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DRA. MARY DOMINGUEZ
Conceptos generales
 Cromosomas X Y:
determinación del sexo
 1100 genes cromosoma
X
 40% asociado
enfermedad
Sexo
Genotipo
Fenotipo
♂
Hemicigoto XH
Sano
Hemicigoto Xh
Enfermo
Homocigoto XHXH
Sano
Heterocigoto XHXh
Sano***
Homocigoto XhXh
Enfermo
♀
Inactivación del X
Relevancia clínica:
Variación fenotípica
Recesividad vs. Dominancia asociada a X
 No absoluta
 Distinción: heterocigotas
XH Xh


Se manifiesta: dominante
ligada a X
No se manifiesta: recesiva
ligada a X
40% recesivo ligado-X
Penetrancia reducida
30% dominante ligado-X
Penetrancia 85%
 Depende de la inactivación
del X
30% no clasificado
Penetrancia 15-85%
Herencia Recesiva ligada a X
 Se expresa en todos los ♂ XhY
 Se expresa solo en las ♀ XhXh
 Generalmente restringido a ♂
↑ Cosanguinidad
 Si ♂ XhY x ♀ XHXH
 100% hijos sanos
 100% hijas portadoras
 Si ♂ XHY x ♀ XHXh
 50% hijos sanos
 50% hijos enfermos
 50% hijas sanas
 50% hijas portadoras
 Si ♂ XhY x ♀ XHXh
 50% hijos sanos
 50% hijos enfermos
 50% hijas portadoras
 50% hijas enfermas
Herencia Recesiva
ligada a X
Hijos afectados
Hijas portadoras
Herencia Recesiva ligada a X
Figure 7-17 Pedigree pattern demonstrating an X-linked recessive disorder such as hemophilia A, transmitted from an affected male through females to an affected grandson and greatgrandson.
Downloaded from: StudentConsult (on 16 March 2009 09:12 AM)
© 2005 Elsevier
Herencia Recesiva ligada a X
Figure 7-18 Consanguinity in an X-linked recessive pedigree for red-green color blindness, resulting in a homozygous affected female.
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© 2005 Elsevier
Herencia Recesiva ligada a X
D I ST RO F I A M U S C U L AR D E D U C H E N N E
HEMOFILIA A
HEMOFILIA B
DA LTO N I S M O
Distrofia Muscular de Duchenne
 Miopatía progresiva
 Mutación gene DMD

Distrofina
 Fenotipo


Inicio proximal
 Progresiva

Musculo y SNC
 Estabilidad sarcolema



Silla de ruedas entre 12 y
20 anos
Aparición en la infancia
Debilidad muscular




Pseudohipertrofia pantorrilla
Contracturas
Escoliosis
Compromiso cardiaco**
Compromiso intelectual leve
CPK ↑
Distrofia muscular
de Duchenne
Distrofia Muscular
de Duchenne
Hemofilia
 Defecto de la coagulación
 Mutación genes F8 y F9

 Fenotipo

Nacimiento
 Infancia
 Adolescencia
 Adultez

Deficiencia o disfunción
factor VII y factor IX
 Clásicamente afecta
varones
 Severidad dependiente de
actividad del factor
Inicio variable



Diátesis hemorrágica
Hemartrosis
Hematomas
Hemofilia
Heterocigosis manifiesta
 Portadora que expresa la enfermedad
 ¿Por que?
 Inactivación no balanceada del X
 Penetrancia y expresividad variable
Herencia Dominante ligada a X
 Expresión en heterocigotas XHXh
 No transmisión varón - varón
 S i el padre esta afectado:
 Todos los hijos sanos
 Todas las hijas enfermas
 Si la madre es portadora
 50% hijas enfermas
 50% hijos enfermos
 ♀ mas afectadas que ♂ , pero fenotipo mas leve
Herencia
Dominante ligada
aX
Hijas afectadas
Hijos afectados
Herencia Dominante ligada a X
R AQ U I T I S M O H I P O FO S FAT E M I CO
S Í N D RO M E D E L X F R ÁG I L
S Í N D RO M E D E R E T T
Herencia Dominante ligada a X
Figure 7-19 Pedigree pattern demonstrating X-linked dominant inheritance.
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Síndrome del X frágil
 Causa mas común de
retardo mental moderado
 2da cauda en varones
 Expansión masiva CGC gen
FMR1
 Fenotipo




Iniciación infancia
Retardo mental
Anormalidades de conducta
Fascie dismórfica
Cabezas grandes
 Caras largas
 Mentón y frente
prominentes
 Orejas grandes


Macroorquidismo
Síndrome del X frágil
Síndrome de Rett
 Exclusivo de ♀
 Letalidad en ♂
 Mutación espontanea
 Fenotipo


gen MECP2

Microcefalia
 Movimientos de manos
estereotípico y repetitivos
 Ataxia y Convulsiones
 Retardo mental severo
 Espasticidad y rigidez

Proteína transcripcional
 Transmisión materna


hijas sanas: hijos sanos: hijas
enfermas
1:1:1
Crecimiento y desarrollo
normales hasta 6 a 18 meses
Regresión neurológica


Escoliosis
Muerte súbita
Síndrome de Rett
Figure 7-20 Pedigree pattern demonstrating an X-linked dominant disorder, lethal in males during the prenatal period.
Downloaded from: StudentConsult (on 16 March 2009 09:12 AM)
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Síndrome de Rett
Figure 7-21 Typical appearance and hand posture of girls with Rett syndrome. (Courtesy of Dr. Huda Zoghbi, Baylor College of Medicine and Howard Hughes Medical Institute.)
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Mosaicismo
 Presencia concomitante en un tejido de dos líneas
genéticamente diferentes, pero originadas en el mismo
cigoto
 Mutación pre o postnatal

Clona diferente al cigoto original
 Explicación de fenómenos clínicos importantes
 NF segmentaria
 Osteogénesis imperfecta (padres sanos)
Mosaicismo
Mosaicismo
Somático
• Afecta morfogénesis
• Desarrollo embrionario
• NF1
Germinal
•
•
•
•
Explica herencia ligada a X en padres sanos con varios hijos afectados
Hemofilia
DMD
OI
Mixto
Impronta genómica
 Expresión del fenotipo dependiente de si el alelo mutado
se heredo de la madre o el padre
 Osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO)

Defecto genes GNAS
Transmisión de PTH cels. Renales
 Fenotipo
 Obesidad
 Baja estatura
 Calcificaciones subcutáneas
 Braquidactilia
 Con o sin pseudohipoparatiroidismo

Herencia Mitocondrial
 Herencia materna
 Ambos sexos afectados
 Expresión de enfermedad:


Miopatías
Neuropatías
 Segregación replicativa
Enfermedades Mitocondriales
Neuropatía óptica de Leber
MELAS
Epilepsia mioclónica con roturas de fibras rojas
Síndrome de Pearson
Síndrome de Kears Sayre
Neuropatía Óptica de Leber
 Mutación ADN
mitocondrial
 Genes MT-ND1 y MTND6
 Codifican proteínas de
la cadena de
transporte de
electrones
 Fenotipo:
 Atrofia
nervio óptico
 Escotomas
 Ceguera
Neuropatía óptica de Leber