor de 3 g/d). Tiene escasa absorción
intestinal pero a pesar de ello se ha descrito daño renal y sordera por uso prolongado.
• El metronidazol parece ser tan útil como la neomicina, pero por su toxicidad sobre el
sistema nervioso central (dosis dependiente), no puede ser usado por plazos muy largos.
• En el tratamiento del coma se preconiza el uso simultáneo de neomicina con lactulosa,
pues se ha demostrado un sinergismo de esta acción combinada.
Uso de disacáridos no absorbibles
42
a) La lactulosa no es metabolizada por la mucosa intestinal por carecer ésta de lactulasa. En
el ciego es transformada por las bacterias dando origen a ácidos grasos y ácido láctico con
caida del pH. Esto favorece la proliferación de gérmenes fermentadores de lactosa y
suprime la formación de bacteroides, que son amoniogénicos.
• La acidificación fecal reduce la ionización del amonio y su absorción (así
como la de otras aminas y compuestos nitrogenados tóxicos). Aumenta a
más del doble la masa bacteriana y el nitrógeno de las deposiciones, por lo
que disminuye la absorción de amonio reduciendo la producción de urea.
• El objetivo de su uso es provocar deposiciones ácidas, sin diarrea (2
movimientos intestinales/día). La dosis inicial es de 10-30 ml por 3
veces/día, ajustando la dosis de acuerdo al resultado.
b) El lactitol (sorbitol ß galactosido), a diferencia de la lactulosa es un polvo, mejor
tolerado por ser menos dulce, puede ser usado como reemplazante de azúcar y es tan eficaz
como la lactulosa en el control en la encefalopatía portal.
Otras medidas
• La encefalopatía portal puede tener como causa precipitante la constipación (ver Causas
de Descompensación). Debe enfatizarse el valor de los enemas evacuantes en el
tratamiento. Es siempre mejor el uso de enemas ácidos, que el uso de agua sola. El uso de
lactulosa en enemas es efectivo, sin embargo es cara y no siempre se efectúan asegurando
que la lactulosa permanezca suficiente tiempo en el cólon derecho para asegurar una acción
eficaz.
• El uso de ácido acético (al 0.4%), es una práctica aconsejable. Si bien algunos estudios no
demuestran ventajas con los enemas acidificados, son efectivos cuando son bien
administrados y consiguen llegar hasta el ciego, con un costo muy inferior al de la
lactulosa.
• Si la encefalopatía portal está relacionada a un defecto de la neurotransmisión
dopaminérgica, entonces la administración de precursores que atraviesen la barrera
hematoencefálica (levo-dopa), debería ser beneficiosa. De hecho, muy pocos pacientes se
ven beneficiados con su uso.
• La bromocriptina es un agonista dopaminérgico de acción prolongada, que en muy
escasas oportunidades puede ser útil para tratar encefalopatía portal crónica en los escasos
pacientes con buena función hepática global, resistentes al tratamiento tradicional con
lactulosa y restricción proteica.