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® Consejo editorial Editora en Jefe Dra. Jane C. Ballantyne, FRCA Anestesiología, Medicina del Dolor EE. UU. Consejo Asesor Dr. Michael J. Cousins, Medicina del Dolor, Medicina Paliativa Australia Dra. Maria Adele Giamberardino, Medicina Interna, Fisiología Italia Dr. Robert N. Jamison, Psicología, Evaluación del Dolor EE. UU. Dra. Patricia A. McGrath, Psicología, Dolor Pediátrico Canadá Dr. M.R. Rajagopal, Medicina del Dolor, Medicina Paliativa India Dra. Maree T. Smith, Farmacología Australia Dra. Claudia Sommer, Neurología Alemania Dra. Harriët M. Wittink, Terapia Física Países Bajos Edición y Publicación Ivar Nelson, Director de publicaciones Elizabeth Endres, Editora asociada Próximos números Cefaleas trigémino-autonómicas Tratamiento del dolor basado en su medición Neuromodulación en cefaleas Volumen XX, Número 2 Marzo 2012 Identificación y tratamiento del dolor neuropático en pacientes con cáncer El cáncer es un significativo problema de salud pública en todo el mundo. La carga mundial del cáncer continuará creciendo debido al crecimiento de la población mundial, el envejecimiento de la población y la adopción creciente de conductas que favorecen el cáncer (tabaco, vida sedentaria y dietas “occidentalizadas”) en los países en desarrollo.1 Según cálculos recientes, cerca de 12,7 millones de casos de cáncer y 7,6 millones de muertes por cáncer tuvieron lugar en el mundo en 2008. Mientras que la tasa de incidencia para todos los cánceres combinados en países económicamente desarrollados fue casi el doble que la de los países en desarrollo, tanto en mujeres como en hombres, la tasa de mortalidad para todos los cánceres combinados en los países desarrollados fue solo un 21 % más elevada en hombres y 2 % más alta en mujeres. En los hombres, los cánceres de pulmón, próstata y colorrectal representan el mayor porcentaje de casos nuevos, y los cánceres de pulmón, hígado y estómago suponen el mayor porcentaje de muertes en todo el mundo. En las mujeres, los cánceres de mama, colorrectal y cervicouterino representan el mayor porcentaje de casos nuevos, y los cánceres de mama, pulmón y colorrectal suponen el mayor porcentaje de muertes por cáncer en todo el mundo.1 Cada uno de estos cánceres se asocia con un dolor significativo relacionado con la enfermedad o su tratamiento. Prevalencia y tratamiento insuficiente del dolor por cáncer Los pacientes con cáncer pueden sufrir dolor agudo y crónico como resultado de su enfermedad o su tratamiento, además de dolor no relacionado con su cáncer. En una reciente revisión sistemática de 52 estudios,2 se presentaron los índices de prevalencia del dolor por cáncer agrupados para cuatro subgrupos de pacientes: (1) estudios que incluían pacientes tras un tratamiento curativo, 33 % (intervalo de confianza del 95 % [IC 21 % a 46%]); (2) estudios que incluían pacientes sometidos a un tratamiento para el cáncer, 59 % (IC 44 % a 73 %); (3) estudios que incluían pacientes con enfermedad avanzada o metastásica, 64 % (IC 58 % a 69 %); y (4) estudios que incluían pacientes en todos los estadios de su enfermedad, 53 % (IC 43 % a 63 %). En todos los estudios que se evaluaron, aproximadamente el 33 % de los pacientes notificó dolor en un rango de moderado a fuerte. Estos hallazgos sugieren que el dolor por cáncer es un problema significativo para un gran porcentaje de los pacientes y que a menudo no se trata de manera suficiente. Se pueden distinguir varias formas de dolor crónico. El dolor nociceptivo somático procede del daño tisular y la activación de nociceptores que inervan la piel, los ligamentos, las articulaciones pequeñas, los músculos y los tendones, y habitualmente se caracteriza por un dolor muy bien localizado. El dolor nociceptivo visceral, se caracteriza generalmente por cólicos y se presenta en los órganos huecos, el mesenterio, las cápsulas y algunos parénquimas (p. ej., el páncreas). Además de estos tipos de dolor nociceptivo, el dolor crónico también puede aparecer si se daña el sistema nervioso, lo que en el caso del cáncer puede ocurrir a causa de síndromes de dolor neuropático postraumático frecuentemente se desarrollan tras la mastectomía o toracotomía. El dolor crónico ocurre en el 25–50 % de los pacientes tras una toracotomía y en el 25–60 % de los pacientes tras cirugía por cáncer de mama.7 Otro ejemplo es el dolor del miembro fantasma o dolor del muñón. La radioterapia, que puede causar cambios fibróticos en los nervios periféricos o plexos, puede inducir al dolor neuropático, el cual en algunos casos empieza meses y años después del tratamiento de radiación. La neuropatía periférica inducida por quimioterapia (NPIQ) es la complicación neurológica más extendida y un efecto secundario importante como limitante de la dosis de los agentes quimioterapéuticos (Tablas II, III). La incidencia de NPIQ puede variar, con estimaciones que van del 10 % al 100 %.8 Estos índices con variaciones tan amplias dependen de un número de factores entre los que se incluyen: la quimioterapia, la edad del paciente, la dosis acumulada, la intensidad de la dosis, la duración del tratamiento, la administración simultánea de otros fármacos neurotóxicos y las neuropatías preexistentes de otro origen, como la diabetes. la infiltración tumoral de los nervios, las toxinas asociadas al tumor, las toxinas asociadas a la terapia o el daño quirúrgico. Este tipo de dolor por cáncer se llama dolor neuropático asociado al cáncer. El dolor neuropático se define como un “dolor que se origina como consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta al sistema somatosensorial”.3 Síndromes del dolor neuropático asociado al cáncer Los síndromes del dolor neuropático frecuentes se enumeran en la Tabla I. Tabla I Síndromes del dolor neuropático asociado al cáncer Dolor neuropático asociado al cáncer Síndromes paraneoplásicos neurológicos Infiltración tumoral/metástasis o compresión del sistema nervioso periférico (p. ej., nervios y plexos nerviosos) Infiltración tumoral/metástasis o compresión del sistema nervioso central (p. ej., compresión de la médula espinal) El dolor neuropático puede aparecer como un efecto secundario o una complicación de las intervenciones terapéuticas. Dolor neuropático inducido por la terapia contra el cáncer Intervenciones quirúrgicas (p. ej., dolor tras mastectomía) Radioterapia (p. ej., plexopatías) Neuropatía periférica inducida por la quimioterapia (NPIQ) La NPIQ puede afectar a las fibras nerviosas periféricas grandes y pequeñas. Los síntomas clínicos del daño en las fibras grandes incluyen entumecimiento, dificultades con las habilidades motoras finas debidas a una menor respuesta aferente, disminuciones en la sensación de vibración y propiocepción, y pérdida progresiva de los reflejos profundos del tendón. Los síntomas de la pérdida de fibras pequeñas incluyen el dolor ardiente y la disminución de la percepción térmica y nociceptiva. El dolor puede ser tan insoportable que algunos pacientes son incapaces de completar la pauta terapéutica óptima (p. ej., bortezomib). Dolor neuropático asociado al cáncer Neuralgia postherpética Dolor neuropático asociado al cáncer Los síndromes neurológicos paraneoplásicos a veces se presentan asociados a neoplasias y no se deben a la presencia de metástasis o de infiltración directa del cáncer en el sistema nervioso. La manifestación neurológica más frecuente es la neuropatía periférica. Los pacientes con neuropatía paraneoplásica se pueden clasificar en dos grupos. Un grupo presentará signos y síntomas de una pérdida predominante de fibras grandes, con disestesia, entumecimiento, ataxia sensorial y, en algunas ocasiones, dolor. En el otro grupo, una pérdida predominante de fibras pequeñas lleva a un dolor neuropático agudo, a menudo con hiperalgesia y alodinia mecánicas. El diagnóstico de estos síndromes neurológicos es especialmente importante porque posibilita la detección temprana de la neoplasia subyacente.4,5 Otros síndromes de dolor neuropático asociado al cáncer se deben a una infiltración directa del tumor/metástasis o a la compresión de nervios y plexos nerviosos (dolor neuropático periférico) o del sistema nervioso central (p. ej., afectación de la médula espinal por el tumor). Un ejemplo es la compresión de la médula espinal, que ocurre en aproximadamente el 5–10 % de los pacientes oncológicos. Es el resultado de la metástasis en el hueso vertebral o de la extensión directa del tumor en el espacio epidural. El dolor de espalda difuso es normalmente el síntoma inicial de compresión de la médula espinal.6 Dolor neuropático asociado al cáncer El herpes zóster agudo tiene más posibilidades de aparecer en pacientes con cáncer que en la población general debido a la mayor incidencia de inmunosupresión en los pacientes con cáncer. Aproximadamente del 25 % al 50 % de los pacientes desarrollan neuralgia postherpética después de una infección aguda.9 Tabla II Medicamentos comunes de quimioterapia contra el cáncer asociados con neuropatía periférica Bortezomib Compuestos de platino (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) Taxanos (paclitaxel, docetaxel) Talidomida, lenalidomida Alcaloides de la Vinca (vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina) Diagnóstico Tal y como se constató en una revisión reciente,10 hay una necesidad vital de desarrollar una evaluación más fiable y sistemática del dolor neuropático en pacientes con cáncer a fin de clasificar mejor los distintos tipos de dolor y facilitar el desarrollo y la evaluación de terapias basadas en un modelo mecanístico. Dolor neuropático inducido por la terapia contra el cáncer El dolor neuropático puede presentarse como un efecto secundario o una complicación de las intervenciones terapéuticas. Durante las intervenciones quirúrgicas, los nervios periféricos no pueden con frecuencia protegerse de manera adecuada. Dichos La evaluación del dolor neuropático requiere un historial detallado del dolor y una exploración física. El historial detallado 2 Tabla III Hallazgos clínicos para sustancias quimioterapéuticas Quimioterapia Hallazgos sensoriales Tipo de dolor Hallazgos motores Hallazgos autonómicos Reflejos Cisplatino Parestesia, vibración ↓, propiocepción ↓, sensación térmica ? Disestesia Normal Raro (disregulación Reducido ortostática) Carboplatino Similar al cisplatino Similar al cisplatino Similar al cisplatino Similar al cisplatino Similar al cisplatino Disestesia, alodinia fría, hiperalgesia mecánica Calambres musculares Normal Oxaliplatino (agudo) Normal Recuperación Algo de recuperación, pero a veces hay progresión tras finalizar el tratamiento Recuperación en unos pocos días Oxaliplatino (crónico) Similar al cisplatino Similar al cisplatino Similar al cisplatino Similar al cisplatino Similar al cisplatino Similar al cisplatino Paclitaxel, docetaxel Parestesia, propiocepción ↓, vibración ↓, sensación térmica y mecánica ↓ Disestesia, dolor ardiente, sensación paradójica de calor Raro (debilidad proximal > distal) Raro (disregulación Reducido ortostática) Generalmente sin recuperación, y es posible la progresión Vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina Propiocepción ↓, vibración ↓, sensación térmica y mecánica ↓ Disestesia, quemazón, dolor punzante Debilidad distal acentuada Disregulación ortostática, estreñimiento, impotencia Reducido Generalmente tras finalizar el tratamiento Bortezomib Propiocepción ↓, vibración ↓, sensación térmica y mecánica ↓ Disestesia, quemazón, dolor eléctrico Raro (debilidad distal) Raro Reducido Generalmente tras finalizar el tratamiento Talidomida Parestesia, propiocepción ↓, vibración ↓, sensación térmica y mecánica ↓ Disestesia Raro (debilidad) Raro Reducido ? del dolor debería incluir preguntas sobre la aparición y el patrón temporal, la descripción, la localización (usando un mapa del cuerpo), la intensidad, los factores que lo agravan y lo alivian, los tratamientos farmacológicos y no farmacológicos previos y actuales así como su eficacia, y el impacto del dolor sobre el rendimiento. Debería prestarse especial atención a que los pacientes valoren la calidad de su dolor utilizando medidas estandarizadas tales como el Cuestionario del Dolor de McGill11 o la Escala de Evaluación de las Características del Dolor.12 sensibilidad reducida a la temperatura, entumecimiento y sensaciones de descargas eléctricas; tanto si el dolor empeora o no con el contacto, o si las articulaciones están doloridas).10 Se necesita un examen clínico meticuloso para apoyar los hallazgos del historial detallado del dolor.16 La evaluación sensorial con herramientas simples es una parte importante del examen clínico y debería incluir elementos como el contacto, el pinchazo, la presión, el frío, el calor y la vibración. Además del examen sensorial, los médicos deberían evaluar la función motora (fuerza y tono muscular), los reflejos profundos del tendón y la función del nervio craneal (Tabla IV). Las técnicas electrofisiológicas, el análisis sensorial cuantitativo, las biopsias de piel y nervios, y las imágenes de resonancia magnética pueden ser útiles para ayudar a atenuar la función neuronal y detectar lesiones del sistema nervioso central o periférico.17 Hay una necesidad vital de desarrollar una evaluación más fiable y sistemática del dolor neuropático en pacientes con cáncer. Se han desarrollado varias escalas para evaluar varios síntomas asociados con el dolor neuropático, incluyendo la Evaluación de Leeds del Dolor Neuropático,13 el Cuestionario de Neurotoxicidad y Dolor,14 y el painDETECT.15 Estas escalas incluyen datos registrados por el paciente, así como varios componentes de la exploración física. Los denominadores comunes en todos estos cuestionarios incluyen una serie común de descriptores (sensación de hormigueo, calor o quemazón, Gestión del dolor neuropático en pacientes con cáncer La gestión del dolor nociceptivo por cáncer debería seguir la escalera analgésica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 3 dolor neuropático por cáncer.23 Sin embargo, en un ensayo clínico de fase 3, controlado con placebo, en pacientes con NPIQ, de compuestos de platino, taxanos y alcaloides de la vinca, la gabapentina no fue eficaz en la reducción de las puntuaciones medias del dolor o en la mejoría de la calidad de vida del paciente.24 Otros anticonvulsivos evaluados en la gestión de la NIPQ que fracasaron a la hora de demostrar eficacia incluyen la pregabalina, la lamotrigina y el ácido valproico.19,20 Tabla IV Examen sensorial en la práctica clínica Sensación Instrumento para la evaluación clínica Toque ligero Hisopo de algodón, cepillo suave Pinchazo, dolor agudo Extremo de madera de un hisopo de algodón roto Vibración Diapasón Frío Objeto frío (20 ºC) Calidez Objeto cálido (40 ºC) Reflejos Martillo de reflejos Analgésicos opioides Los analgésicos opioides se utilizan en la gestión del dolor neuropático, y su eficacia se ha descrito en varios ensayos controlados aleatorizados en el dolor neuropático periférico.21 para el alivio del dolor por cáncer. Estas directrices pueden aliviar el 80 % del dolor nociceptivo por cáncer.18 Los trastornos de dolor neuropático y dolor óseo inducidos por cáncer son con frecuencia mucho más difíciles de tratar y requieren un enfoque de tratamiento distinto. Una advertencia importante es que la mayoría de las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas que se usan en la gestión del dolor neuropático en general no se han probado en pacientes con dolor inducido por cáncer. Una extrapolación de los estudios en otras enfermedades con dolor neuropático al grupo complicado y heterogéneo de pacientes con dolor neuropático inducido por cáncer no está nada clara. Antidepresivos Los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (venlafaxina y duloxetina) han demostrado eficacia en la gestión de la neuropatía diabética y la neuralgia postherpética dolorosas.25 Tratamiento tópico La lidocaína tópica (parche de lidocaína al 5 %) y un parche de capsaicina de alta concentración (8 %) han mostrado eficacia y buena tolerabilidad en muchos estudios con diferentes tipos de dolor neuropático periférico y neuralgia postherpética.22 Prevención y gestión de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia Se ha evaluado una amplia variedad de agentes para la prevención y gestión de los síntomas asociados con NPIQ.8,19,20 La mayoría de estos estudios están limitados por tamaños de muestra relativamente pequeños, poblaciones heterogéneas de pacientes y una falta de medidas estandarizadas de resultados objetivos y subjetivos. Se necesitan ensayos clínicos rigurosos, que incluyan un número suficiente de pacientes oncológicos apropiados, utilizando medidas estandarizadas y un seguimiento longitudinal, para evaluar la eficacia y seguridad de los agentes en la gestión de la NPIQ. Gestión no farmacológica del dolor neuropático asociado al cáncer En una revisión excelente,26 Cassileth y Keefe resumen los hechos indicativos en el uso de masajes, acupuntura, hipnosis, terapia del espejo y reestructuración cognitiva para la gestión del dolor neuropático asociado al cáncer. Las ventajas de estos enfoques complementarios son que son baratos, seguros, no invasivos y (a excepción de la acupuntura) no tienen efectos secundarios. Estas técnicas pueden usarse en combinación con enfoques farmacológicos para mejorar la gestión del dolor. Resumen Se necesitan ensayos clínicos con un diseño riguroso para evaluar la seguridad y eficacia de los agentes en la gestión de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia. El dolor neuropático es un problema clínico significativo en pacientes con cáncer. Puede aparecer como consecuencia de la enfermedad o puede asociarse al tratamiento del cáncer. La gestión del dolor neuropático por cáncer es diferente a la gestión del dolor nociceptivo por cáncer y requiere un enfoque de tratamiento diferente al recomendado en la escalera analgésica de la OMS para el alivio del dolor por cáncer. La mayoría de las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas que se utilizan para gestionar el dolor neuropático asociado al cáncer se han evaluado en otras enfermedades con dolor neuropático. Su uso en el dolor neuropático asociado al cáncer puede extrapolarse de dichos estudios. Sin embargo, los mecanismos que subyacen bajo el desarrollo del dolor neuropático en pacientes con cáncer pueden ser distintos, y merecen una investigación en estudios con animales y humanos. Es necesaria una investigación adicional para caracterizar las distintas circunstancias que tienen lugar en los pacientes con cáncer y determinar los tratamientos más eficaces para cada uno de estos problemas de dolor neuropático. Todos estos esfuerzos científicos y clínicos deben tener en cuenta la situación especial de los pacientes con cáncer y su esperanza Gestión farmacológica del dolor neuropático general El mejor enfoque terapéutico es un proceso escalonado para identificar qué fármaco o combinación de fármacos proporciona el mayor alivio del dolor con los menores efectos secundarios. Tres tipos principales de fármacos (anticonvulsivos, opioides y antidepresivos) y medicamentos adicionales como la lidocaína y la capsaicina tópicas han mostrado una eficacia constante en ensayos clínicos y metaanálisis del dolor neuropático no debido al cáncer.21 Anticonvulsivos Los anticonvulsivos se utilizan en la gestión del dolor neuropático en pacientes con cáncer. El fármaco más evaluado es probablemente la gabapentina, que ha demostrado ser eficaz en otras enfermedades con dolor neuropático como la neuropatía diabética y la neuralgia postherpética.22 La gabapentina ha demostrado algo de eficacia en la gestión del 4 de vida potencialmente limitada. Los beneficios del tratamiento deben ser sopesados cuidadosamente con la calidad de vida de los pacientes. Hansson P, Haythornthwaite JA, Iannetti GD, Jensen TS, Kauppila T, Nurmikko TJ, Rice AS, Rowbotham M, Serra J, Sommer C, Smith BH, Treede RD. NeuPSIG guidelines on neuropathic pain assessment. Pain 2011;152:14–27. Referencias 18.Laird B, Colvin L, Fallon M. Management of cancer pain: basic principles and neuropathic cancer pain. Eur J Cancer 2008;44:1078–82. 1. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69–90. 19.Kaley TJ, Deangelis LM. Therapy of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. 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Dr. Dennis Naleschinski, División de investigación y terapia del dolor neurológico y departamento de neurología Christian-Albrechts-Universität Kiel, Kiel, Alemania Dr. Ralf Baron, División de investigación y terapia del dolor neurológico y departamento de neurología Christian-Albrechts-Universität Kiel, Kiel, Alemania Christine Miaskowski, RN, PhD, FAAN, Departamento de Enfermería Psicológica, Escuela de enfermería Universidad de California, San Francisco, California, EE. UU. Beca educativa sin restricciones de Endo Pharmaceuticals, Inc., EE. UU. Se han seleccionado asuntos de interés relacionados con la investigación y el tratamiento del dolor para su publicación, pero la información y las opiniones ofrecidas no han implicado la verificación de los hallazgos, conclusiones y opiniones por parte de la IASP. 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