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FISIOPATOLOGIA DEL PANCREAS ENDOCRINO Curso de Fisiopatología UCR - HSJD Dr. Francisco J. Bermúdez Cordero 2005 Tratamiento de la Dm Reto principal en el tratamiento de la Dm es alcanzar y mantener lo más cercano a normo glicemia. Se persigue evitar el desarrollo y la progresión de las complicacines de la enfermedad Glicemia en ayunas vs postprandial Hiperglicemia postprandial se asocia más con eventos cardiovasculares fatales y no fatales que la hiperglicemia en ayunas La compleja regulación de la glicemia postprandial La magnitud de las variaciones de la glicemia depende de múltiples factores: La composición de las comidas La acción de hormnas gastrointestinales y de enzimas digestivas La secreción de insulina El incremento o la inhibición de la producción hepática de glucosa La captación periférica de glucosa Balance energético Es la relación entre la ingesta y el consumo de energía La ausencia de balance energético puede resultar en el desacoplamiento entre ingesta de calorías y consumo calórico. Se ha propuesto que señales originadas en el tejido adiposo pueden actuar a nivel del cerebro disminuyendo el apetito Pancreas endocrino Plan de la clase 1. 2. 3. 4. 5. Anatomía funcional del páncreas endocrino Síntesis y secreción de insulina Efectos fisiológicos de la insulina Glucagón Otros PANCREAS - 1 Glándula de secreción mixta constituída por 2 tipos diferentes de tejidos Tejido exocrino Más abundante Con conducto que desemboca en el duodeno Produce líquido ambarino que contiene enzimas digestivas PANCREAS - 2 Secreción endocrina circunscrita a los islotes de Langerhans (1869) Islotes de Langerhans representan solo el 2 % del tejido pancrático pero reciben 10 a 15 % del flujo sanguíneo pancreático PANCREAS -3 Inervado por neuronas que modulan la secreción de insulina y glucagón Simpáticas Parasimpáticas Señales nerviosas Secreciones endocrinas son importantísimas en la regulación de la glicemia Tejidos endocrinológicos Hormonas que produce INSULINA GLUCAGON OTRAS SOMATOSTATINA UNA VARIEDAD IMPORTANTE DE PEPTIDOS DE DIFERENTES ORIGENES Y FUNCIONES… …Tejidos endorinológicos • Ghrelina (mucosa gástrica y células pancreáticas no ) Circula ligadoa HDL • Oxyntomodulina del proceso de proglucagón en las clulas L intestinales) • Péptido YY (gasrointestinal • Colecistocynina (parte alta del intestino delgado) • Péptido semejante a glucagón • Polipéptido Insulinotrófico dependiente de glucosa (intestino proximal)… …Tejidos endorinológicos • Amylina (Producido por las celulas , secretad junto con la insulina en respuesta a glucosa). • Leptina (Tejido adiposo,hipotálmo, hipófisis, placenta, músculo esquelético,epitelio gástrico y mama. Aumenta en relación con el tejido adiposo y produce saciedad… …Tejidos endorinológicos • Adiponectina. (tejido diposo blanco) Sensibilizador a la insulina. • Resistina. Factor esecífico del tejido adiposo • Neuropéptido Y (neuronas del piso del tercer ventrículo) Estimula el apetito. • Melanocortinas. (Derivan del proceso ipotalámico de la POMC) Regula apetito Algunos aspectos de la anatomía e histología pancreáticas • La sangre venosa drena directamenteante al hígado por la vena porta • Tres tipos principales de células en el páncreas endocrino que sintetizan, almacenan y secretan – Glucagón – Insulina – Somatostatina Además – F Polipéptido pancreático Localización de las células pancreáticas • Células y se localizan en la periferia • Células – son más centrales – Representan 6 % del total Contenido de las células del pancreas endocrino Gránulos secretorios en el citoplasma Componentes intracelulares usuales Retículo endoplásmico rugoso Complejo de Golgi Microtúbulos Histología del páncreas () Histología del páncreas Regulación de la glicemia • La glucosa es sustrato energético vital ya que el SNC depende casi enteramente de ella • Neuronas: muy poca reserva de glucógeno • Cerebro no concentra glucosa • Requiere proteina transportadora de glucosa (GLUT) Regulación de la secreción de insulina Concentración de glucosa La estimulación de la secreción descarga más proinsulina que insulina es el principal regulador Glucosa es transportada a la célula por la proteína GLUT 2 Fosforilada por la glucocinasa Metabolizada Proceso de secreción de insulina No enteramenta aclarado Activación por via de traducción del RNA Señales mitocondriales Cierre de canales de K sensibles a ATP Ingreso de Ca al citoplasma de la célula Secreción de insulina Gen que codifica insulina se localiza en el brazo corto del cromosoma 11 Pro insulina: cadena de 86 aminoácidos (AA) Separación del peptido conector o Péptido C (PC) molécula de doble cadena de 51 AA: insulina Proinsulina Insulina Secreción de insulina - 2 Proinsulina e insulina en gránulos de almacenaje Estimulación de secreción descarga cantidades equimolares de insulina y de PC y pequeñas cantidades de pro insulina a la porta para metabolismo en el hígado Péptido C es poco metabolizado en el hígado PC es el marcador más preciso de la secreción endógena de insulina Secreción de insulina - 3 Estimulada por aumento de la glicemia Curva bifásica Insulina pre formada y neoformada Magnitud de la descarga depende : 1. del grado de hiperglicemia 2. De la vía de acceso de la glicemia Respuesta a glucosa VO Mejor respuesta insulínica si se administra glucosa por VO que por IV debido a: Secreción de péptidos intestinales amplificadores de la respuesta: “Glucagon like I” Polipéptido gástrico inhibidor Curva bifásica de la secreción de insulina Eventos post secreción de insulina Secretada a la porta 50 % removida en el primer paso por el hígado Concentración de insulina en la vena porta es 2 a 4 veces más alta que en la circulación periférica Trascendencia para el tratamiento insulínico Acción de la insulina En tejidos blanco a través de receptores específicos en: Hígado Músculo Adipocito Receptor de insulina Heterodímero compuesto por: Dos cadenas Dos cadenas Puentes disulfúricos Receptor de insulina Sub unidades alfa Extracelulares Sitios de ligadura de la insulina Subunidades Beta Atraviesan la membrana celular Pueden ser fosforiladas en residuos en el citoplasma de: Serina Treonina Tirosina Actividad de proteincinasa en la sub unidad B es esencial para la función del receptor Metabolismo celular de la glucosa - 1 • Metabolizada por enzimas de la vía glucolítica • Piruvato es un producto clave que ingresa en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) • Metabolizado varias moléculas de ATP • La mayoría de las células pueden almacenar glucosa como glucógeno (glucogénesis) y pueden desdoblar glucógeno a glucosa (glucogenólisis) Metabolismo celular de la glucosa - 2 • Metabolizada varias moléculas de ATP • La mayoría de las células pueden almacenar glucosa como glucógeno (glucogénesis) y pueden desdoblar glucógeno a glucosa (glucogenólisis) Metabolismo celular de la glucosa - 3 • La glucosa 6 fosfatasa, indispensable para liberar glucosa a la circulación y solo está presente en hígado y músculo Insulina y metabolismo de los lípidos Estimula síntesis de glucógeno por el hígado Si glucógeno hepático > de 5 % de la masa hepática Se suspende glucogenogénesis Aumenta la producción de ácidos grasos Facilita ingreso de glucosa al adipocito Estimula acumulación de grasa Hace que las células oxiden preferentemente carbohidratos en vez de ácidos grasos para proveer energía Efecto de la insulina en los lípidos Efectos de la insulina sobre los carbohidratos Facilita ingreso de glucosa a los tejidos blanco Estimula formación de glucógeno Disminuye la glicemia Al la glicemia secreción de insulina Reservas de glucosa en glucógeno proveen al cerebro de niveles constantes de glucosa Efectos de la ausencia de insulina En ausencia de insulina, el hígado 1. Suspende síntesis de glucógeno 2. Se activan enzimas responsables de la glucogenólisis estimulada por 3. La carencia de insulina 4. Presencia de glucagón Otros efectos de la insulina Estimula la captación celular de aminoácidos la permeabilidad de muchas células a Potasio Magnesio Fosfato Padecimientos por deficiencia de insulina La Diabetes mellitus es un estado de deficiencia de insulina Puede deberse a 1. Ausencia de producción de insulina 2. Acción insuficiente de la insulina Hay dos tipos principales de Diabetes mellitus Dm tipo 1 Dm tipo 2 Diabetes mellitus tipo 1 También llamada Diabetes mellitus insulino dependiente (DMID) Se debe a destrucción de células por destrucción principalmente autoinmune de las mismas Terapia de reemplazo insulínico (TRI) controla efectos del padecimiento Buen control los efectos adversos a largo plazo Diabetes mellitus tipo 2 • • • • Diabetes mellitus no insulino dependiente Inicia como síndrome de resistencia a la insulina TRI no suele ser necesaria Tratamiento con dieta, ejercicio, secretagogos y/o antihiperglicemiantes • La toxicidad de la hiperglicemia y la hiperlipidemia agotamiento del páncreas TRI Hipersulinemia Exógena Endógena Por secreción excesiva de inslina Usualmente de origen tumoral Produce caída precipitada de la glicemia El cerebro queda desprovisto de su principal fuente de energía Glucagón Producido por las células Péptido lineal de 29 aminoácidos Pro glucagón Proteólisis lo transforma en glucagón Proglucagón presente en el tracto GI se transforma en un pétido semejante a glucagón: enteroglucagón Glucagón Importante enel mantenimientode la glicemia DLNs. Acción opuesta a la de la insulina Aumenta la glicemia Efecto de la relación insulina/glucagón Efectos del glucagón Estimula elevación de la glicemia Desdoblamiento del glucógeno hepático Activa la gluconeogénersis hepática Leve efecto de aumento de la lipólisis de trtiglicéridos en tejido adiposo Efecto hiperglicemiante del glucagón Control de la secreción de glucagón ESTIMULO Hipoglicemia Hiperaminoacidemia Convierte exceso de AA a glucosa vía gluconeogénesis Ejercicio. Mecanismo no está claro Ejercicio Depleción de glucosa Control de la secreción de glucagón INHIBICION Por el efecto de la glucosa sobre las células Insulina Somatostatina Trstornos de secreción de glucagón Raros Glucagonoma. Carcinoma de células Elevación de los niveles de glucagón Síndrome de adelgazamiento Lesiones cutáneas Secreción aberrante en Dm-1