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Quimioprevención en cáncer colorrectal: Probablemente una estrategia para el futuro En Medicina se entiende como quimioprevención la administración de un tratamiento farmacológico que disminuya el riesgo de padecer una enfermedad. Esto se considera una prevención primaria porque se intenta disminuir el número de enfermos que padecerán esa enfermedad con la introducción de determinados fármacos. Los programas de screening (prevención secundaria) que actúan buscando un diagnóstico precoz constituyen por tanto un planteamiento completamente distinto, ya que inciden en el diagnóstico precoz de estas neoplasias. Ambas estrategias pueden ser complementarias. Si buscamos este tipo de fármacos debe tenerse en cuenta que ha de tratarse de medicamentos con escasos efectos secundarios, para que el beneficio que se consiga siempre sea mayor que el perjuicio que pueda ocasionar. Entre los primeros argumentos para la quimioprevención en cáncer colorrectal se basó en la aparición de estudios epidemiológicos y observacionales que indicaban que el tratamiento a largo plazo con aspirina, un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa (COX), podría reducir la mortalidad por cáncer colorrectal. Aproximadamente el 10% o menos de los adenomas colorrectales (pólipos adenomatosos con determinadas características) tienen riesgo de progresar a cáncer colorrectal, son los llamados adenomas avanzados. La mayoría de éstos pueden ser resecados por endoscopia. Después de la polipectomía se desarrollarán otros pólipos con una tasa del 10 al 15% por año. Por ello , los pacientes deben someterse a un seguimiento endoscópico para realizar polipectomías precoces. El desarrollo de agentes orales que actúen como quimioprevención podría reducir la tasa de recurrencia de los pólipos de forma conjunta con la realización de programas de seguimiento con colonoscopia. Existen múltiples estudios realizados con antiinflamatorios no esteroideos, entre ellos la aspirina, y con los antiinflamatorios de última generación llamados coxibs o inhibidores de la COX‐2, en los que se observa una disminución del riesgo relativo de padecer cáncer colorrectal y de la aparición de adenomas (pólipos) en tratamientos de larga duración. El mecanismo de acción de éstos sería restaurar una frecuencia normal de apoptosis (muerte celular). Estos fármacos pueden presentar efectos secundarios nocivos a nivel gastrointestinal (úlceras, hemorragia digestiva…) o cardiovascular (los coxibs se han relacionado con el aumento de problemas cardiovasculares), por lo tanto si se quieren emplear se debe tener en cuenta el balance riesgo/beneficio de su prescripción. Por todo ello, de momento, su uso se restringe a situaciones especiales como los síndromes polipósicos hereditarios, en los que la aparición de este tipo de lesiones premalignas puede ser revertida o controlada con esta medicación. En la búsqueda continua de nuevos medicamentos, se han realizado estudios con otras sustancias como el ácido fólico, sólo o combinado con aspirina, sin que se hayan obtenido resultados definitivos a favor de su uso, aunque parece que dosis altas de este suplemento nutricional se relacionan con una disminución de cáncer colorrectal. El mecanismo de acción http://regicc.imedir.udc.es ‐ 1 ‐ red‐ccr‐[email protected] Rede Galega de Investigación sobre Cancro Colorrectal
parece deberse a que la deficiencia de ácido fólico se relaciona con la hipometilación del DNA induciendo la activación de pro‐oncogenes. Otros estudios han evidenciado una moderada pero significativa disminución del riesgo de desarrollar pólipos adenomatosos en pacientes tratados con dosis altas de calcio (3 gr al día de carbonato cálcico). En cambio con dosis más bajas de calcio (2 gr) no se demuestra éste efecto. Un estudio prospectivo reciente muy prometedor, demuestra también el efecto quimioprotector del ácido ursodesoxicólico en pacientes con colitis ulcerosa y colangitis esclerosante primaria (patologías ambas con mayor riesgo de desarrollo de cáncer colorrectal). La dieta rica en fibra aunque no es estrictamente un agente quimiopreventivo es considerada una forma de reducir el desarrollo de cáncer colorrectal por diferentes mecanismos. Pero los estudios que intentan valorar esto son contradictorios aunque parece demostrarse un efecto protector. Las discrepancias se podrían deber a otras sustancias que contienen las frutas y los vegetales. Otras sustancias que se han estudiado como posibles agentes quimiopreventivos son: inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidérmico, el selenio, la α‐
difluorurometilornitina, hormonas… En Resumen Los factores implicados en el desarrollo del cáncer colorrectal son múltiples y complejos , derivados de la conjunción de determinados factores ; de forma progresiva éstos se irán desvelando progresivamente con la investigación biomédica. Probablemente no tenga sentido el empleo de fármacos con capacidad de quimioprevención a toda la población general, pero sí a determinados subgrupos poblacionales con riesgo incrementado de desarrollo de cáncer colorrectal en los que la utilización de fármacos protectores aminore o impida la aparición tanto de la neoplasia como de lesiones premalignas. La quimioprevención, por tanto, tendría un sentido crucial en edades precoces si se desea interrumpir el desarrollo tumoral, perdiendo su importancia cuando ya los tumores o lesiones tumorales avanzadas ya se han desarrollado. Debería tenerse en cuenta a la hora de su prescripción todos los factores implicados en la aparición del cáncer (la historia familiar, haber padecido un cáncer colorrectal previamente, estilo de vida…) por una parte y la comorbilidad o los posibles riesgos de la utilización de estos fármacos. Algunos investigadores todavía tienen dudas acerca de tratamientos que sólo reducen en las mejores series entre un 15 y un 25% la aparición de pequeños pólipos en los seguimientos endoscópicos realizados cada 3 años. Hace falta más evidencia científica para determinar qué tratamiento es el más indicado, si un fármaco o una combinación de dos, a qué dosis, cuánto tiempo y las características de la población más beneficiada por esta estrategia. Estos elementos deben ser comparados con http://regicc.imedir.udc.es ‐ 2 ‐ red‐ccr‐[email protected] Rede Galega de Investigación sobre Cancro Colorrectal
otras alternativas que se planteen (¿por ejemplo realizar únicamente un seguimiento endoscópico?). Por tanto probablemente es aún pronto para aconsejar esta estrategia de forma generalizada aunque es posible en un futuro no muy lejano, podamos ya disponer de guías para un uso reglado de estos fármacos Estela Fernández Salgado / Jose Luis Ulla Rocha Facultativos Especialistas de Área en Aparato Digestivo Complexo Hospitalario de Pontevedra 02/05/2008 http://regicc.imedir.udc.es ‐ 3 ‐ red‐ccr‐[email protected]