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Genética médica
Ciclo de la salud de la mujer, la embarazada,
la infancia y adolescencia 2011
Curso de Genética Médica
Departamento de Genética, Facultad de Medicina
Día
Hora
Tema
Docente
L 15/08
19:00 -20:30
Modos de herencia
Prof. Dra. Leda
Roche
Martes 16/08
19:00 -20:30
Alteraciones
cromosómicas
Asist. Dr. Pablo
López
Mierc 17/08
19:00 -20:30
Enfermedades de
herencia no tradicional
Asist. Dra. María
Boidi
J 18/08
19:00 -20:30
Enfermedades de
herencia multifactorial
Asist. Dra.
Alejandra Tapié
V 19/08
19:00 -20:30 Asesoramiento genético
L 22/08
19:00 -20:30
Martes 23/08
19:00 -20:30
Asist. Dra.
Alejandra Tapié
Cálculo de riesgo en
Genética
Dr. Luis Vernengo
Herramientas de
diagnóstico en Genética
Médica
Prof. Adj. Dr. Víctor
Raggio
La Genética es el estudio de la
Herencia Biológica
–Estudio de la unidad de la herencia: GEN
–Los mecanismos y patrones de herencia
de los caracteres biológicos
–La variabilidad entre los individuos.
Genética clínica
Diagnóstico
Pronóstico
Tratamiento
Asesoramiento genético
Prevención
Programas de pesquisa genética
Diagnóstico prenatal
Diagnóstico pre-sintomático
Epidemiología genética
Identificación humana - Análisis de paternidad
Análisis forense
Quimerismo
La Genética Humana se enfoca
fundamentalmente a la familia:
– La historia familiar se esquematiza en el árbol
genealógico (pedigree):
Caracteres biológicos
Cualitativos – discretos
Cuantitativos
Rh(+) / Rh(-)
Estatura
Grupo sanguíneo
Lóbulo oreja unido – libre
Presión arterial
Sano – Hemofílico
Pulso
Diabético – No diabético
Glucosa en sangre
Cariotipo humano: Bandeo G
Fórmula cromosómica: 46, XX
ENFERMEDADES GENETICASA
NIÑOS
HER. MONOGÉNICA
0.5%
ADULTOS
2%
(hospitalizados 7%)
ALTERACIONES
CROMOSÓMICAS
HER. MULTIFACTORIAL
AThompson
0.7%
5%
& Thompson Genetics in Medicine
6a Ed. W.B Saunders Co, 2001
60%
HERENCIA MONOGÉNICA
MODOS
NO TRADICIONALES
DE HERENCIA
Mendeliana
Autosomas Crom. X
Dominante
AD
4 Herencia mitocondrial
4 Mosaicismo
XD
4 Disomía uniparental
Recesiva
AR
XR
4 Mutaciones dinámicas
4 Imprinting genómico
Ejemplos de trastornos
con herencia mendeliana
monogénica
Herencia autosómica dominante:
Hipercolesterolemia Familiar
Otosclerosis AD
Neurofibromatosis tipo I
Enfermedad renal poliquísitca
Distrofia Miotónica
Enfermedad de Huntington
Poliposis colónica familiar
Herencia autosómica recesiva
Fibrosis quística
Deficiencia de alfa 1 antitripsina
Hiperplasia adrenal congétita
Anemia falciforme
5,0
2.0
0.4
0.8
0.2
0.1
0.4
0.2
0.1
0.1
Frecuencia en 1000
nacimientos
Herencia ligada al X
Sindrome de X-frágil
0.5
Herencia ligada al X recesiva
Distrofia de Duchenne
Hemofilia A
0.3
0.1
Herencia ligada al X dominante
Síndrome de Rett
Deficiencia de Ornitina
transcarbamilasa
Incontinencia pigmenti
Grupo Sanguíneo Xg
Approximate frequency of most common Mendelian disorders in the UK population
Genetic Interest Group http://www.gig.org.uk
Diseases that have different frequencies in ethnic groups
La frecuencia de los genes puede variar en
las poblaciones y grupos étnicos
Disease
Population/Race
Albinismo
Caucasian (european)
Anemia falciforme
Freq live births
carrier
1/40,000
1/100
Indian (asian)
1/40
1/6
African
1/40
1/3
1/400
1/10
Afroamerican
Caucasian
Fibrosis quística
Enf. Huntington
1/100,000
1/100
N. Europeans
1/2000
1/23
Afroamerican
1/100,000
1/160
1/5740
1/38
1/333,000
1/289
1/18,000
1/68
Caucasian
1/330
1/10
Negro
1/3300
1/29
1/330,000
1/288
Tasmanians
Japanese
N. Europeans
Otosclerosis Dominante
Oriental
Enf. deTay-Sachs
Ashkerazi Jews
1/4000
1/32
Sephardi Jews
1/70,000
1/182
Lecture notes last updated 12/3/2003
Back to Dr Lutz's BB211 Lecture list http://homepages.strath.ac.uk/~dfs99109/BB211/BB211AddLectlist.html
Terminología
Genes – Unidades de información de los
caracteres heredables. Secuencias de ADN
ordenados en forma lineal en los cromosomas.
Locus – (plural: loci), el lugar que ocupa el gen
en el cromosoma.
Alelos – Diferentes formas moleculares o
variantes del gen (2 alelos ocupan el mismo locus).
Diploide – Haploide
Todas las células somáticas del organismo son
diploides y tienen un par de alelos en cada locus
(heredados del padre y de la madre). Los gametos
son haploides y llevan un alelo para cada locus.
La historia familiar Símbolos utilizados en
la elaboración de
genealogías
HERENCIA MONOGÉNICA MENDELIANA
Herencia autosómica
El gen se encuentra en un
autosoma
Hombres y mujeres están
afectados y transmiten por
igual
Glosario:
Genotipo
Fenotipo
Homocigota
Heterocigota
Dominante
Recesivo
Pérdida de función
Ganancia de
función
Herencia
autosómica
dominante
•Hombres y mujeres están
afectados y transmiten por igual
I
II
III
•Aparece en todas las
generaciones, los afectados tienen
un progenitor afectado
IV
•Mayor gravedad en homocigotos
Ejemplos:
•Los sanos no transmiten la
enfermedad
Hipercolestolemia familiar
Distrofia óculo-faríngea
Braquidactilia
Ejemplos de herencia autosómica
dominante::
dominante
Hipercolesterolemia Familiar (1/500)
Neurofibromatosis tipo I (1/3.500)
Distrofia Miotónica (1/10.000)
Acondroplasia (1/10.000)
Poliposis colónica familiar
Hemoglobinopatías
Colágeno:Osteogénesis imperfecta; Ehlers-Danlos
Espectrina (Esferocitosis hereditaria)
Fibrilina (matriz extracelular) (Sd. de Marfan)
Miocardiopatías Hipertróficas Familiares
Herencia autosómica dominante: Braquidactilia
Incidencia: 1/106
Braquidactilia
Herencia autosómica dominante
A
a
a
Aa
aa
a
Aa
aa
Aa X aa
Pareja entre
un afectado
heterocigoto
y un no
afectado
50% de hijos
afectados
afectado transmite la enfermedad
sano NO transmite la enfermedad
Glosario:
Herencia autosómica
Genético – Congénito – Innato –
Hereditario
Genotipo
Fenotipo
Homocigota
Heterocigota
Portador
Dominante
Recesivo
Locus (plural: loci)
Relaciones de dominancia:
dominancia completa, dominancia
incompleta, codominancia
Heterogeneidad de locus
(intergénica) Complementación
Heterogeneidad alélica
(intragénica)
Polimorfismo
Herencia influenciada por el sexo
Herencia autosómica dominante
Penetrancia
Expresividad
Anticipación
Homocigotos presentan mayor gravedad
Mutación de novo
Herencia autosómica recesiva
Heterocigota obligado
Ventaja selectiva del heterocigoto
Heterocigota compuesto - heterogeneidad
Consanguinidad
Endogamia
Herencia ligada al X
Hemicigoto
Inactivación al azar de un cromosoma X en
la mujer.
“Mosaicismo” de genes del cromosoma X.
Región pseudoautosómica de los
cromosomas sexuales
Herencia autosómica recesiva
Glosario:
Heterocigota
Portador
Transmite el gen,
pero no manifiesta la
enfermedad
A
a
A
AA
Aa
a
Aa
aa
afectado transmite la enfermedad
Mecanismo
molecular
sano NO transmite la enfermedad
Pérdida de
función
sano transmite la enfermedad
PORTADOR
Herencia autosómica recesiva
Hombres y mujeres están afectados y transmiten por
igual
Se observa en una hermandad, los padres y el resto de
la familia son sanos
Los padres sanos de los afectados son portadores
En muchos casos los padres de los afectados son
consanguíneos
El riesgo para un hermano de un afectado es 1/4 (25%)
I
II
1
III
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Ej. de herencia autosómica recesiva:
Frecuencia cada 1000 nac.
Fibrosis quística
0.4
Deficiencia de alfa 1 antitripsina 0.2
Hiperplasia adrenal congétita
0.1
Anemia falciforme
0.1
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
HERENCIA LIGADA AL
CROMOSOMA X
Determinación cromosómica del
sexo:
Varón
Mujer
En las mujeres, todos los
cromosomas X que existen en el
núcleo menos uno se inactivan por
heterocromatinización en cada
célula entre el 12 y 16 día de vida
embrionaria (estadio de 20 células).
Esta inactivación afecta al
cromosoma paterno o al materno al
azar.
En todas las células descendientes se
mantiene la inactivación del mismo Mosaicismo para el
cromosoma X en la mujer
cromosoma X que en la célula
progenitora.
(Teoría de Mary Lyon)
Compensación de dosis e
inactivación del cromosoma X
Varones afectados
Mujeres portadoras
Mujeres afectadas
(poco frecuente)
Ej. herencia ligada al X recesiva:
recesiva:
Hemofilias A y B
Ceguera para los colores rojo y verde
Distrofia muscular de Duchenne
Déficit de G6PD
Hidrocefalia por estenosis de acueducto
Mucopolisacaridosis II
Herencia ligada al X recesiva
— En general sólo están afectados los varones.
— No hay transmisión de padre a hijo (ligada al X).
— Transmisión diagonal a través de mujeres
portadoras (heterocigotas).
— Los hijos de un varón afectado serán todos
sanos y sus hijas serán todas portadoras.
— Los descendientes de mujeres portadoras: si
son varones tendrán un 50% de probabilidad
de ser afectados; si son mujeres la probabilidad
de ser portadoras es de 50%.
Las mujeres heterocigotas generalmente no son
afectadas, pero puede existir una expresividad
leve por inactivación al azar del X.
Herencia ligada al X dominante
No hay transmisión de padre varón a hijo varón
Ej. Herencia ligada al X dominante:
•Síndrome de Rett
• Deficiencia de Ornitina transcarbamilasa
• Incontinencia pigmenti
• Grupo Sanguíneo Xg
• Raquitismo hipofosfatémico vitaminorresistente
• Hipoplasia ectodérmica anhidrótica
•Síndrome del X-frágil (1/4000 varones) (No es
estrictamente dominante, mutación dinámica)
Herencia ligada al X dominante
- Son mucho más raros, ya que la mayoría de los genes en
patología humana son recesivos
- Se expresa en mujeres heterocigotas y varones hemicigotas
- Aparece más frecuentemente en mujeres
- Las mujeres transmiten el carácter a la mitad de sus hijos e
hijas.en general estas enfermedades son más severas en los
varones (hemicigotos)
- Todas las hijas de un varón afectado son afectadas
- Tanto los hijos como las hijas de una mujer afectada tienen
un 50% de probabilidad de heredar la patología
- Todos los hijos de un varón afectado están libres de la
enfermedad (salvo que la madre esté también afectada).
- Las mujeres tienden a tener síntomas más leves
Mecanismos de herencia recesiva:
Pérdida de función
Mecanismos de herencia dominante
(Causas por la cual un gen produce la enfermedad aun en presencia del
gen normal)
Haploinsuficiencia: no alcanza con la cantidad de producto producida
a partir de un solo alelo.
Factores de transcripción, proteínas estructurales, receptores de la
superficie celular.
Ej.: hipercolesterolemia familiar, mutaciones en el receptor de LDL
(lipoproteína plasmática de baja densidad).
Ganancia de función: la proteína adquiere una nueva función, o
modificaciones de sus funciones normales que la vuelven tóxica para la
célula.
Ej.: Corea de Huntington, distrofia óculo-faríngea.
Mecanismos de herencia dominante
Efecto dominante negativo: la proteína producida por el
alelo mutado interfiere con la función de la proteína
funcional producida por el alelo normal.
Ej.: osteogénesis imperfecta. Las mutaciones en una de las
cadenas que forman el colágeno interfiere con el correcto
procesamiento de la molécula de colágeno formada por
varias subunidades.
Predisposición hereditaria al cáncer: A nivel celular se
necesita la alteración de ambas copias del gen para que se
genere la enfermedad, como en la herencia recesiva. Se
hereda la mutación en un alelo, y la mutación del otro alelo
se produce a nivel somático.
Ej: retinoblastoma familiar
Herencia autosómica
Variaciones
4Heterogeneidad de locus
4Heterogeneidad alélica
4Influenciada por el sexo
4Variaciones en Penetrancia
4Variaciones en Expresividad
4Mutación de novo
4Mayor gravedad en los homocigotos
(Herencia dominante)
4Heterocigotos compuestos (Herencia recesiva)
Mutación de novo
Acondroplasia
El enano Sebastián de Morra
VELÁZQUEZ, Diego Rodríguez de
Silva y c. 1645
Óleo sobre lienzo, 106,5 x 81,5 cm
Museo del Prado, Madrid
Herencia Autosómica Dominante
Penetrancia incompleta
Expresividad variable
Neurofibromatosis 1
Heterogeneidad::
Heterogeneidad
1. Genética o de locus:
Xeroderma pigmentoso
Mutaciones en los siete
genes con función
complementaria en el
mecanismo de reparación
de ADN por excisiónresíntesis, que es el
principal mecanismo de
reparación de aductos del
ADN y lesiones causadas
por rayos UV.
Heterogeneidad::
Heterogeneidad
1. Genética o de locus:
locus:
Miocardiopatía Hipertrófica primaria
Heterogeneidad:
Heterogeneidad:
Molecular o alélica:
alélica:
Quística: algunas
mutaciones se asocian con un
fenotipo mucho más leve
(azoospermia como única
manifestación) mientras que la
mutación ∆F508 en homocigosis se
asocia con un fenotipo más severo.
· Fibrosis
Osteogenesis Imperfecta: diferentes mutaciones
a lo largo de las cadenas de Colágeno se asocian
con diferentes grados de severidad
GENÉTICA HUMANA
BIBLIOGRAFIA FUNDAMENTAL
Cox, T.M. & Sinclair, J. 1998. Biología Molecular en Medicina. Ed. Med. Panamericana,
S.A. Madrid.
Cummings, M.R. 1995. Herencia humana. Principios y conceptos. Ed. McGraw-Hill
Interamericana. Madrid.
Jorde, L.B., Carey, J.C., Bamshad, M.J. & White, R..L. 2005. Genética médica. 3ª ed. Ed.
Elsevier España, S.A. Madrid.
Mosby, 2003. Diccionario Mosby de Medicina, Enfermería y Ciencias de la Salud. 6ª ed.
Ed. Harcourt España, S.A. Madrid.
Mueller; R.F. & Young, I.D. 2001. Genética Médica. Ed. Marbán, S.L. Madrid.
Nussbaum, R.L., McInnes, R.R. & Willard, H.F. 2004. Genética en Medicina (Thompson &
Thompson). 5ª ed. Ed. Masson, S.A. Barcelona.
Oliva, R. 1996. Genoma Humano. Ed. Masson, S.A. Barcelona.
Passarge, E. 2004. Genética. Texto y Atlas. Ed. Médica Panamericana. Madrid
Sack, G.H. 2002. Genética Médica. Ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid.
Solari, A.J. 2004. Genética Humana. Fundamentos y aplicaciones en medicina. 3ª ed. Ed.
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Strachan, T. & Read, A.P. 1999. Genética Molecular Humana. Ediciones Omega, S.A.
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Sudbery, P. 2004. Genética Molecular Humana. Ed. Pearson Educación, S.A. Madrid.
Vogel, F., Motulsky, A.G. 1996. Human Genetics. Problems and Approaches. 3rd ed. Ed.
Springer. Berlin.
1. Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL.
Genética Médica. 3ª edición. Marbán Libros. Madrid.
2005.
2. Peter Turpenny Emery, Elementos de Genética
Médica. 13 Edición Editor Elsevier España, 2009.
3. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF.
Thompson & Thompson. Genética Médica. 5ª.
edición. Editorial Masson, 2004
La siguiente genealogía corresponde a una familia afectada de
una enfermedad neuro-muscular que se manifiesta después de
los 50 años. La señora IV3, de 28 años, consulta sobre la
probabilidad de que sus hijos sufran esta enfermedad.